Farmacodinamia y farmacocinética de la micafungina en adultos, niños y neonatos

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Asimismo, también se ha incrementado la frecuencia de infecciones fúngicas por Aspergillus u otros hongos4,11.En la actualidad, se dispone de muchos recursos terapéuticos de antifúngicos de uso sistémico11,14,18,58,68: polienos (anfotericina B deoxicolato, formulaciones lipídicas de anfotericina B), azoles (fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ravuconazol) y equinocandinas (caspofungina, micafungina y anidulafungina) con un mecanismo de acción diferente y, por lo tanto, un espectro antifúngico y de seguridad específico.El 16 de marzo de 2005, la US Food and Drug Administration aprobó la micafungina para el tratamiento de candidemia, candidiasis aguda diseminada, peritonitis candidiásica, abscesos y candidiasis esofágica. Posteriormente, el 23 de enero de 2008 se aprobó para la profilaxis de infecciones candidiásicas en pacientes sometidos a trasplante de células hematopoyéticas.En Europa, el 25 de abril de 2008 la European Medicines Agency autorizó la comercialización de micafungina en toda la Unión Europea para candidiasis invasora y en profilaxis de candidiasis en los pacientes sometidos a un trasplante de médula ósea.El 29 de febrero de 2008 la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios autorizó la comercialización de micafungina sódica para las mismas indicaciones aprobadas en Europa. Por sus características farmacodinámicas y farmacocinéticas, tiene un futuro prometedor en la práctica clínica diaria.Estructura químicaLa micafungina (FK 463) es un antifúngico soluble, de la familia de las equinocandinas sintetizada por el hongo Coleophoma empetri36 a través de la apertura enzimática del hexapétido FR901370, producto natural del hongo. La incorporación de la cadena grasa N-acil proporciona el efecto antifúngico/antimicótico5,75,118.El nombre sistemático denominado por la International Union of Pure and Applied Chemistry es neumocandina A0,1-[(4R,5R)-4,5-dihidroxi-N2-[4-[5-[4-(pentiloxi)fenil]-3-isoxazolil]benzoil]-L-orni-tina]-4-[(4S)-4-hidroxi-4-[4-hidroxi-3-(sulfooxi)fenil]-L-treonina]-, monosodio. Fórmula química C56H71N9O23S con un peso molecular de 1.270,28 g/mol/1.292,26 Da. En la figura 1 se muestra la estructura química de la micafungina.<img src="290v26n01-13135262fig01.jpg"></img>Figura 1. Estructura química de la micafungina. Neocandina A0,1-[(4R,5R)-4,5-dihidroxi-N2-[4-[5-[4-(pentiloxi)fenil]-3-isoxazolil]ben-zoil]-L-ornitina]-4-[(4S)-4-hidroxi-4-[4-hidroxi-3-(sulfooxi)fenil]-L-treonina]-, monosodio. Los identificadores son: número CAS (Chemical Abstracts Service) 235114-32-6 y el código ATC (Anatomical Therapeutic Chemical Classification System): J02AX05.Farmacodinamia26,55,60,68,119,133Mecanismo de acciónLa micafungina actúa, dependiente de la concentración, como un inhibidor no competitivo de la formación del enzima β-1,3-D glucano sintasa, enzima necesaria para la síntesis de β-1,3-D glucano, un polímero de la glucosa imprescindible para la estructura e integridad de la pared celular del hongo, común a la mayoría de los hongos patógenos24,39,65,85. Una interrupción de la estructura de pared celular provoca inestabilidad osmótica y lisis celular. La mayoría de la pared celular de los hongos contiene uniones α o β glucanos y una variedad de manoproteínas, aunque la cuantía y la importancia relativa de cada uno de los componentes difieren en relación con las diferentes especies de hongos82. Es el componente más importante de la pared celular de hongos tipo Candida, Aspergillus, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis yParacoccidioides brasiliensis. Los zigomicetos y Cryptococcus carecen de β-1,3-D glucano, lo que explicaría la pobre actividad de la micafugina contra este tipo de hongos81. Zigomicetos y Cryptococcus tienen valores bajos de β-1,3-D glucano, lo que explicaría la pobre actividad de la micafugina contra este tipo de hongos. Micafungina presenta actividad fungicida frente a la mayoría de las especies de Candida85 e inhibe de forma importante el crecimiento activo de las hifas de Aspergillus17. Tiene efecto postantifúngico dependiente de la concentración frente a Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei y Candida tropicalis25 entre 0,27 y 20,1 h, y frente Aspergillus fumigatus ≤ 0,5 h71. Hay evidencia in vitro del efecto sinérgico de la micafungina con polienos frente a Aspergillus y Fusarium70,90 y con azoles frente a A. fumigatus87.Actividad antifúngica in vitroLa micafungina muestra un amplia actividad in vitro frente a una gran variedad de levaduras y hongos, como muestran los diferentes estudios referidos en las tablas 1 y 2; sin embargo, los valores de concentración mínima inhibitoria (CMI) deberían interpretarse con cautela, ya que todavía no están estandarizados los test de susceptibilidad para las equinocandinas15.<img src="290v26n01-13135262fig02.jpg"></img><img src="290v26n01-13135262fig03.jpg"></img><img src="290v26n01-13135262fig04.jpg"></img><img src="290v26n01-13135262fig05.jpg"></img><img src="290v26n01-13135262fig06.jpg"></img>En la tabla 1 se muestran las CMI50-CMI90 de micafungina frente a los patógenos más relevantes en la práctica clínica. Datos proporcionados por el European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing118 (http://www.srga.org/eucastwt/WT_EUCAST.htm) y la tabla 2 muestra los datos aportados en diferentes estudios. Micafungina es muy activa frente a la mayoría de las especies de Candida, incluidas las cepas resistentes a los azoles67,118,126. La CMI frente a Candida es generalmente ≤ 0,25 μg/ml, y es más elevada para Candida krusei, Candida parapsilopsis y Candida guilliermondii67,126. La actividad de micafungina frente a C. albicans ≈C. glabrata ≈C. tropicalis < C. lusitaniae ≈C. krusei < C. parapsilosis. También muestra actividad frente aAspergillus; sin embargo, no hay suficientes estudios comparativos que muestren las diferencias entre los diferentes grupos antifúngicos. Demuestra una moderada actividad frente a Cladosporium trichoides, Exophiala dermatitidis, Exophiala spinifera y Fonsecaea pedrosoi81. Únicamente presenta una actividad potente frente a las formas miceliales de Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis y Coccidioides immitis. No tiene ninguna actividad frente a Cryptococcus neoformans, Fusarium solani, zigomicetos, Fusarium, Pseudallescheria boydii (Scedosporium), Alternaria y Trichosporon81,112,118,126.La micafungina tiene una actividad potente frente a Pneumocystis jiroveci, debido a que la forma quística de este microorganismo contiene β-1,3-D-glucano sintasa.En la tabla 2 se muestran las diferencias de CMI de levaduras y hongos más relevantes en la práctica clínica respecto a los antifúngicos disponibles en la actualidad30,32,52,56,104,109,113,118,135,141.Mecanismos de resistencia Como los inhibidores de la síntesis de β-1,3-D glucano actúan por un mecanismo diferente a los otros antifúngicos, hay pocas resistencias cruzadas27,43,97. Las resistencias adquiridas a equinocandinas en especies de hongos y levaduras sensibles son raras. La mayoría de las mutaciones que confieren resistencias se han asociado con los genes FKS. Se han publicado el desarrollo de resistencias en la practica clínica de micafungina frente a C. parapsilosis77. Se desconoce la aparición de resistencia de micafungina frente a Aspergillus.Farmacocinética37 Las características farmacocinéticas de la micafungina se han estudiado en animales34,116, voluntarios sanos3,41,59,78,123, en pacientes adultos3,46,47,78, pacientes pediátricos44,51,110,111,114,120,140 receptores adultos de células hematopoyéticas47,69,83,120,123, pacientes con fracaso renal grave41 y pacientes con insuficiencia hepática moderada41.Absorción y distribuciónLa micafungina no se absorbe por vía oral. Presenta una cinética lineal dependiente de la dosis en todo el rango de dosis diarias desde 12,5 a 200 mg en adultos y de 3-8 mg/kg en niños47. El área bajo la curva (AUC) es dependiente del tiempo-concentración y la concentración máxima alcanzada con micafungina es dependiente de la dosis3. No hay evidencia de acumulación de dosis con posología múltiple. El equilibrio estacionario se alcanza al cuarto o quinto días después de dosis repetidas. La vida media es de 14-15 h con una unión elevada a proteínas plasmáticas 99,85 ± 0,02%3. El volumen de distribución en el equilibrio estacionario es de 0,228 ± 0,016 l/kg (18-19 l). Tras una dosis única de 50 mg en voluntarios sanos, la Cmáx es de 4,949 ± 0,562 μg/ml y el aclaramiento total es de 11,1 ± 1,2 ml/h/kg (tablas 4-6).<img src="290v26n01-13135262fig07.jpg"></img><img src="290v26n01-13135262fig08.jpg"></img><img src="290v26n01-13135262fig09.jpg"></img>La micafungina alcanza concentraciones elevadas en pulmón, hígado, bazo y riñones. Nicasio et al84 han realizado un estudio en voluntarios sanos en el que han analizado la farmacocinética broncopulmonar de micafungina. Quince voluntarios sanos recibieron una dosis diaria de 150 mg de micafungina intravenosa durante 3 días. Después de la tercera dosis, se realizó lavado broncoalveolar a las 4, 12 y 24 h (5 voluntarios sanos en cada punto) y determinación plasmática de micafungina basal después de finalizada la tercera dosis, a la 1, 4, 12 y 24 h. Se consiguió una Cmáx: 19,1 mg/l; ABC0-∞: 219,7 mg/ h/l; Vss: 0,19 l/kg y una t1/2β: 14,7 h. Las concentraciones alcanzadas en el líquido del revestimiento epitelial y en los macrófagos fueron a las 4, 12 y 24 h de 0,5 ± 0,1; 0,4 ± 0,1; 0,4 ± 0,2 y 10,4 ± 5,6, 8,4 ± 5,5 y 14,6 ± 8,6, respectivamente, con una penetración en el líquido de revestimiento epitelial del 5% y en los macrófagos del 106%. Estos datos indican que la penetración de la micafungina en el ámbito pulmonar permite tratar las aspergilosis pulmonares con dosis de 150 mg. Sin embargo, la concentración alcanzada en el sistema nervioso central es pobre9,34,50,88. Okugawa et al88 publicaron un caso de aspergilosis cerebral tratada con perfusión corta de una hora de 300 mg de micafungina intravenosa. La concentración sérica máxima y mínima en el valle de micafungina alcanzadas con esa dosis fue de 32,41 y 4,08 μg/ml; estas concentraciones se correspondían a unas concentraciones en líquido cefalorraquídeo de 0,017 y 0,007 μg/ml, respectivamente. Aunque las concentraciones del micafungina fueron bajas 0,2-0,05% de la alcanzada en plasma, fue efectiva para la erradicación de la infección.En experimentación animal, la micafungina penetra muy poco en humor vítreo y acuoso; sin embargo, la concentración que alcanza en retina y coroides es suficiente para tratar cualquier infección fúngica por Candida o Aspergillus116, datos que no se pueden extrapolar a los humanos.Metabolismo y eliminaciónLa micafungina es metabolizada en el hígado no por el citocromo P-450 y excretada de manera inactiva por bilis y orina (< 1%). El porcentaje de fármaco eliminado por heces y orina es del 43,8 y el 7,4%, respectivamente124. Se han identificado 3 metabolitos de la micafungina: forma catacol (M1), forma metoxi (M2) y forma de cadena hidroxilada (M5) en concentraciones plasmáticas bajas. El metabolito M5 es el más abundante y supone el 6,5% del total de micafungina124.En ancianos no varía la farmacocinética de la micafungina. En pacientes con insuficiencia hepática, no cambia la Cmáx ni el aclaramiento de micafungina; sin embargo, hay diferencias respecto al área sobre la curva concentración tiempo AUC0-7235. La insuficiencia renal grave no afecta la farmacocinética de la micafungina, por lo que no es necesario ajustar la dosis.La hemodiafiltración no cambia la farmacocinética de la micafungina, por lo tanto no es necesario ajustar las dosis en los pacientes sometidos a técnicas de depuración renal continua49.Poblaciones especiales1,20,44,57,78,110,111,120,132,136,137La farmacocinética de dosis única de micafungina eran similares en adultos jóvenes sanos y ancianos sanos78. Después de una dosis de 50 mg por vía intravenosa, las concentraciones plasmáticas medias alcanzadas fueron 4,95 y 4,97 mg/l en 10 adultos jóvenes entre 20 y 24 años y en 10 adultos entre 66 y 78 años, respectivamente. El aclaramiento total medio en ambos grupos fue de 0,011 y 0,012 l/h/kg, el volumen de distribución en el equilibrio estacionario fue de 0,228 frente a 0,239 l/kg y la unión a proteínas plasmáticas, de 99,85% en ambos grupos de edad. La vida media de eliminación fue de 15,2 y 14,9 h, respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos en niños con edades comprendidas entre los 2 y los 12 años con neutropenia fue similar a la de los adultos120. La dosis que recibió el grupo pediátrico fue de 0,5-4 mg/kg/día y el grupo de adultos, de 12,5-200 mg/día. El AUC a las 24 h fue proporcional a la dosis recibida y aproximadamente un 25-30% superior al equilibrio estacionario en el grupo pediátrico y en el de adultos. El volumen de distribución en el equilibrio estacionario en el grupo de niños fue de 0,266-0,466 l/kg, comparado con el 0,246-0,271 l/kg en adultos, correspondiendo a un aclaramiento total de 0,015-0,025l/h/kg y 0,012-0,015 l/h/kg, respectivamente120.En un estudio con 8 niños de edades comprendidas entre los 2 y los 12 años y 8 adolescentes de 13-17 años con neutropenia febril, los parámetros farmacocinéticos fueron similares en ambos grupos. Ambos grupos recibieron dosis de micafungina de 0,5-4 mg/kg/día durante una media de 8 días110,111.En un estudio realizado en 8 prematuros que recibieron una dosis única de 0,75 mg/kg en perfusión de 30 min de micafungina la Cmáx fue de 2,52 μg/ml; Cmin 20 μg/ml; volumen de distribución 0,406 l/kg; AUC 20,6 μg/h/ml y una vida media de 7,5 h44. Heresi et al44 publicaron un estudio fase I, dosis simple, multicéntrico, abierto y secuencial con 3 dosis intravenosas de micafungina (0,75 mg/kg, 1,5 mg/kg y 3 mg/kg) en 18 prematuros con peso superior a 1.000 g (6 en cada grupo) y 5 neonatos entre 500 y 1.000 g recibieron 0,75 mg/kg. Los parámetros farmacocinéticos de la micafungina se muestran en la tabla 7. La concentración sérica media de micafungina era menor en el grupo de neonatos más pequeños, la vida media más corta y el aclaramiento total del fármaco, más rápido. En el grupo de neonatos entre 500 y 1.000 g, la vida media de eliminación fue de 5,5 h, con un aclaramiento de 97,3 ml/h/kg. En los neonatos con peso superior a 1.000 g, la vida media de eliminación fue de 8 h, con un aclaramiento total disminuido de 55,9 ml/h/kg similar a los obtenidos en los niños de 2-8 años con una vida media de 12 h y un aclaramiento menor de 32,2 ml/h/kg (tabla 8).<img src="290v26n01-13135262fig10.jpg"></img><img src="290v26n01-13135262fig11.jpg"></img> Recientemente, se ha publicado un estudio en neonatos para evaluar la farmacocinética y la seguridad de micafungina7. Se incluyó a 13 neonatos con edades comprendidas entre > 48 h de edad y < 120 días de vida. Los neonatos que pesaban < 1.000 g recibieron una dosis diaria de micafungina de 10 mg/kg, mientras que los que pesaban ≥ 1.000 g recibieron 7 mg/kg durante 4-5 días consecutivos. Del total de niños analizados, 6 pesaban menos de 1.000 g y 7 presentaban pesos superiores. Los datos farmacocinéticos obtenidos en ambos grupos se expresan en la tabla 9. Doce pacientes presentaron efectos adversos y solamente en 3 se relacionaron con el fármaco (incremento de fosfatasa alcalina, flebitis, hipopotasemia y elevación de la temperatura). No se produjo ningún fallecimiento en el grupo de estudio. Los autores demostraron que dosis elevadas de micafungina era bien tolerada y proporcionaba una cobertura adecuada en el ámbito del sistema nervioso central.<img src="290v26n01-13135262fig12.jpg"></img> Pocos estudios con micafungina se han publicado en la población obesa. Van Wart et al131 han publicado recientemente un estudio de farmacocinética de micafungina en pacientes adultos afectados de candidiasis invasora, candidemia y candidiasis esofágica. La dosis utilizada de micafungina era de 12,5-200 mg intravenosa en perfusión de 1 h. Una de las conclusiones más reseñables es que la población con pesos inferiores a 45 kg el aclaramiento del fármaco era inferior al 30% del observado en la población y que en pacientes obesos por encima de 100 kg el aclaramiento de micafungina era superior al 30%. Consideraban que el peso del paciente es un factor predictivo del aclaramiento de micafungina estadísticamente significativo.La farmacocinética de la micafungina en los pacientes con insuficiencia hepática moderada con Child-Pugh 7-9 no difiere de la observada en voluntarios sanos41. Kishino et al61 publicaron un estudio farmacocinético con micafungina en trasplantes hepáticos con injerto procedente de donante vivo y que precisaban técnicas de depuración extrarrenal por presentar clínica compatible con small for size injerto pequeño. Se incluyó a 6 pacientes y se administró como tratamiento profiláctico antifúngico una dosis diaria de micafungina de 40-50 mg en infusión corta durante 3 semanas después del trasplante. La concentración media ± desviación estándar (DE) máxima y mínima plasmática de micafungina fue de 6,31 ± 1,08 μg/ml y 1,65 ± 0,54 μg/ml, respectivamente. El volumen de distribución de la micafungina cuando se alcanza el equilibrio estacionario era de 11,53 ± 1,38 l. La vida media ± DE de eliminación fue de 13,63 ± 2,77 h y la media del AUC fue de 50,05 ± 6,48 μg/h/ml. El aclaramiento de micafungina fue de 0,597 ± 0,084 l/h. Las concentraciones de micafungina en la sangre del circuito de entrada y salida del sistema de técnica de depuración extrarrenal eran similares. El cociente de la concentración de micafungina en las 2 ramas del circuito de diálisis era de 0,94 ± 0,04 y el aclaramiento de micafungina, de 0,054 ± 0,04 ml/min/kg. El total de micafungina obtenido en el ultrafiltrado era de 1 mg. Estos resultados muestran que la micafungina a dosis diaria de 40-50 mg es un antifúngico seguro y efectivo como profilaxis en pacientes trasplantados hepáticos con injerto de donante vivo y que puede administrarse en pacientes que precisan técnicas de depuración extrarrenal sin ajustar la posología.La farmacocinética de dosis única de micafungina en pacientes con fracaso renal grave es similar a la de los voluntarios sanos41. Dosis única de 100 mg de micafungina en perfusión corta de 60 min en pacientes con fracaso renal grave (índice de filtración glomerular [GFR] < 30 ml/min) es similar a la de voluntarios sanos (GFR > 80 ml/ min). En ambos grupos la Cmáx fue de 8,68 frente a 8,17 mg/l; la tmáx fue de 1,2 frente a 1,1 h; AUC48h 107,8 frente a 111,4 mg/h/l; ABC∞ 118,8 frente a 123,8 mg/h/l; t1/2β 14,23 frente a 14,83 h y el ClTotal es de 0,011 frente a 0,010 l/h/kg110. Nueve pacientes con fracaso renal grave con un aclaramiento de creatinina (GFR) < 1,8 l/h (< 30 ml/min) recibieron una dosis única de 100 mg en infusión intravenosa corta de 60 min. Hay pocos estudios clínicos en pacientes críticos, pero los datos publicados muestran que las técnicas de depuración extrarrenal continua no modifican la farmacocinética de la micafungina49. Se analizaron los parámetros farmacocinéticos de micafungina en 4 pacientes críticos ingresados en la unidad de cuidados intensivos que precisaban de técnicas de depuración extrarrenal continua y en 9 pacientes críticos que no presentaban fallo renal. La dosis administrada de micafungina fue de 150-300 mg/día por vía intravenosa. En los pacientes que requerían técnicas de depuración extrarrenal, se analizó la concentración de micafungina a la entrada y salida del circuito de diálisis, en el líquido de ultrafiltración y en la orina, con lo que se demostró que con la utilización de la diálisis continua no se modifica la farmacocinética del fármaco. Las concentraciones medias ± DE de micafungina en la sangre de entrada y salida del hemofiltro; líquido de ultrafiltrado y orina eran de 12,7 ± 10,2 μg/ml; 12,3 ± 10,1 μg/ml; no se detecta y 0,2 ± 1,1 μg/ml, respectivamente. Asimismo, el volumen de distribución en equilibrio estacionario y el aclaramiento del fármaco eran similares en ambos grupos con o sin hemodiálisis 17,5 ± 4,4 l frente a 16,2 ± 6,8 l (p = 0,7361) y 1,4 ± 0,7 l/h frente a 1,4 ± 0,7 l/h (p = 0,9043), respectivamente. A pesar del pequeño número de pacientes analizados, los resultados parecen demostrar que las técnicas de depuración extrarrenal continua no interfieren en la farmacocinética de la micafungina.No hay datos suficientes sobre la utilización de micafungina en mujeres embarazadas, aunque en estudios en animales micafungina pasó la barrera placentaria y se observó toxicidad reproductiva. Debido a que se desconoce el riesgo potencial en seres humanos, no debería utilizarse durante el embarazo, excepto si fuese claramente necesario.Se desconoce si micafungina se excreta en la leche humana materna. Los estudios realizados en animales han demostrado la excreción de micafungina en la leche materna, por lo que no se recomienda su uso en mujeres lactantes.Correlación entre farmacocinética y farmacodinamiaEn estudios experimentales se ha evaluado la correlación entre la farmacocinética y farmacodinamia (PK/PD) de la micafungina. Presenta un efecto fungicida concentración dependiente frente a Candida con efecto postantifúngico6,25,33,98,100 y efecto fungistático dependiente del tiempo12,99.El análisis farmacodinámico indica que la actividad antifúngica no está influida por un incremento de concentración del fármaco, pero la intensidad de la actividad se incrementa con el tiempo119. Hay diferencias en el porcentaje de actividad antifúngica y la intensidad de la actividad de la micafungina frente a diferentes especies de Candidaestudiadas25. Los resultados de otros estudios dependientes del tiempo indican que la micafungina podría producir su efecto fungicida máximo contra Candida in vivo cuando la concentración de micafungina fuera ligeramente superior a la CMI en el sitio de la infección82.La micafungina produce alteración de la pared celular y de las estructuras citoplasmáticas de Aspergillus dependiente del tiempo17.Interacciones farmacológicas Debido a que la micafungina no se metaboliza a través del citocromo P-450, hay pocas interacciones farmacológicas descritas86. No hay interacciones con fluconazol47,124, ciclosporina41,42,121, tacrolimus40,122 y micofenolato mofetil.En presencia de micafungina, el AUC de itraconazol, sirolimus y nifedipina se incrementa un 20%, lo que obliga al seguimiento de la toxicidad de estos fármacos en tratamientos concomitantes30.No se han observado interacciones farmacológicas entre micafungina y otros fármacos, como rifampicina, ritonovir, warfarina, diazepam y metotrexato.Indicaciones y dosificación10,93,104En niños (neonatos incluidos) y adolescentes < 16 años, la micafungina está indicada en:a) Tratamiento de la candidiasis invasora. b) Profilaxis de la infección por Candida en pacientes sometidos a trasplante alogénico de células precursoras hematopoyéticas. c) Profilaxis de la infección por Candida en pacientes que se espera que puedan presentar neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 500 células/μl) durante 10 o más días.En adolescentes ≥ 16 años, adultos y ancianos, la micafungina está indicada en:a) Tratamiento de la candidiasis invasiva. b) Tratamiento de la candidiasis esofágica en los pacientes en los que el tratamiento intravenoso es adecuado. c) Profilaxis de la infección por Candida en pacientes sometidos a trasplante alogénico de células precursoras hematopoyéticas. d) Profilaxis de la infección por Candida en pacientes que se espera que puedan presentar neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 500 células/μl durante 10 o más días.En las tablas 10 y 11 se muestra la posología de la micafungina en edad pediátrica y adultos.<img src="290v26n01-13135262fig13.jpg"></img><img src="290v26n01-13135262fig14.jpg"></img>Efectos adversosLa micafungina es bien tolerada, independientemente de la dosis administrada y del tiempo de duración de tratamiento. El perfil de seguridad de micafungina se basa en los ensayos clínicos realizados con 3.028 pacientes tratados con micafungina: 2.002 pacientes con infecciones por Candida2,8,10,13,19,21,22,31,62,63,66,89,93,96,102,103,107, 375 pacientes con aspergilosis pulmonar23,28,54,62,73,74,95,101,108,127,134,139 y 651 pacientes en profilaxis de infecciones sistémicas fúngicas38,48,64,128,129,130,138.El 32,2% de todos los pacientes presentó reacciones adversas. Las más frecuentemente notificadas fueron náuseas 2,8%, incremento de la fosfatasa alcalina sérica 2,7%, flebitis 2,5%, vómitos 2,5% e incremento de aspartato aminotransferasa 2,3%, hiperbilirrubinemia 1,6%, fiebre 1%, cefalea 3%.En el estudio realizado por Van Burik et al129, en el que se analizan los efectos adversos más frecuentes con micafungina en 425 pacientes con trasplante de células hematopoyéticas, se observó hiperbilirrubinemia en el 3,3%, náuseas en el 2,4% y diarrea en el 2,1% de los pacientes. El 4,2% de los pacientes tuvieron que suspender el tratamiento con micafungina por efectos adversos. Como ocurre con la caspofungina, también puede aparecer eosinofilia con la administración de micafungina29. Excepcionalmente se ha notificado erupción cutánea, prurito y urticaria53. También se han descrito ocasionalmente flebitis con la administración intravenosa105,106.En la tabla 12 se enumeran las reacciones adversas en función de la clasificación por órganos y sistemas, y de acuerdo con el término preferido por el Medical Dictionary for Regulatory Activities. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.<img src="290v26n01-13135262fig15.jpg"></img>En estudios en animales, se ha observado toxicidad testicular con micafungina. Puede alterar potencialmente la fertilidad masculina en humanos.ConclusionesLa micafungina presenta un perfil farmacodinámico y fármacocinético que permite su administración de modo seguro, con mínimas interacciones medicamentosas y sin necesidad de ajuste de dosis en presencia de fracaso renal o hepático.<hr></hr>Correo electrónico:<a href="mailto:mmcges@yahoo.es" class="elsevierStyleCrossRefs">mmcges@yahoo.es</a> (M. Catalán González).Historia del artículo: Recibido el 30 de enero de 2009 Aceptado el 13 de febrero de 2009 " "pdfFichero" => "290v26n01a13135262pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec235244" "palabras" => array:4 [ 0 => "Farmacocinética" 1 => "Farmacodinamia" 2 => "Micafungina" 3 => "Seguridad" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec235245" "palabras" => array:4 [ 0 => "Micafungin" 1 => "Pharmacodynamics" 2 => "Pharmacokinetics" 3 => "Safet" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Antecedentes: Las infecciones fúngicas son una causa importante de morbilidad y mortalidad en los pacientes inmunodeficientes. A pesar que en los últimos años se han desarrollado nuevos fármacos antifúngicos, el tratamiento de estas infecciones sigue siendo problemático. Objetivos: Revisar la farmacodinamia y la farmacocinética de una nueva equinocandina: micafungina. Métodos: Se ha realizado una revisión simple utilizando una búsqueda bibliográfica en las fuentes habituales (EBSCO Open Journals, Ovid Online, Proquest Medical Library, PubMed/Medline, Science Direct, Springer Links y Wiley Interscience) desde el año 2000 hasta 2008. Adicionalmente, se han incluido los libros de resúmenes de Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy and the Infectious Diseases Society of America celebradas desde 1998 hasta 2008. Resultados: La micafungina es una equinocandina con un potente mecanismo de acción: inhibe el enzima β-1,3-D-glucano sintasa e interfiere en la síntesis de la pared celular. Este fármaco comparte con la caspofungina un idéntico espectro in vitro frente a Candida albicans, especies de Candida diferentes de C. albicans y Aspergillus. Debido a la limitada biodisponibilidad oral, la micafungina se administra únicamente por vía parenteral. Se caracteriza por una farmacocinética lineal y por presentar pocos efectos adversos. La micafungina se metaboliza mínimamente por el citocromo P-450 y presenta pocas interacciones farmacológicas. No requiere reducir dosis en fracaso renal, ni en fracaso hepático leve o moderado. Conclusiones: La micafungina presenta un perfil farmacodinámico y farmacocinético que permite su administración de modo seguro, con mínimas interacciones medicamentosas y sin necesidad de ajuste de dosis en presencia de fracaso renal o hepático. © 2009 Revista Iberoamericana de Micología. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Background: Invasive fungal infections are a significant cause of morbidity and mortality among immuno-compromised patients. Although several new antifungal agents have been developed in the past few years, the management of serious fungal infections continues to be problematic. Aims: To review the pharmacodynamics and pharmacokinetics of a new antifungal agent: micafungin. Methods: A systematic review of biomedic databases (EBSCO Open Journals, Ovid Online, Proquest Medical Library, PubMed/Medline,, Science Direct, Springer Links and Wiley Interscience) has been performed. Search was conducted from 2000 to 2008. Supplementary sources included abstracts from the Interscience Conference on Antimicrobial Agents (ICAAC) and Chemotherapy and the Infectious Diseases Society of America (IDSA) from 1998 to 2008. Results: Micafungin has a potent mechanism of action: inhibits β-1,3-D-glucan synthase interfering with fungal cell wall synthesis. This agent shares with caspofungin an identical spectrum of in vitro activity against Candida albicans, non-albicans Candida species, and Aspergillus. Due to the limited oral availability, micafungin is available for parenteral administration only. Micafungin is characterized by a linear pharmacokinetic profile and substantially fewer toxic effects. Micafungin is a poor substrate for the cytochrome P450 enzymes, and compared to azoles, fewer drug interactions have been described. No dose reduction is required in renal impairment or in mild to moderate liver failure. Conclusions: The pharmacodynamic and pharmacokinetic profiles of micafungin imply that this drug is a safe alternative for the treatment of fungal infections. 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Pharmacodynamics and pharmacokinetcis of micafungin in adults, children and neonate

Mercedes Catalán-Gonzáleza, Juan Carlos Montejo-Gonzáleza

a Servicio de Medicina Intensiva, UCI-Polivalente, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España

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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara">La infecci&#243;n f&#250;ngica invasora es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en pacientes inmunodeficientes&#44; como son los pacientes cr&#237;ticos&#44; neonatos&#44; receptores de &#243;rganos s&#243;lidos&#44; pacientes oncol&#243;gicos y pacientes con sida&#44; entre otros&#46; En los &#250;ltimos 10 a&#241;os&#44; la incidencia de infecciones por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Candida</span></span> se ha incrementado de forma dr&#225;stica<span class="elsevierStyleSup">72&#44;125</span>&#46; Aunque <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida albicans</span></span> es la especie m&#225;s prevalente&#44; se est&#225; produciendo un incremento en la emergencia de infecciones por especies de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Candida</span></span> diferentes de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> C&#46;</span></span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">albicans</span></span>  resistentes a diferentes antif&#250;ngicos<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></span> Asimismo&#44; tambi&#233;n se ha incrementado la frecuencia de infecciones f&#250;ngicas por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span></span> u otros hongos<span class="elsevierStyleSup">4&#44;11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad&#44; se dispone de muchos recursos terap&#233;uticos de antif&#250;ngicos de uso sist&#233;mico<span class="elsevierStyleSup">11&#44;14&#44;18&#44;58&#44;68</span>&#58; polienos &#40;anfotericina B deoxicolato&#44; formulaciones lip&#237;dicas de anfotericina B&#41;&#44; azoles &#40;fluconazol&#44; itraconazol&#44; voriconazol&#44; posaconazol&#44; ravuconazol&#41; y equinocandinas &#40;caspofungina&#44; micafungina y anidulafungina&#41; con un mecanismo de acci&#243;n diferente y&#44; por lo tanto&#44; un espectro antif&#250;ngico y de seguridad espec&#237;fico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El 16 de marzo de 2005&#44; la US Food and Drug Administration aprob&#243; la micafungina para el tratamiento de candidemia&#44; candidiasis aguda diseminada&#44; peritonitis candidi&#225;sica&#44; abscesos y candidiasis esof&#225;gica&#46; Posteriormente&#44; el 23 de enero de 2008 se aprob&#243; para la profilaxis de infecciones candidi&#225;sicas en pacientes sometidos a trasplante de c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En Europa&#44; el 25 de abril de 2008 la European Medicines Agency autoriz&#243; la comercializaci&#243;n de micafungina en toda la Uni&#243;n Europea para candidiasis invasora y en profilaxis de candidiasis en los pacientes sometidos a un trasplante de m&#233;dula &#243;sea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El 29 de febrero de 2008 la Agencia Espa&#241;ola de Medicamentos y Productos Sanitarios autoriz&#243; la comercializaci&#243;n de micafungina s&#243;dica para las mismas indicaciones aprobadas en Europa&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Por sus caracter&#237;sticas farmacodin&#225;micas y farmacocin&#233;ticas&#44; tiene un futuro prometedor en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleBold">Estructura qu&#237;mica</span></span></p><p class="elsevierStylePara">La micafungina &#40;FK 463&#41; es un antif&#250;ngico soluble&#44; de la familia de las equinocandinas sintetizada por el hongo <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Coleophoma empetri</span></span><span class="elsevierStyleSup">36</span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"></span></span> a trav&#233;s de la apertura enzim&#225;tica del hexap&#233;tido FR901370&#44; producto natural del hongo&#46; La incorporaci&#243;n de la cadena grasa N-acil proporciona el efecto antif&#250;ngico&#47;antimic&#243;tico<span class="elsevierStyleSup">5&#44;75&#44;118</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El nombre sistem&#225;tico denominado por la International Union of Pure and Applied Chemistry es neumocandina A0&#44;1-&#91;&#40;4R&#44;5R&#41;-4&#44;5-dihidroxi-N2-&#91;4-&#91;5-&#91;4-&#40;pentiloxi&#41;fenil&#93;-3-isoxazolil&#93;benzoil&#93;-L-orni-tina&#93;-4-&#91;&#40;4S&#41;-4-hidroxi-4-&#91;4-hidroxi-3-&#40;sulfooxi&#41;fenil&#93;-L-treonina&#93;-&#44; monosodio&#46; F&#243;rmula qu&#237;mica C56H71N9O23S con un peso molecular de 1&#46;270&#44;28 g&#47;mol&#47;1&#46;292&#44;26 Da&#46; En la figura 1 se muestra la estructura qu&#237;mica de la micafungina&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135262fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleBold">Figura 1&#46;</span></span>  Estructura qu&#237;mica de la micafungina&#46; Neocandina A0&#44;1-&#91;&#40;4R&#44;5R&#41;-4&#44;5-dihidroxi-N2-&#91;4-&#91;5-&#91;4-&#40;pentiloxi&#41;fenil&#93;-3-isoxazolil&#93;ben-zoil&#93;-L-ornitina&#93;-4-&#91;&#40;4S&#41;-4-hidroxi-4-&#91;4-hidroxi-3-&#40;sulfooxi&#41;fenil&#93;-L-treonina&#93;-&#44; monosodio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Los identificadores son&#58; n&#250;mero CAS &#40;Chemical Abstracts Service&#41; 235114-32-6 y el c&#243;digo ATC &#40;Anatomical Therapeutic Chemical Classification System&#41;&#58; J02AX05&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleBold">Farmacodinamia<span class="elsevierStyleSup">26&#44;55&#44;60&#44;68&#44;119&#44;133</span></span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Mecanismo de acci&#243;n</span></span></p><p class="elsevierStylePara">La micafungina act&#250;a&#44; dependiente de la concentraci&#243;n&#44; como un inhibidor no competitivo de la formaci&#243;n del enzima  &#946;-1&#44;3-D glucano sintasa&#44; enzima necesaria para la s&#237;ntesis de  &#946;-1&#44;3-D glucano&#44; un pol&#237;mero de la glucosa imprescindible para la estructura e integridad de la pared celular del hongo&#44; com&#250;n a la mayor&#237;a de los hongos pat&#243;genos<span class="elsevierStyleSup">24&#44;39&#44;65&#44;85</span>&#46; Una interrupci&#243;n de la estructura de pared celular provoca inestabilidad osm&#243;tica y lisis celular&#46; La mayor&#237;a de la pared celular de los hongos contiene uniones  &#945; o  &#946; glucanos y una variedad de manoprote&#237;nas&#44; aunque la cuant&#237;a y la importancia relativa de cada uno de los componentes difieren en relaci&#243;n con las diferentes especies de hongos<span class="elsevierStyleSup">82</span>&#46; Es el componente m&#225;s importante de la pared celular de hongos tipo <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Candida</span></span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus&#44; Histoplasma capsulatum&#44; Blastomyces dermatitidis</span></span>  y<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Paracoccidioides brasiliensis</span></span>&#46; Los zigomicetos y <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Cryptococcus</span></span> carecen de &#946;-1&#44;3-D glucano&#44; lo que explicar&#237;a la pobre actividad de la micafugina contra este tipo de hongos<span class="elsevierStyleSup">81</span>&#46; Zigomicetos y <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Cryptococcus</span></span> tienen valores bajos de  &#946;-1&#44;3-D glucano&#44; lo que explicar&#237;a la pobre actividad de la micafugina contra este tipo de hongos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Micafungina presenta actividad fungicida frente a la mayor&#237;a de las especies de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Candida</span></span><span class="elsevierStyleSup">85</span> e inhibe de forma importante el crecimiento activo de las hifas de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Aspergillus</span></span><span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Tiene efecto postantif&#250;ngico dependiente de la concentraci&#243;n frente a <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida albicans</span></span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida glabrata</span></span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida krusei</span></span> y <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida tropicalis</span></span><span class="elsevierStyleSup">25</span> entre 0&#44;27 y 20&#44;1 h&#44; y frente <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus fumigatus</span></span>   &#8804; 0&#44;5 h<span class="elsevierStyleSup">71</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Hay evidencia in vitro del efecto sin&#233;rgico de la micafungina con polienos frente a <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Aspergillus</span></span> y <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Fusarium</span></span><span class="elsevierStyleSup">70&#44;90</span> y con azoles frente a <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">A&#46; fumigatus</span></span><span class="elsevierStyleSup">87</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Actividad antif&#250;ngica</span></span> in vitro</p><p class="elsevierStylePara">La micafungina muestra un amplia actividad in vitro frente a una gran variedad de levaduras y hongos&#44; como muestran los diferentes estudios referidos en las tablas 1 y 2&#59; sin embargo&#44; los valores de concentraci&#243;n m&#237;nima inhibitoria &#40;CMI&#41; deber&#237;an interpretarse con cautela&#44; ya que todav&#237;a no est&#225;n estandarizados los test de susceptibilidad para las equinocandinas<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135262fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135262fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135262fig04.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135262fig05.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135262fig06.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 1 se muestran las CMI<span class="elsevierStyleInf">50</span>-CMI<span class="elsevierStyleInf">90</span> de micafungina frente a los pat&#243;genos m&#225;s relevantes en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; Datos proporcionados por el European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing<span class="elsevierStyleSup">118</span> &#40;http&#58;&#47;&#47;www&#46;srga&#46;org&#47;eucastwt&#47;WT&#95;EUCAST&#46;htm&#41; y la tabla 2 muestra los datos aportados en diferentes estudios&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Micafungina es muy activa frente a la mayor&#237;a de las especies de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Candida</span></span>&#44; incluidas las cepas resistentes a los azoles<span class="elsevierStyleSup">67&#44;118&#44;126</span>&#46; La CMI frente a <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida</span></span> es generalmente  &#8804; 0&#44;25  &#956;g&#47;ml&#44; y es m&#225;s elevada para <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida krusei&#44; Candida parapsilopsis</span></span> y <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida guilliermondii</span></span><span class="elsevierStyleSup">67&#44;126</span>&#46; La actividad de micafungina frente a <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span></span>  &#8776;<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; glabrata</span></span>  &#8776;<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; tropicalis &#60; C&#46; lusitaniae</span></span>  &#8776;<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; krusei &#60; C&#46; parapsilosis&#46;</span></span> Tambi&#233;n muestra actividad frente a<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span></span>&#59; sin embargo&#44; no hay suficientes estudios comparativos que muestren las diferencias entre los diferentes grupos antif&#250;ngicos&#46; Demuestra una moderada actividad frente a <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Cladosporium trichoides</span></span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Exophiala dermatitidis</span></span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Exophiala spinifera</span></span> y <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Fonsecaea</span></span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> pedrosoi</span></span><span class="elsevierStyleSup">81</span>&#46; &#218;nicamente presenta una actividad potente frente a las formas miceliales de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Histoplasma capsulatum&#44; Blastomyces dermatitidis</span></span> y <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Coccidioides immitis&#46;</span></span> No tiene ninguna actividad frente a <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Cryptococcus neoformans&#44; Fusarium solani&#44;</span></span> zigomicetos&#44; <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Fusarium</span></span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Pseudallescheria boydii &#40;Scedosporium&#41;&#44; Alternaria</span></span> y <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Trichosporon</span></span><span class="elsevierStyleSup">81&#44;112&#44;118&#44;126</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La micafungina tiene una actividad potente frente a <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Pneumocystis jiroveci</span></span>&#44; debido a que la forma qu&#237;stica de este microorganismo contiene &#946;-1&#44;3-D-glucano sintasa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 2 se muestran las diferencias de CMI de levaduras y hongos m&#225;s relevantes en la pr&#225;ctica cl&#237;nica respecto a los antif&#250;ngicos disponibles en la actualidad<span class="elsevierStyleSup">30&#44;32&#44;52&#44;56&#44;104&#44;109&#44;113&#44;118&#44;135&#44;141</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Mecanismos de resistencia</span></span></p><p class="elsevierStylePara"> Como los inhibidores de la s&#237;ntesis de &#946;-1&#44;3-D glucano act&#250;an por un mecanismo diferente a los otros antif&#250;ngicos&#44; hay pocas resistencias cruzadas<span class="elsevierStyleSup">27&#44;43&#44;97</span>&#46; Las resistencias adquiridas a equinocandinas en especies de hongos y levaduras sensibles son raras&#46; La mayor&#237;a de las mutaciones que confieren resistencias se han asociado con los genes <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> FKS</span></span>&#46; Se han publicado el desarrollo de resistencias en la practica cl&#237;nica de micafungina frente a <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; parapsilosis</span></span><span class="elsevierStyleSup">77</span>&#46; Se desconoce la aparici&#243;n de resistencia de micafungina frente a <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleBold">Farmacocin&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">37</span></span></span></p><p class="elsevierStylePara"> Las caracter&#237;sticas farmacocin&#233;ticas de la micafungina se han estudiado en animales<span class="elsevierStyleSup">34&#44;116</span>&#44; voluntarios sanos<span class="elsevierStyleSup">3&#44;41&#44;59&#44;78&#44;123</span>&#44; en pacientes adultos<span class="elsevierStyleSup">3&#44;46&#44;47&#44;78</span>&#44; pacientes pedi&#225;tricos<span class="elsevierStyleSup">44&#44;51&#44;110&#44;111&#44;114&#44;120&#44;140</span> receptores adultos de c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas<span class="elsevierStyleSup">47&#44;69&#44;83&#44;120&#44;123</span>&#44; pacientes con fracaso renal grave<span class="elsevierStyleSup">41</span> y pacientes con insuficiencia hep&#225;tica moderada<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Absorci&#243;n y distribuci&#243;n</span></span></p><p class="elsevierStylePara">La micafungina no se absorbe por v&#237;a oral&#46; Presenta una cin&#233;tica lineal dependiente de la dosis en todo el rango de dosis diarias desde 12&#44;5 a 200 mg en adultos y de 3-8 mg&#47;kg en ni&#241;os<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; El &#225;rea bajo la curva &#40;AUC&#41; es dependiente del tiempo-concentraci&#243;n y la concentraci&#243;n m&#225;xima alcanzada con micafungina es dependiente de la dosis<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; No hay evidencia de acumulaci&#243;n de dosis con posolog&#237;a m&#250;ltiple&#46; El equilibrio estacionario se alcanza al cuarto o quinto d&#237;as despu&#233;s de dosis repetidas&#46; La vida media es de 14-15 h con una uni&#243;n elevada a prote&#237;nas plasm&#225;ticas 99&#44;85 &#177; 0&#44;02&#37;<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; El volumen de distribuci&#243;n en el equilibrio estacionario es de 0&#44;228 &#177; 0&#44;016 l&#47;kg &#40;18-19 l&#41;&#46; Tras una dosis &#250;nica de 50 mg en voluntarios sanos&#44; la C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span> es de 4&#44;949 &#177; 0&#44;562  &#956;g&#47;ml y el aclaramiento total es de 11&#44;1 &#177; 1&#44;2 ml&#47;h&#47;kg &#40;tablas 4-6&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135262fig07.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135262fig08.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135262fig09.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">La micafungina alcanza concentraciones elevadas en pulm&#243;n&#44; h&#237;gado&#44; bazo y ri&#241;ones&#46; Nicasio et al<span class="elsevierStyleSup">84</span> han realizado un estudio en voluntarios sanos en el que han analizado la farmacocin&#233;tica broncopulmonar de micafungina&#46; Quince voluntarios sanos recibieron una dosis diaria de 150 mg de micafungina intravenosa durante 3 d&#237;as&#46; Despu&#233;s de la tercera dosis&#44; se realiz&#243; lavado broncoalveolar a las 4&#44; 12 y 24 h &#40;5 voluntarios sanos en cada punto&#41; y determinaci&#243;n plasm&#225;tica de micafungina basal despu&#233;s de finalizada la tercera dosis&#44; a la 1&#44; 4&#44; 12 y 24 h&#46; Se consigui&#243; una C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span>&#58; 19&#44;1 mg&#47;l&#59; ABC<span class="elsevierStyleInf">0-</span><span class="elsevierStyleInf">&#8734;</span>&#58; 219&#44;7 mg&#47; h&#47;l&#59; Vss&#58; 0&#44;19 l&#47;kg y una t<span class="elsevierStyleInf">1&#47;2</span><span class="elsevierStyleInf">&#946;</span>&#58; 14&#44;7 h&#46; Las concentraciones alcanzadas en el l&#237;quido del revestimiento epitelial y en los macr&#243;fagos fueron a las 4&#44; 12 y 24 h de 0&#44;5 &#177; 0&#44;1&#59; 0&#44;4 &#177; 0&#44;1&#59; 0&#44;4 &#177; 0&#44;2 y 10&#44;4 &#177; 5&#44;6&#44; 8&#44;4 &#177; 5&#44;5 y 14&#44;6 &#177; 8&#44;6&#44; respectivamente&#44; con una penetraci&#243;n en el l&#237;quido de revestimiento epitelial del 5&#37; y en los macr&#243;fagos del 106&#37;&#46; Estos datos indican que la penetraci&#243;n de la micafungina en el &#225;mbito pulmonar permite tratar las aspergilosis pulmonares con dosis de 150 mg&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Sin embargo&#44; la concentraci&#243;n alcanzada en el sistema nervioso central es pobre<span class="elsevierStyleSup">9&#44;34&#44;50&#44;88</span>&#46; Okugawa et al<span class="elsevierStyleSup">88</span> publicaron un caso de aspergilosis cerebral tratada con perfusi&#243;n corta de una hora de 300 mg de micafungina intravenosa&#46; La concentraci&#243;n s&#233;rica m&#225;xima y m&#237;nima en el valle de micafungina alcanzadas con esa dosis fue de 32&#44;41 y 4&#44;08  &#956;g&#47;ml&#59; estas concentraciones se correspond&#237;an a unas concentraciones en l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo de 0&#44;017 y 0&#44;007  &#956;g&#47;ml&#44; respectivamente&#46; Aunque las concentraciones del micafungina fueron bajas 0&#44;2-0&#44;05&#37; de la alcanzada en plasma&#44; fue efectiva para la erradicaci&#243;n de la infecci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En experimentaci&#243;n animal&#44; la micafungina penetra muy poco en humor v&#237;treo y acuoso&#59; sin embargo&#44; la concentraci&#243;n que alcanza en retina y coroides es suficiente para tratar cualquier infecci&#243;n f&#250;ngica por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Candida</span></span> o <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Aspergillus</span></span><span class="elsevierStyleSup">116</span>&#44; datos que no se pueden extrapolar a los humanos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Metabolismo y eliminaci&#243;n</span></span></p><p class="elsevierStylePara">La micafungina es metabolizada en el h&#237;gado no por el citocromo P-450 y excretada de manera inactiva por bilis y orina &#40;&#60; 1&#37;&#41;&#46; El porcentaje de f&#225;rmaco eliminado por heces y orina es del 43&#44;8 y el 7&#44;4&#37;&#44; respectivamente<span class="elsevierStyleSup">124</span>&#46; Se han identificado 3 metabolitos de la micafungina&#58; forma catacol &#40;M1&#41;&#44; forma metoxi &#40;M2&#41; y forma de cadena hidroxilada &#40;M5&#41; en concentraciones plasm&#225;ticas bajas&#46; El metabolito M5 es el m&#225;s abundante y supone el 6&#44;5&#37; del total de micafungina<span class="elsevierStyleSup">124</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En ancianos no var&#237;a la farmacocin&#233;tica de la micafungina&#46; En pacientes con insuficiencia hep&#225;tica&#44; no cambia la C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span> ni el aclaramiento de micafungina&#59; sin embargo&#44; hay diferencias respecto al &#225;rea sobre la curva concentraci&#243;n tiempo AUC<span class="elsevierStyleInf">0-72</span><span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; La insuficiencia renal grave no afecta la farmacocin&#233;tica de la micafungina&#44; por lo que no es necesario ajustar la dosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La hemodiafiltraci&#243;n no cambia la farmacocin&#233;tica de la micafungina&#44; por lo tanto no es necesario ajustar las dosis en los pacientes sometidos a t&#233;cnicas de depuraci&#243;n renal continua<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Poblaciones especiales</span></span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">1&#44;20&#44;44&#44;57&#44;78&#44;110&#44;111&#44;120&#44;132&#44;136&#44;137</span></span></span></p><p class="elsevierStylePara">La farmacocin&#233;tica de dosis &#250;nica de micafungina eran similares en adultos j&#243;venes sanos y ancianos sanos<span class="elsevierStyleSup">78</span>&#46; Despu&#233;s de una dosis de 50 mg por v&#237;a intravenosa&#44; las concentraciones plasm&#225;ticas medias alcanzadas fueron 4&#44;95 y 4&#44;97 mg&#47;l en 10 adultos j&#243;venes entre 20 y 24 a&#241;os y en 10 adultos entre 66 y 78 a&#241;os&#44; respectivamente&#46; El aclaramiento total medio en ambos grupos fue de 0&#44;011 y 0&#44;012 l&#47;h&#47;kg&#44; el volumen de distribuci&#243;n en el equilibrio estacionario fue de 0&#44;228 frente a 0&#44;239 l&#47;kg y la uni&#243;n a prote&#237;nas plasm&#225;ticas&#44; de 99&#44;85&#37; en ambos grupos de edad&#46; La vida media de eliminaci&#243;n fue de 15&#44;2 y 14&#44;9 h&#44; respectivamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos en ni&#241;os<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleBold"></span></span> con edades comprendidas entre los 2 y los 12 a&#241;os con neutropenia fue similar a la de los adultos<span class="elsevierStyleSup">120</span>&#46; La dosis que recibi&#243; el grupo pedi&#225;trico fue de 0&#44;5-4 mg&#47;kg&#47;d&#237;a y el grupo de adultos&#44; de 12&#44;5-200 mg&#47;d&#237;a&#46; El AUC a las 24 h fue proporcional a la dosis recibida y aproximadamente un 25-30&#37; superior al equilibrio estacionario en el grupo pedi&#225;trico y en el de adultos&#46; El volumen de distribuci&#243;n en el equilibrio estacionario en el grupo de ni&#241;os fue de 0&#44;266-0&#44;466 l&#47;kg&#44; comparado con el 0&#44;246-0&#44;271 l&#47;kg en adultos&#44; correspondiendo a un aclaramiento total de 0&#44;015-0&#44;025l&#47;h&#47;kg y 0&#44;012-0&#44;015 l&#47;h&#47;kg&#44; respectivamente<span class="elsevierStyleSup">120</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio con 8 ni&#241;os de edades comprendidas entre los 2 y los 12 a&#241;os y 8 adolescentes de 13-17 a&#241;os con neutropenia febril&#44; los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos fueron similares en ambos grupos&#46; Ambos grupos recibieron dosis de micafungina de 0&#44;5-4 mg&#47;kg&#47;d&#237;a durante una media de 8 d&#237;as<span class="elsevierStyleSup">110&#44;111</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio realizado en 8 prematuros que recibieron una dosis &#250;nica de 0&#44;75 mg&#47;kg en perfusi&#243;n de 30 min de micafungina la C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span> fue de 2&#44;52  &#956;g&#47;ml&#59; C<span class="elsevierStyleInf">min</span> 20  &#956;g&#47;ml&#59; volumen de distribuci&#243;n 0&#44;406 l&#47;kg&#59; AUC 20&#44;6 &#956;g&#47;h&#47;ml y una vida media de 7&#44;5 h<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Heresi et al<span class="elsevierStyleSup">44</span> publicaron un estudio fase I&#44; dosis simple&#44; multic&#233;ntrico&#44; abierto y secuencial con 3 dosis intravenosas de micafungina &#40;0&#44;75 mg&#47;kg&#44; 1&#44;5 mg&#47;kg y 3 mg&#47;kg&#41; en 18 prematuros con peso superior a 1&#46;000 g &#40;6 en cada grupo&#41; y 5 neonatos entre 500 y 1&#46;000 g recibieron 0&#44;75 mg&#47;kg&#46; Los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos de la micafungina se muestran en la tabla 7&#46; La concentraci&#243;n s&#233;rica media de micafungina era menor en el grupo de neonatos m&#225;s peque&#241;os&#44; la vida media m&#225;s corta y el aclaramiento total del f&#225;rmaco&#44; m&#225;s r&#225;pido&#46; En el grupo de neonatos entre 500 y 1&#46;000 g&#44; la vida media de eliminaci&#243;n fue de 5&#44;5 h&#44; con un aclaramiento de 97&#44;3 ml&#47;h&#47;kg&#46; En los neonatos con peso superior a 1&#46;000 g&#44; la vida media de eliminaci&#243;n fue de 8 h&#44; con un aclaramiento total disminuido de 55&#44;9 ml&#47;h&#47;kg similar a los obtenidos en los ni&#241;os de 2-8 a&#241;os con una vida media de 12 h y un aclaramiento menor de 32&#44;2 ml&#47;h&#47;kg &#40;tabla 8&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135262fig10.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135262fig11.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Recientemente&#44; se ha publicado un estudio en neonatos para evaluar la farmacocin&#233;tica y la seguridad de micafungina<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Se incluy&#243; a 13 neonatos con edades comprendidas entre &#62; 48 h de edad y &#60; 120 d&#237;as de vida&#46; Los neonatos que pesaban &#60; 1&#46;000 g recibieron una dosis diaria de micafungina de 10 mg&#47;kg&#44; mientras que los que pesaban  &#8805; 1&#46;000 g recibieron 7 mg&#47;kg durante 4-5 d&#237;as consecutivos&#46; Del total de ni&#241;os analizados&#44; 6 pesaban menos de 1&#46;000 g y 7 presentaban pesos superiores&#46; Los datos farmacocin&#233;ticos obtenidos en ambos grupos se expresan en la tabla 9&#46; Doce pacientes presentaron efectos adversos y solamente en 3 se relacionaron con el f&#225;rmaco &#40;incremento de fosfatasa alcalina&#44; flebitis&#44; hipopotasemia y elevaci&#243;n de la temperatura&#41;&#46; No se produjo ning&#250;n fallecimiento en el grupo de estudio&#46; Los autores demostraron que dosis elevadas de micafungina era bien tolerada y proporcionaba una cobertura adecuada en el &#225;mbito del sistema nervioso central&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135262fig12.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Pocos estudios con micafungina se han publicado en la poblaci&#243;n obesa&#46; Van Wart et al<span class="elsevierStyleSup">131</span> han publicado recientemente un estudio de farmacocin&#233;tica de micafungina en pacientes adultos afectados de candidiasis invasora&#44; candidemia y candidiasis esof&#225;gica&#46; La dosis utilizada de micafungina era de 12&#44;5-200 mg intravenosa en perfusi&#243;n de 1 h&#46; Una de las conclusiones m&#225;s rese&#241;ables es que la poblaci&#243;n con pesos inferiores a 45 kg el aclaramiento del f&#225;rmaco era inferior al 30&#37; del observado en la poblaci&#243;n y que en pacientes obesos por encima de 100 kg el aclaramiento de micafungina era superior al 30&#37;&#46; Consideraban que el peso del paciente es un factor predictivo del aclaramiento de micafungina estad&#237;sticamente significativo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La farmacocin&#233;tica de la micafungina en los pacientes con insuficiencia hep&#225;tica moderada con Child-Pugh 7-9 no difiere de la observada en voluntarios sanos<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Kishino et al<span class="elsevierStyleSup">61</span> publicaron un estudio farmacocin&#233;tico con micafungina en trasplantes hep&#225;ticos con injerto procedente de donante vivo y que precisaban t&#233;cnicas de depuraci&#243;n extrarrenal por presentar cl&#237;nica compatible con <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">small for size</span></span> injerto peque&#241;o&#46; Se incluy&#243; a 6 pacientes y se administr&#243; como tratamiento profil&#225;ctico antif&#250;ngico una dosis diaria de micafungina de 40-50 mg en infusi&#243;n corta durante 3 semanas despu&#233;s del trasplante&#46; La concentraci&#243;n media &#177; desviaci&#243;n est&#225;ndar &#40;DE&#41; m&#225;xima y m&#237;nima plasm&#225;tica de micafungina fue de 6&#44;31 &#177; 1&#44;08  &#956;g&#47;ml y 1&#44;65 &#177; 0&#44;54  &#956;g&#47;ml&#44; respectivamente&#46; El volumen de distribuci&#243;n de la micafungina cuando se alcanza el equilibrio estacionario era de 11&#44;53 &#177; 1&#44;38 l&#46; La vida media &#177; DE de eliminaci&#243;n fue de 13&#44;63 &#177; 2&#44;77 h y la media del AUC fue de 50&#44;05 &#177; 6&#44;48 &#956;g&#47;h&#47;ml&#46; El aclaramiento de micafungina fue de 0&#44;597 &#177; 0&#44;084 l&#47;h&#46; Las concentraciones de micafungina en la sangre del circuito de entrada y salida del sistema de t&#233;cnica de depuraci&#243;n extrarrenal eran similares&#46; El cociente de la concentraci&#243;n de micafungina en las 2 ramas del circuito de di&#225;lisis era de 0&#44;94 &#177; 0&#44;04 y el aclaramiento de micafungina&#44; de 0&#44;054 &#177; 0&#44;04 ml&#47;min&#47;kg&#46; El total de micafungina obtenido en el ultrafiltrado era de 1 mg&#46; Estos resultados muestran que la micafungina a dosis diaria de 40-50 mg es un antif&#250;ngico seguro y efectivo como profilaxis en pacientes trasplantados hep&#225;ticos con injerto de donante vivo y que puede administrarse en pacientes que precisan t&#233;cnicas de depuraci&#243;n extrarrenal sin ajustar la posolog&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La farmacocin&#233;tica de dosis &#250;nica de micafungina en pacientes con fracaso renal grave es similar a la de los voluntarios sanos<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Dosis &#250;nica de 100 mg de micafungina en perfusi&#243;n corta de 60 min en pacientes con fracaso renal grave &#40;&#237;ndice de filtraci&#243;n glomerular &#91;GFR&#93; &#60; 30 ml&#47;min&#41; es similar a la de voluntarios sanos &#40;GFR &#62; 80 ml&#47; min&#41;&#46; En ambos grupos la C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span> fue de 8&#44;68 frente a 8&#44;17 mg&#47;l&#59; la tm&#225;x fue de 1&#44;2 frente a 1&#44;1 h&#59; AUC<span class="elsevierStyleInf">48h</span> 107&#44;8 frente a 111&#44;4 mg&#47;h&#47;l&#59; ABC&#8734; 118&#44;8 frente a 123&#44;8 mg&#47;h&#47;l&#59; t<span class="elsevierStyleInf">1&#47;2</span><span class="elsevierStyleInf">&#946;</span> 14&#44;23 frente a 14&#44;83 h y el ClTotal es de 0&#44;011 frente a 0&#44;010 l&#47;h&#47;kg<span class="elsevierStyleSup">110</span>&#46; Nueve pacientes con fracaso renal grave con un aclaramiento de creatinina &#40;GFR&#41; &#60; 1&#44;8 l&#47;h &#40;&#60; 30 ml&#47;min&#41; recibieron una dosis &#250;nica de 100 mg en infusi&#243;n intravenosa corta de 60 min&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Hay pocos estudios cl&#237;nicos en pacientes cr&#237;ticos&#44; pero los datos publicados muestran que las t&#233;cnicas de depuraci&#243;n extrarrenal continua no modifican la farmacocin&#233;tica de la micafungina<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; Se analizaron los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos de micafungina en 4 pacientes cr&#237;ticos ingresados en la unidad de cuidados intensivos que precisaban de t&#233;cnicas de depuraci&#243;n extrarrenal continua y en 9 pacientes cr&#237;ticos que no presentaban fallo renal&#46; La dosis administrada de micafungina fue de 150-300 mg&#47;d&#237;a por v&#237;a intravenosa&#46; En los pacientes que requer&#237;an t&#233;cnicas de depuraci&#243;n extrarrenal&#44; se analiz&#243; la concentraci&#243;n de micafungina a la entrada y salida del circuito de di&#225;lisis&#44; en el l&#237;quido de ultrafiltraci&#243;n y en la orina&#44; con lo que se demostr&#243; que con la utilizaci&#243;n de la di&#225;lisis continua no se modifica la farmacocin&#233;tica del f&#225;rmaco&#46; Las concentraciones medias &#177; DE de micafungina en la sangre de entrada y salida del hemofiltro&#59; l&#237;quido de ultrafiltrado y orina eran de 12&#44;7 &#177; 10&#44;2  &#956;g&#47;ml&#59; 12&#44;3 &#177; 10&#44;1  &#956;g&#47;ml&#59; no se detecta y 0&#44;2 &#177; 1&#44;1 &#956;g&#47;ml&#44; respectivamente&#46; Asimismo&#44; el volumen de distribuci&#243;n en equilibrio estacionario y el aclaramiento del f&#225;rmaco eran similares en ambos grupos con o sin hemodi&#225;lisis 17&#44;5 &#177; 4&#44;4 l frente a 16&#44;2 &#177; 6&#44;8 l &#40;p &#61; 0&#44;7361&#41; y 1&#44;4 &#177; 0&#44;7 l&#47;h frente a 1&#44;4 &#177; 0&#44;7 l&#47;h &#40;p &#61; 0&#44;9043&#41;&#44; respectivamente&#46; A pesar del peque&#241;o n&#250;mero de pacientes analizados&#44; los resultados parecen demostrar que las t&#233;cnicas de depuraci&#243;n extrarrenal continua no interfieren en la farmacocin&#233;tica de la micafungina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No hay datos suficientes sobre la utilizaci&#243;n de micafungina en mujeres embarazadas&#44; aunque en estudios en animales micafungina pas&#243; la barrera placentaria y se observ&#243; toxicidad reproductiva&#46; Debido a que se desconoce el riesgo potencial en seres humanos&#44; no deber&#237;a utilizarse durante el embarazo&#44; excepto si fuese claramente necesario&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se desconoce si micafungina se excreta en la leche humana materna&#46; Los estudios realizados en animales han demostrado la excreci&#243;n de micafungina en la leche materna&#44; por lo que no se recomienda su uso en mujeres lactantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Correlaci&#243;n entre farmacocin&#233;tica y farmacodinamia</span></span></p><p class="elsevierStylePara">En estudios experimentales se ha evaluado la correlaci&#243;n entre la farmacocin&#233;tica y farmacodinamia &#40;PK&#47;PD&#41; de la micafungina&#46; Presenta un efecto fungicida concentraci&#243;n dependiente frente a <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida</span></span> con efecto postantif&#250;ngico<span class="elsevierStyleSup">6&#44;25&#44;33&#44;98&#44;100</span> y efecto fungist&#225;tico dependiente del tiempo<span class="elsevierStyleSup">12&#44;99</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis farmacodin&#225;mico indica que la actividad antif&#250;ngica no est&#225; influida por un incremento de concentraci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; pero la intensidad de la actividad se incrementa con el tiempo<span class="elsevierStyleSup">119</span>&#46; Hay diferencias en el porcentaje de actividad antif&#250;ngica y la intensidad de la actividad de la micafungina frente a diferentes especies de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Candida</span></span>estudiadas<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Los resultados de otros estudios dependientes del tiempo indican que la micafungina podr&#237;a producir su efecto fungicida m&#225;ximo contra <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida</span></span> in vivo cuando la concentraci&#243;n de micafungina fuera ligeramente superior a la CMI en el sitio de la infecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">82</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La micafungina produce alteraci&#243;n de la pared celular y de las estructuras citoplasm&#225;ticas de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Aspergillus</span></span> dependiente del tiempo<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Interacciones farmacol&#243;gicas</span></span></p><p class="elsevierStylePara"> Debido a que la micafungina no se metaboliza a trav&#233;s del citocromo P-450&#44; hay pocas interacciones farmacol&#243;gicas descritas<span class="elsevierStyleSup">86</span>&#46; No hay interacciones con fluconazol<span class="elsevierStyleSup">47&#44;124</span>&#44; ciclosporina<span class="elsevierStyleSup">41&#44;42&#44;121</span>&#44; tacrolimus<span class="elsevierStyleSup">40&#44;122</span> y micofenolato mofetil&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En presencia de micafungina&#44; el AUC de itraconazol&#44; sirolimus y nifedipina se incrementa un 20&#37;&#44; lo que obliga al seguimiento de la toxicidad de estos f&#225;rmacos en tratamientos concomitantes<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No se han observado interacciones farmacol&#243;gicas entre micafungina y otros f&#225;rmacos&#44; como rifampicina&#44; ritonovir&#44; warfarina&#44; diazepam y metotrexato&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleBold">Indicaciones y dosificaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">10&#44;93&#44;104</span></span></span></p><p class="elsevierStylePara">En ni&#241;os &#40;neonatos incluidos&#41; y adolescentes &#60; 16 a&#241;os&#44; la micafungina est&#225; indicada en&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span></span> Tratamiento de la candidiasis invasora&#46;<br></br><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span></span> Profilaxis de la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida</span></span> en pacientes sometidos a trasplante alog&#233;nico de c&#233;lulas precursoras hematopoy&#233;ticas&#46;<br></br><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span></span> Profilaxis de la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida</span></span> en pacientes que se espera que puedan presentar neutropenia &#40;recuento absoluto de neutr&#243;filos &#60; 500 c&#233;lulas&#47;&#956;l&#41; durante 10 o m&#225;s d&#237;as&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En adolescentes  &#8805; 16 a&#241;os&#44; adultos y ancianos&#44; la micafungina est&#225; indicada en&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span></span> Tratamiento de la candidiasis invasiva&#46; <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"><br></br> b&#41;</span></span> Tratamiento de la candidiasis esof&#225;gica en los pacientes en los que el tratamiento intravenoso es adecuado&#46;<br></br><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span></span> Profilaxis de la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida</span></span> en pacientes sometidos a trasplante alog&#233;nico de c&#233;lulas precursoras hematopoy&#233;ticas&#46;<br></br><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span></span> Profilaxis de la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida</span></span> en pacientes que se espera que puedan presentar neutropenia &#40;recuento absoluto de neutr&#243;filos &#60; 500 c&#233;lulas&#47;&#956;l durante 10 o m&#225;s d&#237;as&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En las tablas 10 y 11 se muestra la posolog&#237;a de la micafungina en edad pedi&#225;trica y adultos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135262fig13.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135262fig14.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleBold">Efectos adversos</span></span></p><p class="elsevierStylePara">La micafungina es bien tolerada&#44; independientemente de la dosis administrada y del tiempo de duraci&#243;n de tratamiento&#46; El perfil de seguridad de micafungina se basa en los ensayos cl&#237;nicos realizados con 3&#46;028 pacientes tratados con micafungina&#58; 2&#46;002 pacientes con infecciones por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Candida</span></span><span class="elsevierStyleSup">2&#44;8&#44;10&#44;13&#44;19&#44;21&#44;22&#44;31&#44;62&#44;63&#44;66&#44;89&#44;93&#44;96&#44;102&#44;103&#44;107</span>&#44; 375 pacientes con aspergilosis pulmonar<span class="elsevierStyleSup">23&#44;28&#44;54&#44;62&#44;73&#44;74&#44;95&#44;101&#44;108&#44;127&#44;134&#44;139</span> y 651 pacientes en profilaxis de infecciones sist&#233;micas f&#250;ngicas<span class="elsevierStyleSup">38&#44;48&#44;64&#44;128&#44;129&#44;130&#44;138</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El 32&#44;2&#37; de todos los pacientes present&#243; reacciones adversas&#46; Las m&#225;s frecuentemente notificadas fueron n&#225;useas 2&#44;8&#37;&#44; incremento de la fosfatasa alcalina s&#233;rica 2&#44;7&#37;&#44; flebitis 2&#44;5&#37;&#44; v&#243;mitos 2&#44;5&#37; e incremento de aspartato aminotransferasa 2&#44;3&#37;&#44; hiperbilirrubinemia 1&#44;6&#37;&#44; fiebre 1&#37;&#44; cefalea 3&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio realizado por Van Burik et al<span class="elsevierStyleSup">129</span>&#44; en el que se analizan los efectos adversos m&#225;s frecuentes con micafungina en 425 pacientes con trasplante de c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas&#44; se observ&#243; hiperbilirrubinemia en el 3&#44;3&#37;&#44; n&#225;useas en el 2&#44;4&#37; y diarrea en el 2&#44;1&#37; de los pacientes&#46; El 4&#44;2&#37; de los pacientes tuvieron que suspender el tratamiento con micafungina por efectos adversos&#46; Como ocurre con la caspofungina&#44; tambi&#233;n puede aparecer eosinofilia con la administraci&#243;n de micafungina<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Excepcionalmente se ha notificado erupci&#243;n cut&#225;nea&#44; prurito y urticaria<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; Tambi&#233;n se han descrito ocasionalmente flebitis con la administraci&#243;n intravenosa<span class="elsevierStyleSup">105&#44;106</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 12 se enumeran las reacciones adversas en funci&#243;n de la clasificaci&#243;n por &#243;rganos y sistemas&#44; y de acuerdo con el t&#233;rmino preferido por el Medical Dictionary for Regulatory Activities&#46; Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135262fig15.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">En estudios en animales&#44; se ha observado toxicidad testicular con micafungina&#46; Puede alterar potencialmente la fertilidad masculina en humanos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span></span></p><p class="elsevierStylePara">La micafungina presenta un perfil farmacodin&#225;mico y f&#225;rmacocin&#233;tico que permite su administraci&#243;n de modo seguro&#44; con m&#237;nimas interacciones medicamentosas y sin necesidad de ajuste de dosis en presencia de fracaso renal o hep&#225;tico<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleBold">&#46;</span></span></p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Correo electr&#243;nico&#58;</span></span><a href="mailto&#58;mmcges&#64;yahoo&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs">mmcges&#64;yahoo&#46;es</a> &#40;M&#46; Catal&#225;n Gonz&#225;lez&#41;&#46;</p><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Historia del art&#237;culo&#58;<br></br></span></span> Recibido el 30 de enero de 2009<br></br> Aceptado el 13 de febrero de 2009 "
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Información del artículo

ISSN: 11301406
Idioma original: Español

DOI:10.1016/S1130-1406(09)70005-1

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	16	3	19
2024 Octubre	133	4	137
2024 Septiembre	177	7	184
2024 Agosto	151	3	154
2024 Julio	129	4	133
2024 Junio	120	11	131
2024 Mayo	146	4	150
2024 Abril	179	2	181
2024 Marzo	148	11	159
2024 Febrero	124	5	129
2024 Enero	138	7	145
2023 Diciembre	113	6	119
2023 Noviembre	163	9	172
2023 Octubre	225	12	237
2023 Septiembre	140	9	149
2023 Agosto	68	3	71
2023 Julio	100	8	108
2023 Junio	124	6	130
2023 Mayo	136	7	143
2023 Abril	110	3	113
2023 Marzo	109	7	116
2023 Febrero	69	12	81
2023 Enero	127	8	135
2022 Diciembre	123	14	137
2022 Noviembre	175	15	190
2022 Octubre	175	14	189
2022 Septiembre	99	24	123
2022 Agosto	103	27	130
2022 Julio	65	14	79
2022 Junio	105	14	119
2022 Mayo	127	11	138
2022 Abril	142	10	152
2022 Marzo	152	16	168
2022 Febrero	161	17	178
2022 Enero	215	20	235
2021 Diciembre	120	35	155
2021 Noviembre	170	42	212
2021 Octubre	181	25	206
2021 Septiembre	130	21	151
2021 Agosto	144	17	161
2021 Julio	101	15	116
2021 Junio	91	17	108
2021 Mayo	96	10	106
2021 Abril	312	36	348
2021 Marzo	145	16	161
2021 Febrero	107	15	122
2021 Enero	112	15	127
2020 Diciembre	97	6	103
2020 Noviembre	117	22	139
2020 Octubre	87	11	98
2020 Septiembre	83	30	113
2020 Agosto	76	13	89
2020 Julio	77	13	90
2020 Junio	97	5	102
2020 Mayo	88	26	114
2020 Abril	100	8	108
2020 Marzo	124	14	138
2020 Febrero	104	18	122
2020 Enero	91	8	99
2019 Diciembre	68	10	78
2019 Noviembre	69	9	78
2019 Octubre	112	15	127
2019 Septiembre	138	6	144
2019 Agosto	84	13	97
2019 Julio	76	14	90
2019 Junio	156	26	182
2019 Mayo	333	54	387
2019 Abril	225	17	242
2019 Marzo	64	14	78
2019 Febrero	70	13	83
2019 Enero	48	9	57
2018 Diciembre	51	7	58
2018 Noviembre	106	20	126
2018 Octubre	186	15	201
2018 Septiembre	97	5	102
2018 Agosto	65	6	71
2018 Julio	42	4	46
2018 Junio	45	8	53
2018 Mayo	80	11	91
2018 Abril	47	4	51
2018 Marzo	54	5	59
2018 Febrero	38	1	39
2018 Enero	25	2	27
2017 Diciembre	27	2	29
2017 Noviembre	36	3	39
2017 Octubre	29	1	30
2017 Septiembre	53	6	59
2017 Agosto	52	8	60
2017 Julio	65	15	80
2017 Junio	109	13	122
2017 Mayo	114	8	122
2017 Abril	71	7	78
2017 Marzo	114	9	123
2017 Febrero	242	4	246
2017 Enero	64	3	67
2016 Diciembre	112	13	125
2016 Noviembre	197	13	210
2016 Octubre	202	19	221
2016 Septiembre	237	6	243
2016 Agosto	168	7	175
2016 Julio	103	4	107
2016 Junio	100	17	117
2016 Mayo	85	15	100
2016 Abril	105	16	121
2016 Marzo	117	12	129
2016 Febrero	110	19	129
2016 Enero	100	11	111
2015 Diciembre	87	13	100
2015 Noviembre	144	8	152
2015 Octubre	157	8	165
2015 Septiembre	115	15	130
2015 Agosto	131	5	136
2015 Julio	150	11	161
2015 Junio	147	7	154
2015 Mayo	141	5	146
2015 Abril	128	12	140
2015 Marzo	153	5	158
2015 Febrero	109	5	114
2015 Enero	55	4	59
2014 Diciembre	76	5	81
2014 Noviembre	85	4	89
2014 Octubre	77	5	82
2014 Septiembre	82	2	84
2014 Agosto	58	3	61
2014 Julio	56	1	57
2014 Junio	66	2	68
2014 Mayo	64	4	68
2014 Abril	55	3	58
2014 Marzo	79	1	80
2014 Febrero	75	6	81
2014 Enero	89	4	93
2013 Diciembre	100	3	103
2013 Noviembre	89	7	96
2013 Octubre	104	3	107
2013 Septiembre	85	10	95
2013 Agosto	107	3	110
2013 Julio	73	4	77
2013 Junio	21	0	21
2013 Mayo	36	0	36
2013 Abril	29	0	29
2013 Marzo	30	0	30
2013 Febrero	27	0	27
2013 Enero	13	0	13
2012 Diciembre	6	0	6
2012 Noviembre	5	0	5
2012 Octubre	3	0	3
2009 Marzo	2265	0	2265

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