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La mayoría de micosis invasoras están sometidas a múltiples maniobras diagnósticas y terapéuticas, se tratan con fármacos antimicrobianos de amplio espectro o son portadoras de catéteres y otros dispositivos intravasculares. La morbilidad y la mortalidad elevadas, junto con un pronóstico sombrío, las han convertido en un problema de salud importante<span class="elsevierStyleSup">104,124,125</span>. Muchas de las micosis más recalcitrantes al tratamiento se asocian a la colonización y la formación de biopelículas. Tumbarello et al<span class="elsevierStyleSup">130</span> han observado que la producción de biopelícula por <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> se asocia a una mortalidad más elevada en pacientes con candidemia, probablemente porque impide la erradicación completa de este microorganismo del torrente circulatorio. Se estima que entre el 10 y el 30% de los catéteres urinarios se asocia a la presencia de infección y formación de biopelículas, y lo mismo ocurre con el 5-10% de los materiales de fijación de fracturas óseas, el 3-8% de los catéteres venosos centrales, el 1-7% de los marcapasos, injertos vasculares, prótesis articulares y válvulas cardíacas mecánicas<span class="elsevierStyleSup">40,90,133</span>. La formación de biopelículas es muy frecuente en prótesis dentales y laríngeas y en cualquier otro aparato o dispositivo biomédico empleado en contacto con las superficies cutáneas y mucosas<span class="elsevierStyleSup">28,31,33,77,127</span>. Las biopelículas son difíciles de eliminar por los mecanismos defensivos inmunológicos<span class="elsevierStyleSup">75,85,87,88,114,115</span> y con el tratamiento antimicrobiano habitual<span class="elsevierStyleSup">43,62,71,76,85,104,117</span>. Las biopelículas pueden convertirse en un reservorio y fuente de infección humana<span class="elsevierStyleSup">14,15,28</span> y el crecimiento microbiano sobre los dispositivos biomédicos puede alterarlos, disminuir su funcionalidad o inhabilitarlos<span class="elsevierStyleSup">1,85,127</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Una biopelícula es una comunidad microbiana bien estructurada con las células fúngicas inmersas en una matriz extracelular de naturaleza predominantemente polisacárida. Las biopelículas se unen de modo irreversible a un sustrato, y las células sésiles que la componen muestran características fenotípicas diferentes a sus correspondientes células de vida libre o planctónicas. El conocimiento alcanzado sobre biopelículas bacterianas es abundante, pero los estudios acerca de las biopelículas fúngicas son más recientes y menos numerosos<span class="elsevierStyleSup">8,26,43,71,76,85,86,96,103,104</span>. La mayoría se han realizado con <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span>, aunque otros géneros, como <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span><span class="elsevierStyleSup">27</span>, <span class="elsevierStyleItalic"> Cryptococcus</span><span class="elsevierStyleSup">78-81</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Fusarium</span><span class="elsevierStyleSup">61</span> o <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span><span class="elsevierStyleSup">34</span>, son capaces de producir biopelículas. En el género <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> destacarían por su capacidad de producir biopelículas <span class="elsevierStyleItalic">Candida albicans</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Candida dubliniensis</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Candida glabrata</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Candida guilliermondii</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Candida krusei</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Candida parapsilosis</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Candida tropicalis</span><span class="elsevierStyleSup">1,2,7,18,30-32,56,72,111,123,135</span>. Sin embargo, es probable que la mayoría de los hongos patógenos produzcan biopelículas como una ventaja adaptativa, tanto en la colonización de las células y tejidos humanos, como de prótesis, implantes y catéteres médicos<span class="elsevierStyleSup">16,39,50,61</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En las biopelículas candidiásicas conviven diferentes formas celulares con un sistema de comunicación intercelular <span class="elsevierStyleItalic">(quorum sensing)</span> que modula su desarrollo y permite el crecimiento y la dispersión celular<span class="elsevierStyleSup">57</span>. Moléculas, como tirosol y farnesol, actúan como mensajeros en esta comunicación entre células<span class="elsevierStyleSup">3,59,60</span>. Estas mismas biomoléculas también se han detectado en las biopelículas desarrolladas por otros hongos, como <span class="elsevierStyleItalic"> Pneumocystis</span><span class="elsevierStyleSup">34</span>. El tirosol favorece la formación de las hifas y la biomasa de la biopelícula en las etapas iniciales (1-6 h). Se ha comprobado que las células sésiles producen cantidades significativamente mayores de tirosol que las planctónicas<span class="elsevierStyleSup">3</span>. El farnesol inhibe la formación de hifas, evita el desarrollo excesivo de la biopelícula madura y favorece la dispersión celular a otras localizaciones<span class="elsevierStyleSup">3,19,59,60,104</span>. Algunos antifúngicos, como fluconazol y voriconazol, estimulan in vitro la producción de farnesol por las células sésiles<span class="elsevierStyleSup">13,59,60,63</span>. La dispersión celular también se ve facilitada por el ácido cis-2-decenóico y otros ácidos grasos de cadena corta que actuarían como señales de comunicación entre las células<span class="elsevierStyleSup">36</span>. La combinación del farnesol o de ácidos grasos de cadena corta con fluconazol o voriconazol tiene un efecto reductor de las biopelículas candidiásicas<span class="elsevierStyleSup">45,63</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La formación de las biopelículas de <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> tiene varios estadios diferenciados. En las fases iniciales (≤ 6 h), se produce una adhesión celular al sustrato con la formación de capas sencillas de levaduras gemantes con gran actividad metabólica. Después se produce una progresiva maduración que va dotando a la biopelícula de una arquitectura cada vez más compleja con abundancia de hifas. En estas biopelículas maduras (> 24-48 h), destaca la presencia de una serie de canales acuosos que permiten el flujo de agua, nutrientes y productos de desecho. El origen de estos microcanales parece asociarse al despegue y liberación de microcolonias de <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> dentro de la biopelícula<span class="elsevierStyleSup">33</span>. Mukherjee et al<span class="elsevierStyleSup">85</span> evaluaron la arquitectura y el grosor de las biopelículas en catéteres de pacientes que presentaban candidemias o candidiasis invasoras. Estas biopelículas, que estaban sometidas a un estrés de presión por la fuerza del torrente sanguíneo, tenían una estructura compacta y estaban compuestas en su mayoría por levaduras con una actividad metabólica importante. Además, observaron una gran variación de la morfología y arquitectura de las biopelículas según las condiciones ambientales. Tsang et al<span class="elsevierStyleSup">129</span> observaron que la formación de biopelículas de <span class="elsevierStyleItalic">C. albicans</span> sobre discos de titanio no se modificaba por la presencia de alteraciones, estriaciones o rugosidades de la superficie de este metal. Sin embargo, cuando estas biopelículas eran expuestas a diferentes concentraciones de anfotericina B, las biopelículas formadas sobre superficies poco o muy rugosas eran más sensibles a la acción fungicida que las desarrolladas sobre superficies con una rugosidad intermedia que permitían a las células sésiles sobrevivir en las alteraciones de la superficie metálica. También es importante la asociación de la capacidad de filamentación de <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> con la adhesión a las superficies: las hifas, por tigmotropismo, crecen hacia los lugares de la superficie donde hay más irregularidades, rugosidades u oquedades que van a facilitar la multiplicación del hongo, la producción de microcolonias y el desarrollo de biopelículas<span class="elsevierStyleSup">76</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Mayor resistencia de las biopelículas a los antifúngicos</span></p><p class="elsevierStylePara">En 1995, Hawser et al<span class="elsevierStyleSup">52,53</span> observaron que las biopelículas de <span class="elsevierStyleItalic">C. albicans</span> desarrolladas sobre discos de cloruro de polivinilo (PVC), eran entre 30 y 2.000 veces más resistentes a fluconazol, anfotericina B, 5-fluorocitosina, itraconazol y ketoconazol que las células planc tónicas. Después de su publicación, la mayoría de los estudios rea lizados sobre la actividad antifúngica en biopelículas han constatado que el fluconazol y los nuevos triazoles (posaconazol, ravuconazol y voriconazol) carecen de una actividad importante contra las biopelículas de <span class="elsevierStyleItalic">C. albicans</span> y otras especies diferentes de <span class="elsevierStyleItalic"> Candida</span><span class="elsevierStyleSup">13,18,26,42,43,50,53,62,63,83,96,111</span>. Sin embargo, las formulaciones lipídicas de la anfotericina B y las equinocandinas son más activas sobre las biopelículas que la anfotericina B desoxicolato o los azoles (tablas 1 y 2)<span class="elsevierStyleSup">122</span>. La resistencia de las biopelículas de <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> a los antifúngicos es un fenómeno multifactorial en el que parecen intervenir diferentes mecanismos como: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> la barrera física formada por la matriz polimérica extracelular; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> la presencia de células persistentes, tolerantes o durmientes, con menor actividad metabólica; <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> los distintos fenotipos celulares dentro de la biopelícula; <span class="elsevierStyleItalic">d)</span> la sobreexpresión de diferentes genes asociados con los mecanismos moleculares de resistencia a los antifúngicos, y <span class="elsevierStyleItalic">e)</span> un microambiente pericelular poco propicio para la actividad de los antifúngicos.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135265fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135265fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">La matriz extracelular, formada por hidratos de carbono, proteínas, hexosamina, fósforo y ácidos nucleicos, está altamente hidratada y confiere a la biopelícula un aspecto gelatinoso<span class="elsevierStyleSup">2</span>. La matriz es el soporte principal de la biopelícula y su producción aumenta con el tiempo de maduración<span class="elsevierStyleSup">2,25,26</span>. Su composición varía según la especie: así, en las biopelículas de <span class="elsevierStyleItalic">C. albicans</span> está presente de forma mayoritaria la glucosa (32%), mientras que en las de <span class="elsevierStyleItalic">C. tropicalis</span> abunda la hexosamina (27%)<span class="elsevierStyleSup">2</span>. La composición de la matriz puede ser la causa del distinto grado de penetración de los antifúngicos. Se ha comprobado que la difusión de la 5-fluorocitosina y fluconazol es más lenta en las biopelículas de <span class="elsevierStyleItalic">C. tropicalis</span> que en las de <span class="elsevierStyleItalic">C. albicans</span><span class="elsevierStyleSup">43</span>. Esta composición no parece tener tanta importancia en la difusión de la anfotericina B y las equinocandinas<span class="elsevierStyleSup">2,32,43</span>. Sin embargo, las biopelículas estudiadas con métodos dinámicos (tabla 1) son más resistentes a la anfotericina B y fluconazol, así como también lo son las biopelículas mixtas de <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> con <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus epidermidis</span> que se vuelven también más resistentes a los antibióticos antiestafilocócicos, como la vancomicina<span class="elsevierStyleSup">2</span>. El β-1,3-D-glucano, aumentado en las biopelículas, podría desempeñar un papel importante en la reducción de la actividad de los azoles y los polienos, cuya actividad frente a las biopelículas de <span class="elsevierStyleItalic">C. albicans</span> aumenta marcadamente cuando se añaden glucanasas in vitro<span class="elsevierStyleSup">88</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La existencia de células persistentes (tolerantes o durmientes) es controvertida<span class="elsevierStyleSup">68,71,73,75</span>. Al-Dhaheri y Douglas<span class="elsevierStyleSup">1</span> observaron que no se encontraban células persistentes entre las poblaciones celulares planctónicas de <span class="elsevierStyleItalic">C. albicans</span>, <span class="elsevierStyleItalic">C. glabrata</span>, <span class="elsevierStyleItalic">C. krusei</span>, <span class="elsevierStyleItalic">C. parapsilosis</span> y <span class="elsevierStyleItalic">C. tropicalis</span>, n en las biopelículas de <span class="elsevierStyleItalic">C. glabrata</span> y <span class="elsevierStyleItalic">C. tropicalis</span>. Sin embargo, detectaron células persistentes en las biopelículas desarrolladas por una de las 2 cepas de <span class="elsevierStyleItalic">C. albicans</span> estudiadas y en las de <span class="elsevierStyleItalic">C. krusei</span> y <span class="elsevierStyleItalic">C. parapsilosis</span>. LaFleur et al<span class="elsevierStyleSup">73</span> observaron que las células persistentes eran muy tolerantes a la presencia de cicloheximida y anfotericina B, y eran capaces de continuar con el desarrollo de la biopelícula en presencia de estos compuestos. También, Khot et al<span class="elsevierStyleSup">68</span> describieron una subpoblación de células levaduriformes dentro de las biopelículas que eran resistentes a la anfotericina B a diferencia del resto de las células sésiles. Estas células exhibían una regulación diferente de varios genes, como <span class="elsevierStyleItalic">ERG1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">ERG25</span>, <span class="elsevierStyleItalic">SKN1</span> y <span class="elsevierStyleItalic"> KRE1</span>, relacionados con la composición de la membrana y la pared celular fúngica.</p><p class="elsevierStylePara">Además, en las células sésiles de las biopelículas de <span class="elsevierStyleItalic">C. albicans</span> se ha observado una sobreexpresión de los genes que regulan la síntesis de aminoácidos, nucleótidos y proteínas<span class="elsevierStyleSup">48</span>, y que los mecanismos de bombeo de expulsión de fluconazol y otros antifúngicos también estaban aumentados en las células sésiles de diferentes modelos de biopelículas de <span class="elsevierStyleItalic"> Candida</span><span class="elsevierStyleSup">4</span>. Mukherjee et al<span class="elsevierStyleSup">83</span> observaron que las células sésiles de <span class="elsevierStyleItalic">C. albicans</span> expresan los genes <span class="elsevierStyleItalic">CDR</span> y <span class="elsevierStyleItalic">MDR1</span> (codifican bombas de expulsión de fármacos) en todas sus fases de desarrollo de la biopelícula. También se ha observado que las células sésiles de <span class="elsevierStyleItalic">C. tropicalis</span> sobreexpresan <span class="elsevierStyleItalic">ERG11</span> (codifica la 14 α-demetilasa del lanosterol) y <span class="elsevierStyleItalic">MDR1</span><span class="elsevierStyleSup">7</span>. Por otra parte, se ha detectado una sobreexpresión de <span class="elsevierStyleItalic">CgCDR1</span> y <span class="elsevierStyleItalic"> CgCDR2</span> en las fases iniciales de la biopelícula formada por <span class="elsevierStyleItalic">C. glabrata</span>, pero no en las biopelículas maduras de esta especie, mientras que <span class="elsevierStyleItalic">CgERG11</span> no se sobreexpresaba en ninguna fase del desarrollo<span class="elsevierStyleSup">135</span>. La expresión de bombas de expulsión de fármacos se ha asociado a la resistencia a los antifúngicos azólicos de las biopelículas inmaduras, pero parece improbable que sea un factor importante en la resistencia observada en biopelículas maduras de <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span><span class="elsevierStyleSup">73,83</span>. En las biopelículas maduras se ha descrito una disminución del contenido de ergosterol y una reducción de la expresión de <span class="elsevierStyleItalic">ERG11</span>, lo que provoca que los azoles (fluconazol, posaconazol o voriconazol) que actúan inhibiendo la síntesis de ergosterol y los polienos (anfotericina B y nistatina) -cuyo mecanismo de acción implica la unión del antifúngico a esta molécula de la membrana celular- vean disminuida su actividad antifúngica. Sin embargo, la presencia de concentraciones menores de ergosterol en la membrana citoplásmica o la biosíntesis reducida de éste es poco probable que influyan en la actividad inhibitoria de la síntesis de β-1,3-D-glucano de la pared celular por las equinocandinas<span class="elsevierStyleSup">48,71,83,85</span>. Para una información más detallada sobre los mecanismos moleculares de resistencia a los antifúngicos, puede consultarse la reciente revisión de Espinel-Ingroff<span class="elsevierStyleSup">46</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La densidad y la edad celulares son factores que se han asociado con la resistencia a los antifúngicos, pero sin unanimidad en los estudios<span class="elsevierStyleSup">97,118</span>. También se ha asociado la densidad celular y el microambiente pericelular, con modificaciones del pH y de las concentraciones de metabolitos, con la disminución de la actividad de los antifúngicos, principalmente de los azoles y anfotericina B, contra las células sésiles de <span class="elsevierStyleItalic">C. albicans</span> en ausencia de sobreexpresión de bombas de expulsión y en cepas carentes del gen <span class="elsevierStyleItalic">CHK1</span>, que son insensibles a la molécula de <span class="elsevierStyleItalic">quorum sensing</span>, farnesol<span class="elsevierStyleSup">97</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Actividad de la micafungina y otras equinocandinas contra las biopelículas fúngicas</span></p><p class="elsevierStylePara">Las 3 equinocandinas disponibles para el tratamiento de las micosis invasoras -anidulafungina, caspofungina y micafungina- y la nueva equinocandina en estudio -aminocandina- han mostrado una actividad excelente contra las biopelículas de <span class="elsevierStyleItalic">C. albicans</span> (tabla 2). Su acción es eficaz tanto en las fases iniciales de adhesión y desarrollo de la biopelícula, como en la erradicación de las biopelículas ya formadas<span class="elsevierStyleSup">5,23,24,64,67,96,132,134</span>. Esta actividad es comparable e incluso mayor que la obtenida con las formulaciones lipídicas de anfotericina B y hay estudios in vitro e in vivo que, en mayor o menor medida, muestran la actividad de las equinocandinas contra las biopelículas de otras especies de <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span><span class="elsevierStyleSup">5,24,32,64,132</span>. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la mayoría de los estudios se han realizado con un número limitado de cepas o aislamientos clínicos y la especie más estudiada ha sido <span class="elsevierStyleItalic">C. albicans</span>.</p><p class="elsevierStylePara">A partir de estos estudios, hay 2 datos destacados: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> la actividad contra las biopelículas requiere concentraciones de equinocandina superiores a las que inhiben el crecimiento de las células planctónicas (entre 10 y 100 veces superiores), y <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> esta actividad muestra una gran variabilidad entre especies e, incluso, dentro de los aislamientos clínicos de la misma especie, según el origen de éstos o del sustrato empleado para el estudio (tablas 1 y 2)<span class="elsevierStyleSup">5,67,70,119</span>. Un ejemplo claro son <span class="elsevierStyleItalic">C. parapsilosis</span> y <span class="elsevierStyleItalic">C. tropicalis</span>, las cuales presentan aislamientos productores de biopelículas sensibles, menos sensibles y resistentes a las equinocandinas<span class="elsevierStyleSup">30,64</span>. Esta mayor actividad en las biopelículas de las equinocandinas se relaciona con su acción en el β-1,3-D-glucano, que es esencial en la pared celular de <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> y desarrolla un papel importante en la adhesión de este microorganismo a las superficies<span class="elsevierStyleSup">87,88,116</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La micafungina es una nueva equinocandina fungicida para <span class="elsevierStyleItalic"> Candida</span> y fungistática con otros hongos patógenos, como <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span>, tanto sobre células planctónicas<span class="elsevierStyleSup">99,120,134</span>, como sésiles<span class="elsevierStyleSup">24,30,70</span>. Los mecanismos por los que se produce la acción contra las biopelículas no son completamente conocidos<span class="elsevierStyleSup">70</span>, pero puede asociarse tanto a su acción contra la matriz polimérica extracelular<span class="elsevierStyleSup">2,70</span>, como a su actividad reductora del metabolismo de las células sésiles<span class="elsevierStyleSup">93</span> y a su mejor difusión y alcance de la diana terapéutica<span class="elsevierStyleSup">2</span>, el β-1,3-D-glucano de la pared<span class="elsevierStyleSup">96,98,99,116</span>. Esta acción selectiva contra la pared fúngica provoca alteraciones estructurales (fig. 1) e inestabilidad osmótica que puede causar la muerte del hongo: las células gradualmente aumentan de tamaño, con deformación del contorno, formación de septos anómalos y una disminución prominente de la capa intermedia de la pared<span class="elsevierStyleSup">89</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135265fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 1.</span> Efecto antifúngico in vitro de la micafungina (0,25 μg/ml) en las células sésiles de <span class="elsevierStyleItalic">Candida albicans</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Hay varios estudios que resaltan la importancia de la actividad antibiopelícula de las equinocandinas (tabla 2). Así, Seidler et al<span class="elsevierStyleSup">116</span> observaron que la micafungina era activa frente a las biopelículas desarrolladas en poliestireno o secciones de catéter venoso central por diferentes aislamientos clínicos de 6 especies diferentes de <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> (<span class="elsevierStyleItalic">C. albicans</span>, <span class="elsevierStyleItalic">C. dubliniensis</span>, <span class="elsevierStyleItalic">C. glabrata</span>, <span class="elsevierStyleItalic">C. kefyr</span>, <span class="elsevierStyleItalic">C. parapsilosis</span> y <span class="elsevierStyleItalic">C. tropicalis</span>). También Katragkou et al<span class="elsevierStyleSup">67</span> han descrito el efecto inhibitorio de las equinocandinas en el metabolismo de las biopelículas de <span class="elsevierStyleItalic">C. albicans</span> y <span class="elsevierStyleItalic"> C. parapsilosis</span> que eran resistentes a anfotericina B desoxicolato, fluconazol, nistatina, ravuconazol o voriconazol.</p><p class="elsevierStylePara">Villar-Vidal<span class="elsevierStyleSup">134</span> observó que las concentraciones de micafungina (medias geométricas de las concentraciones mínimas inhibitorias [CMI]<span class="elsevierStyleInf">50</span>) necesarias para inhibir las biopelículas preformadas eran 0,07 μg/ml y 0,205 μg/ml para <span class="elsevierStyleItalic">C. albicans</span> y <span class="elsevierStyleItalic">C. dubliniensis</span>, respectivamente. Sin embargo, hallaron una gran diversidad en la sensibilidad a la micafungina: los aislamientos de <span class="elsevierStyleItalic">C. dubliniensis</span> de sangre (media geométrica de la CMI = 0,17 μg/ml) y orales (media geométrica de la CMI = 0,249 μg/ml) eran menos sensibles que los aislamientos de <span class="elsevierStyleItalic">C. albicans</span> de sangre (media geométrica de la CMI = 0,05 μg/ml) y orales (media geométrica de la CMI = 0,101 μg/ml). Villar-Vidal<span class="elsevierStyleSup">134</span> t ambién evaluó la actividad de anidulafungina y micafungina en la fase inicial de la formación de biopelícula, ya que una vez iniciada la adhesión, se pone en marcha una complicada maquinaria celular que culmina con el desarrollo de una compleja biopelícula difícil de erradicar. Encontró que las concentraciones necesarias eran muy similares a las que inhibían el crecimento de las células planctónicas (de 0,06 a 0,5 μg/ml). Choi et al<span class="elsevierStyleSup">30</span> obtuvieron resultados parecidos, con una reducción significativa de la actividad de las biopelículas de <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> (p < 0,05) a concentraciones relativamente bajas de micafungina y caspofungina (0,0125 a 1 μg/ml). La caspofungina y la micafungina ejercían un efecto reductor del 80% de la actividad metabólica de reducción del XTT con concentraciones entre 0,25 y 1 μg/ml contra las biopelículas de <span class="elsevierStyleItalic">C. albicans</span> y <span class="elsevierStyleItalic">C. glabrata</span>; sin embargo, su actividad es mucho menor frente a las biopelículas de <span class="elsevierStyleItalic">C. parapsilosis</span><span class="elsevierStyleSup">30</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Cateau et al<span class="elsevierStyleSup">24</span> comprobaron que la micafungina tiene una actividad inhibidora excelente de la adhesión de <span class="elsevierStyleItalic">C. albicans</span> a los catéteres de silicona, impide el desarrollo de biopelículas sobre este sustrato y erradica las biopelículas ya desarrolladas en 12 h a 5 días, manteniendo este efecto durante 48 h, lo que permite considerar su utilidad potencial para el sellado de catéteres intravasculares. La actividad antibiopelícula de las equinocandinas también se ha podido comprobar en diversos modelos animales o celulares<span class="elsevierStyleSup">121</span>, sin que se encontraran ventajas significativas en esta actividad con la combinación de caspofungina con otros antifúngicos, como voriconazol<span class="elsevierStyleSup">122</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En la mayoría de los estudios no hay una correlación entre la CMI de equinocandinas obtenidas con las células planctónicas y las obtenidas con las células sésiles, pero sí una correlación de la actividad de las diferentes equinocandinas, aunque haya variaciones particulares entre ellas para cada aislamiento concreto<span class="elsevierStyleSup">2,134</span>. La existencia de diferencias importantes en la actividad de las equinocandinas contra las biopelículas de <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> se ha descrito con anterioridad<span class="elsevierStyleSup">30,70</span>. También se ha descrito una actividad menor de la anidulafungina contra las biopelículas desarrolladas por <span class="elsevierStyleItalic">C. tropicalis</span> que contra las desarrolladas por <span class="elsevierStyleItalic">C. albicans</span><span class="elsevierStyleSup">132</span>. Además, Melo et al<span class="elsevierStyleSup">82</span> han descrito un efecto paradójico de la caspofungina, con un resurgimiento del crecimiento de las biopelículas formadas por las especies <span class="elsevierStyleItalic">C. albicans</span>, <span class="elsevierStyleItalic">C. parapsilosis</span>, <span class="elsevierStyleItalic">C. metapsilosis</span> y <span class="elsevierStyleItalic">C. orthopsilosis</span>, con concentraciones de caspofungina superiores a la CMI. Este efecto paradójico no era tan claro con las biopelículas de <span class="elsevierStyleItalic">C. tropicalis</span>, porque las células planctónicas y sésiles de esta especie presentaban una sensibilidad menor a la caspofungina. Hay que valorar que la mayoría de los estudios de la actividad in vitro de los antifúngicos se han realizado con biopelículas de aislamientos de origen oral o de sangre. Como ejemplo, está el estudio de Jain et al<span class="elsevierStyleSup">65</span>, los cuales observaron que las biopelículas de aislamientos obtenidos de catéteres urinarios mostraban una resistencia a caspofungina y fluconazol, aunque eran inhibidas por CMI<span class="elsevierStyleInf">50</span> < 1 μg/ml de anfotericina B.</p><p class="elsevierStylePara">Esta menor actividad contra <span class="elsevierStyleItalic">C. parapsilosis</span> también la han descrito Khun et al<span class="elsevierStyleSup">70</span> y Melo et al<span class="elsevierStyleSup">82</span>, los cuales comprobaron que eran necesarias concentraciones más altas de equinocandinas para inhibir las biopelículas de <span class="elsevierStyleItalic">C. parapsilosis</span> (media geométrica, 9,1 μg/ml para 7 aislamientos), <span class="elsevierStyleItalic">Candida orthopsilosis</span> (media geométrica, 4 μg/ml para 8 aislamientos) y <span class="elsevierStyleItalic">Candida metapsilosis</span> (media geométrica, 2 μg/ml para 5 aislamientos)<span class="elsevierStyleSup">82</span>. Finalmente, la caspofungina, y probablemente también las demás equinocandinas, no es activa contra las biopelículas de <span class="elsevierStyleItalic">Trichosporon ashaii</span><span class="elsevierStyleSup">39</span> o <span class="elsevierStyleItalic">Cryptococcus neoformans</span><span class="elsevierStyleSup">78-81</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Debido a esta variabilidad de la sensibilidad de las biopelículas a los antifúngicos, se están evaluando nuevas estrategias para el tratamiento de las micosis asociadas a las biopelículas. Estas propuestas están en fase de estudio e incluyen nuevos compuestos (terpenos - como timol<span class="elsevierStyleSup">11,35</span>, carvacrol<span class="elsevierStyleSup">35</span> o geraniol<span class="elsevierStyleSup">35</span>-, ácidos grasos de cadena corta<span class="elsevierStyleSup">45</span>, baicaleina<span class="elsevierStyleSup">18</span>, eugenol<span class="elsevierStyleSup">55</span>, lisozima<span class="elsevierStyleSup">112</span>, quitosano<span class="elsevierStyleSup">20</span>, etc.) y combinaciones de fármacos (anfotericina B con doxiciclina o rifampicina<span class="elsevierStyleSup">44</span>, miconazol con clorhexidina<span class="elsevierStyleSup">74</span>, anfotericina B complejo lipídico con ácido etilendiaminotetracético [EDTA]<span class="elsevierStyleSup">101</span>, nistatina, miconazol o anfotericina B con lisozima<span class="elsevierStyleSup">112</span>, inhibidores de la calcineurina -ciclosporina y FK506- y fluconazol<span class="elsevierStyleSup">131</span>, etc.), la inmersión de los biomateriales en soluciones microbicidas<span class="elsevierStyleSup">96</span>, ondas acústicas<span class="elsevierStyleSup">54</span>, modificación de la superfície o liberación de antimicrobianos de los catéteres y dispositivos biomédicos<span class="elsevierStyleSup">25,41,47</span>, EDTA<span class="elsevierStyleSup">38,51,101</span>, etc. La mayoría de estas aproximaciones serían útiles en aplicación tópica (cepillos de dientes, prótesis dentales, etc.) o en el sellado de catéteres o recubrimiento de materiales biomédicos<span class="elsevierStyleSup">5</span>, pero todavía deben realizarse estudios más amplios que permitan valorar su utilidad real en la prevención y el tratamiento de las micosis invasoras asociadas al desarrollo de biopelículas.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusión</span></p><p class="elsevierStylePara">La actividad antifúngica de la micafungina sobre las biopelículas de <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> refuerza su indicación terapéutica en el tratamiento de las candidemias y las candidiasis invasoras asociadas a catéteres, prótesis y otros implantes biomédicos.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores han recibido financiación de los proyectos PI061895 del Fondo de Investigación Sanitaria y GIC07/123-IT-222-07 del Gobierno Vasco-Eusko Jaurlaritza.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Declaraciones de los autores</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores no tienen nada que declarar.</p><span class="elsevierStyleItalic">Historia del artículo:<br></br></span> Recibido el 6 de febrero de 2009 Aceptado el 12 de febrero de 2009 <hr></hr><p class="elsevierStylePara">*Autor para correspondencia.<br></br><span class="elsevierStyleItalic">Correo electrónico:</span> guillermo.quindos@ehu.es (G. Quindós).</p>" "pdfFichero" => "290v26n01a13135265pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec235274" "palabras" => array:6 [ 0 => "Actividad in vitro" 1 => "Biopelículas" 2 => "Candida" 3 => "Catéter" 4 => "Micafungina" 5 => "Resistencia" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec235275" "palabras" => array:6 [ 0 => "Biofilm" 1 => "Candida" 2 => "Catheter" 3 => "In vitro activity" 4 => "Micafungin" 5 => "Resistance" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Antecedentes: Muchas de las micosis más recalcitrantes al tratamiento se asocian a la colonización y la formación de biopelículas que son difíciles de eliminar por parte de los mecanismos defensivos inmunológicos y con el tratamiento antimicrobiano habitual. Objetivo: Describir la utilidad de la micafungina en las biopelículas fúngicas a partir de los datos publicados en los últimos años. Métodos: Se ha realizado una búsqueda bibliográfica mediante el empleo de los términos "micafungin", "activity", "biofilm", "Candida", "Aspergillus", "fungi", "mycos*", "susceptibility", en la base de datos PubMed/Medline de la National Library of Medicine de Estados Unidos desde enero de 2006 hasta enero de 2009. Resultados: La mayoría de los antifúngicos convencionales (anfotericina B y fluconazol) y los nuevos azoles no tienen actividad en las biopelículas fúngicas. Sin embargo, la micafungina y las otras equinocandinas son muy activas en las biopelículas de Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata y Candida krusei, mientras que su actividad es variable con las de Candida parapsilosis y Candida tropicalis. Sin embargo, su actividad es prácticamente nula contra las biopelículas de Cryptococcus y Trichosporon. Conclusiones: La actividad antifúngica de la micafungina en las biopelículas de Candida refuerza su indicación terapéutica en el tratamiento de las candidemias y candidiasis invasoras asociadas a catéteres, prótesis y otros implantes biomédicos. © 2009 Revista Iberoamericana de Micología. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Background: Most recalcitrant infections are associated to colonization and microbial biofilm development. These biofilms are difficult to eliminate by the immune response mechanisms and the current antimicrobial therapy. Aim: To describe the antifungal of micafungin against fungal biofilms based in the scientific and medical literature of recent years. Methods: We have done a bibliographic retrieval using the scientific terms "micafungin", "activity", "biofilm", "Candida", "Aspergillus", "fungi", "mycos"*, susceptibility, in PubMed/Medline from the National Library of Medicine from 2006 to 2009. Results: Most current antifungal agents (amphotericin B and fluconazole) and the new azole antifungals have no activity against fungal biofilms. However, micafungin and the rest of echinocandins are very active against Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, and Candida krusei biofilms but their activities are variable and less strong against Candida tropicalis and Candida parapsilosis biofilms. Moreover, they have not activities against the biofilms of Cryptococcus y Trichosporon. Conclusions: The activity of micafungin against Candida biofilms gives more strength to its therapeutic indication for candidaemia and invasive candidiasis associated to catheter, prosthesis and other biomedical devices. © 2009 Revista Iberoamericana de Micología. Published by Elsevier España, S.L. 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2024 Octubre | 98 | 6 | 104 |
2024 Septiembre | 87 | 2 | 89 |
2024 Agosto | 67 | 8 | 75 |
2024 Julio | 95 | 4 | 99 |
2024 Junio | 103 | 7 | 110 |
2024 Mayo | 95 | 5 | 100 |
2024 Abril | 88 | 2 | 90 |
2024 Marzo | 87 | 2 | 89 |
2024 Febrero | 97 | 4 | 101 |
2024 Enero | 64 | 2 | 66 |
2023 Diciembre | 88 | 3 | 91 |
2023 Noviembre | 99 | 6 | 105 |
2023 Octubre | 77 | 8 | 85 |
2023 Septiembre | 48 | 0 | 48 |
2023 Agosto | 64 | 2 | 66 |
2023 Julio | 91 | 1 | 92 |
2023 Junio | 93 | 1 | 94 |
2023 Mayo | 120 | 2 | 122 |
2023 Abril | 98 | 1 | 99 |
2023 Marzo | 138 | 0 | 138 |
2023 Febrero | 100 | 4 | 104 |
2023 Enero | 71 | 3 | 74 |
2022 Diciembre | 34 | 6 | 40 |
2022 Noviembre | 47 | 8 | 55 |
2022 Octubre | 78 | 10 | 88 |
2022 Septiembre | 34 | 9 | 43 |
2022 Agosto | 34 | 13 | 47 |
2022 Julio | 32 | 5 | 37 |
2022 Junio | 27 | 7 | 34 |
2022 Mayo | 29 | 7 | 36 |
2022 Abril | 27 | 10 | 37 |
2022 Marzo | 48 | 9 | 57 |
2022 Febrero | 58 | 4 | 62 |
2022 Enero | 85 | 6 | 91 |
2021 Diciembre | 51 | 10 | 61 |
2021 Noviembre | 51 | 7 | 58 |
2021 Octubre | 31 | 19 | 50 |
2021 Septiembre | 48 | 11 | 59 |
2021 Agosto | 21 | 3 | 24 |
2021 Julio | 15 | 9 | 24 |
2021 Junio | 18 | 14 | 32 |
2021 Mayo | 19 | 3 | 22 |
2021 Abril | 78 | 25 | 103 |
2021 Marzo | 50 | 3 | 53 |
2021 Febrero | 28 | 7 | 35 |
2021 Enero | 37 | 10 | 47 |
2020 Diciembre | 20 | 5 | 25 |
2020 Noviembre | 30 | 7 | 37 |
2020 Octubre | 20 | 7 | 27 |
2020 Septiembre | 29 | 8 | 37 |
2020 Agosto | 36 | 10 | 46 |
2020 Julio | 28 | 11 | 39 |
2020 Junio | 28 | 8 | 36 |
2020 Mayo | 31 | 8 | 39 |
2020 Abril | 32 | 8 | 40 |
2020 Marzo | 33 | 4 | 37 |
2020 Febrero | 41 | 7 | 48 |
2020 Enero | 49 | 8 | 57 |
2019 Diciembre | 39 | 6 | 45 |
2019 Noviembre | 22 | 6 | 28 |
2019 Octubre | 23 | 3 | 26 |
2019 Septiembre | 31 | 5 | 36 |
2019 Agosto | 24 | 3 | 27 |
2019 Julio | 27 | 8 | 35 |
2019 Junio | 85 | 20 | 105 |
2019 Mayo | 229 | 39 | 268 |
2019 Abril | 104 | 25 | 129 |
2019 Marzo | 13 | 4 | 17 |
2019 Febrero | 37 | 11 | 48 |
2019 Enero | 32 | 4 | 36 |
2018 Diciembre | 26 | 1 | 27 |
2018 Noviembre | 18 | 9 | 27 |
2018 Octubre | 87 | 11 | 98 |
2018 Septiembre | 45 | 2 | 47 |
2018 Agosto | 7 | 4 | 11 |
2018 Julio | 13 | 5 | 18 |
2018 Junio | 17 | 1 | 18 |
2018 Mayo | 22 | 5 | 27 |
2018 Abril | 33 | 2 | 35 |
2018 Marzo | 16 | 1 | 17 |
2018 Febrero | 14 | 0 | 14 |
2018 Enero | 8 | 1 | 9 |
2017 Diciembre | 10 | 4 | 14 |
2017 Noviembre | 10 | 5 | 15 |
2017 Octubre | 12 | 11 | 23 |
2017 Septiembre | 17 | 1 | 18 |
2017 Agosto | 7 | 3 | 10 |
2017 Julio | 12 | 5 | 17 |
2017 Junio | 15 | 1 | 16 |
2017 Mayo | 21 | 2 | 23 |
2017 Abril | 14 | 1 | 15 |
2017 Marzo | 17 | 2 | 19 |
2017 Febrero | 25 | 4 | 29 |
2017 Enero | 18 | 0 | 18 |
2016 Diciembre | 18 | 2 | 20 |
2016 Noviembre | 43 | 3 | 46 |
2016 Octubre | 46 | 12 | 58 |
2016 Septiembre | 54 | 2 | 56 |
2016 Agosto | 21 | 1 | 22 |
2016 Julio | 20 | 3 | 23 |
2016 Junio | 29 | 14 | 43 |
2016 Mayo | 20 | 10 | 30 |
2016 Abril | 25 | 10 | 35 |
2016 Marzo | 20 | 7 | 27 |
2016 Febrero | 21 | 12 | 33 |
2016 Enero | 19 | 9 | 28 |
2015 Diciembre | 16 | 9 | 25 |
2015 Noviembre | 37 | 5 | 42 |
2015 Octubre | 25 | 7 | 32 |
2015 Septiembre | 18 | 3 | 21 |
2015 Agosto | 43 | 6 | 49 |
2015 Julio | 46 | 4 | 50 |
2015 Junio | 34 | 2 | 36 |
2015 Mayo | 37 | 2 | 39 |
2015 Abril | 43 | 6 | 49 |
2015 Marzo | 43 | 10 | 53 |
2015 Febrero | 24 | 6 | 30 |
2015 Enero | 24 | 4 | 28 |
2014 Diciembre | 34 | 5 | 39 |
2014 Noviembre | 40 | 3 | 43 |
2014 Octubre | 35 | 2 | 37 |
2014 Septiembre | 45 | 8 | 53 |
2014 Agosto | 41 | 4 | 45 |
2014 Julio | 41 | 3 | 44 |
2014 Junio | 36 | 3 | 39 |
2014 Mayo | 25 | 3 | 28 |
2014 Abril | 23 | 1 | 24 |
2014 Marzo | 53 | 5 | 58 |
2014 Febrero | 34 | 1 | 35 |
2014 Enero | 43 | 2 | 45 |
2013 Diciembre | 33 | 5 | 38 |
2013 Noviembre | 45 | 3 | 48 |
2013 Octubre | 42 | 6 | 48 |
2013 Septiembre | 47 | 3 | 50 |
2013 Agosto | 47 | 5 | 52 |
2013 Julio | 71 | 3 | 74 |
2013 Junio | 13 | 0 | 13 |
2013 Mayo | 22 | 0 | 22 |
2013 Abril | 26 | 0 | 26 |
2013 Marzo | 21 | 0 | 21 |
2013 Febrero | 7 | 0 | 7 |
2013 Enero | 7 | 0 | 7 |
2012 Diciembre | 2 | 0 | 2 |
2012 Noviembre | 3 | 0 | 3 |
2012 Octubre | 4 | 0 | 4 |
2009 Marzo | 1481 | 0 | 1481 |