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Inicio Revista Iberoamericana de Micología Actividad de la micafungina contra las biopelículas de Candida
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Actividad de la micafungina contra las biopelículas de Candida
Activity of micafungin against Candida biofilms
Guillermo Quindósa, María Villar-Vidala, Elena Erasoa
a Departamento de Inmunología, Microbiología y Parasitología, Facultad de Medicina y Odontología, Universidad del País Vasco-Euskal Herriko Unibertsitatea, Bilbao, Vizcaya, España
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Tumbarello et al<span class="elsevierStyleSup">130</span> han observado que la producci&#243;n de biopel&#237;cula por <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> se asocia a una mortalidad m&#225;s elevada en pacientes con candidemia&#44; probablemente porque impide la erradicaci&#243;n completa de este microorganismo del torrente circulatorio&#46; Se estima que entre el 10 y el 30&#37; de los cat&#233;teres urinarios se asocia a la presencia de infecci&#243;n y formaci&#243;n de biopel&#237;culas&#44; y lo mismo ocurre con el 5-10&#37; de los materiales de fijaci&#243;n de fracturas &#243;seas&#44; el 3-8&#37; de los cat&#233;teres venosos centrales&#44; el 1-7&#37; de los marcapasos&#44; injertos vasculares&#44; pr&#243;tesis articulares y v&#225;lvulas card&#237;acas mec&#225;nicas<span class="elsevierStyleSup">40&#44;90&#44;133</span>&#46; La formaci&#243;n de biopel&#237;culas es muy frecuente en pr&#243;tesis dentales y lar&#237;ngeas y en cualquier otro aparato o dispositivo biom&#233;dico empleado en contacto con las superficies cut&#225;neas y mucosas<span class="elsevierStyleSup">28&#44;31&#44;33&#44;77&#44;127</span>&#46; Las biopel&#237;culas son dif&#237;ciles de eliminar por los mecanismos defensivos inmunol&#243;gicos<span class="elsevierStyleSup">75&#44;85&#44;87&#44;88&#44;114&#44;115</span> y con el tratamiento antimicrobiano habitual<span class="elsevierStyleSup">43&#44;62&#44;71&#44;76&#44;85&#44;104&#44;117</span>&#46; Las biopel&#237;culas pueden convertirse en un reservorio y fuente de infecci&#243;n humana<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15&#44;28</span> y el crecimiento microbiano sobre los dispositivos biom&#233;dicos puede alterarlos&#44; disminuir su funcionalidad o inhabilitarlos<span class="elsevierStyleSup">1&#44;85&#44;127</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una biopel&#237;cula es una comunidad microbiana bien estructurada con las c&#233;lulas f&#250;ngicas inmersas en una matriz extracelular de naturaleza predominantemente polisac&#225;rida&#46; Las biopel&#237;culas se unen de modo irreversible a un sustrato&#44; y las c&#233;lulas s&#233;siles que la componen muestran caracter&#237;sticas fenot&#237;picas diferentes a sus correspondientes c&#233;lulas de vida libre o planct&#243;nicas&#46; El conocimiento alcanzado sobre biopel&#237;culas bacterianas es abundante&#44; pero los estudios acerca de las biopel&#237;culas f&#250;ngicas son m&#225;s recientes y menos numerosos<span class="elsevierStyleSup">8&#44;26&#44;43&#44;71&#44;76&#44;85&#44;86&#44;96&#44;103&#44;104</span>&#46; La mayor&#237;a se han realizado con <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span>&#44; aunque otros g&#233;neros&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span><span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic"> Cryptococcus</span><span class="elsevierStyleSup">78-81</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Fusarium</span><span class="elsevierStyleSup">61</span> o <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span><span class="elsevierStyleSup">34</span>&#44; son capaces de producir biopel&#237;culas&#46; En el g&#233;nero <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> destacar&#237;an por su capacidad de producir biopel&#237;culas <span class="elsevierStyleItalic">Candida albicans</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Candida dubliniensis</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Candida glabrata</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Candida guilliermondii</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Candida krusei</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Candida parapsilosis</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Candida tropicalis</span><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;7&#44;18&#44;30-32&#44;56&#44;72&#44;111&#44;123&#44;135</span>&#46; Sin embargo&#44; es probable que la mayor&#237;a de los hongos pat&#243;genos produzcan biopel&#237;culas como una ventaja adaptativa&#44; tanto en la colonizaci&#243;n de las c&#233;lulas y tejidos humanos&#44; como de pr&#243;tesis&#44; implantes y cat&#233;teres m&#233;dicos<span class="elsevierStyleSup">16&#44;39&#44;50&#44;61</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En las biopel&#237;culas candidi&#225;sicas conviven diferentes formas celulares con un sistema de comunicaci&#243;n intercelular <span class="elsevierStyleItalic">&#40;quorum sensing&#41;</span> que modula su desarrollo y permite el crecimiento y la dispersi&#243;n celular<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; Mol&#233;culas&#44; como tirosol y farnesol&#44; act&#250;an como mensajeros en esta comunicaci&#243;n entre c&#233;lulas<span class="elsevierStyleSup">3&#44;59&#44;60</span>&#46; Estas mismas biomol&#233;culas tambi&#233;n se han detectado en las biopel&#237;culas desarrolladas por otros hongos&#44; como <span class="elsevierStyleItalic"> Pneumocystis</span><span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; El tirosol favorece la formaci&#243;n de las hifas y la biomasa de la biopel&#237;cula en las etapas iniciales &#40;1-6 h&#41;&#46; Se ha comprobado que las c&#233;lulas s&#233;siles producen cantidades significativamente mayores de tirosol que las planct&#243;nicas<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; El farnesol inhibe la formaci&#243;n de hifas&#44; evita el desarrollo excesivo de la biopel&#237;cula madura y favorece la dispersi&#243;n celular a otras localizaciones<span class="elsevierStyleSup">3&#44;19&#44;59&#44;60&#44;104</span>&#46; Algunos antif&#250;ngicos&#44; como fluconazol y voriconazol&#44; estimulan in vitro la producci&#243;n de farnesol por las c&#233;lulas s&#233;siles<span class="elsevierStyleSup">13&#44;59&#44;60&#44;63</span>&#46; La dispersi&#243;n celular tambi&#233;n se ve facilitada por el &#225;cido cis-2-decen&#243;ico y otros &#225;cidos grasos de cadena corta que actuar&#237;an como se&#241;ales de comunicaci&#243;n entre las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; La combinaci&#243;n del farnesol o de &#225;cidos grasos de cadena corta con fluconazol o voriconazol tiene un efecto reductor de las biopel&#237;culas candidi&#225;sicas<span class="elsevierStyleSup">45&#44;63</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La formaci&#243;n de las biopel&#237;culas de <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> tiene varios estadios diferenciados&#46; En las fases iniciales &#40;&#8804; 6 h&#41;&#44; se produce una adhesi&#243;n celular al sustrato con la formaci&#243;n de capas sencillas de levaduras gemantes con gran actividad metab&#243;lica&#46; Despu&#233;s se produce una progresiva maduraci&#243;n que va dotando a la biopel&#237;cula de una arquitectura cada vez m&#225;s compleja con abundancia de hifas&#46; En estas biopel&#237;culas maduras &#40;&#62; 24-48 h&#41;&#44; destaca la presencia de una serie de canales acuosos que permiten el flujo de agua&#44; nutrientes y productos de desecho&#46; El origen de estos microcanales parece asociarse al despegue y liberaci&#243;n de microcolonias de <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> dentro de la biopel&#237;cula<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Mukherjee et al<span class="elsevierStyleSup">85</span> evaluaron la arquitectura y el grosor de las biopel&#237;culas en cat&#233;teres de pacientes que presentaban candidemias o candidiasis invasoras&#46; Estas biopel&#237;culas&#44; que estaban sometidas a un estr&#233;s de presi&#243;n por la fuerza del torrente sangu&#237;neo&#44; ten&#237;an una estructura compacta y estaban compuestas en su mayor&#237;a por levaduras con una actividad metab&#243;lica importante&#46; Adem&#225;s&#44; observaron una gran variaci&#243;n de la morfolog&#237;a y arquitectura de las biopel&#237;culas seg&#250;n las condiciones ambientales&#46; Tsang et al<span class="elsevierStyleSup">129</span> observaron que la formaci&#243;n de biopel&#237;culas de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span> sobre discos de titanio no se modificaba por la presencia de alteraciones&#44; estriaciones o rugosidades de la superficie de este metal&#46; Sin embargo&#44; cuando estas biopel&#237;culas eran expuestas a diferentes concentraciones de anfotericina B&#44; las biopel&#237;culas formadas sobre superficies poco o muy rugosas eran m&#225;s sensibles a la acci&#243;n fungicida que las desarrolladas sobre superficies con una rugosidad intermedia que permit&#237;an a las c&#233;lulas s&#233;siles sobrevivir en las alteraciones de la superficie met&#225;lica&#46; Tambi&#233;n es importante la asociaci&#243;n de la capacidad de filamentaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> con la adhesi&#243;n a las superficies&#58; las hifas&#44; por tigmotropismo&#44; crecen hacia los lugares de la superficie donde hay m&#225;s irregularidades&#44; rugosidades u oquedades que van a facilitar la multiplicaci&#243;n del hongo&#44; la producci&#243;n de microcolonias y el desarrollo de biopel&#237;culas<span class="elsevierStyleSup">76</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Mayor resistencia de las biopel&#237;culas a los antif&#250;ngicos</span></p><p class="elsevierStylePara">En 1995&#44; Hawser et al<span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span> observaron que las biopel&#237;culas de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span> desarrolladas sobre discos de cloruro de polivinilo &#40;PVC&#41;&#44; eran entre 30 y 2&#46;000 veces m&#225;s resistentes a fluconazol&#44; anfotericina B&#44; 5-fluorocitosina&#44; itraconazol y ketoconazol que las c&#233;lulas planc t&#243;nicas&#46; Despu&#233;s de su publicaci&#243;n&#44; la mayor&#237;a de los estudios rea lizados sobre la actividad antif&#250;ngica en biopel&#237;culas han constatado que el fluconazol y los nuevos triazoles &#40;posaconazol&#44; ravuconazol y voriconazol&#41; carecen de una actividad importante contra las biopel&#237;culas de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span> y otras especies diferentes de <span class="elsevierStyleItalic"> Candida</span><span class="elsevierStyleSup">13&#44;18&#44;26&#44;42&#44;43&#44;50&#44;53&#44;62&#44;63&#44;83&#44;96&#44;111</span>&#46; Sin embargo&#44; las formulaciones lip&#237;dicas de la anfotericina B y las equinocandinas son m&#225;s activas sobre las biopel&#237;culas que la anfotericina B desoxicolato o los azoles &#40;tablas 1 y 2&#41;<span class="elsevierStyleSup">122</span>&#46; La resistencia de las biopel&#237;culas de <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> a los antif&#250;ngicos es un fen&#243;meno multifactorial en el que parecen intervenir diferentes mecanismos como&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> la barrera f&#237;sica formada por la matriz polim&#233;rica extracelular&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> la presencia de c&#233;lulas persistentes&#44; tolerantes o durmientes&#44; con menor actividad metab&#243;lica&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> los distintos fenotipos celulares dentro de la biopel&#237;cula&#59; <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> la sobreexpresi&#243;n de diferentes genes asociados con los mecanismos moleculares de resistencia a los antif&#250;ngicos&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">e&#41;</span> un microambiente pericelular poco propicio para la actividad de los antif&#250;ngicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135265fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135265fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">La matriz extracelular&#44; formada por hidratos de carbono&#44; prote&#237;nas&#44; hexosamina&#44; f&#243;sforo y &#225;cidos nucleicos&#44; est&#225; altamente hidratada y confiere a la biopel&#237;cula un aspecto gelatinoso<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; La matriz es el soporte principal de la biopel&#237;cula y su producci&#243;n aumenta con el tiempo de maduraci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">2&#44;25&#44;26</span>&#46; Su composici&#243;n var&#237;a seg&#250;n la especie&#58; as&#237;&#44; en las biopel&#237;culas de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span> est&#225; presente de forma mayoritaria la glucosa &#40;32&#37;&#41;&#44; mientras que en las de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; tropicalis</span> abunda la hexosamina &#40;27&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; La composici&#243;n de la matriz puede ser la causa del distinto grado de penetraci&#243;n de los antif&#250;ngicos&#46; Se ha comprobado que la difusi&#243;n de la 5-fluorocitosina y fluconazol es m&#225;s lenta en las biopel&#237;culas de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; tropicalis</span> que en las de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span><span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; Esta composici&#243;n no parece tener tanta importancia en la difusi&#243;n de la anfotericina B y las equinocandinas<span class="elsevierStyleSup">2&#44;32&#44;43</span>&#46; Sin embargo&#44; las biopel&#237;culas estudiadas con m&#233;todos din&#225;micos &#40;tabla 1&#41; son m&#225;s resistentes a la anfotericina B y fluconazol&#44; as&#237; como tambi&#233;n lo son las biopel&#237;culas mixtas de <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> con <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus epidermidis</span> que se vuelven tambi&#233;n m&#225;s resistentes a los antibi&#243;ticos antiestafiloc&#243;cicos&#44; como la vancomicina<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; El &#946;-1&#44;3-D-glucano&#44; aumentado en las biopel&#237;culas&#44; podr&#237;a desempe&#241;ar un papel importante en la reducci&#243;n de la actividad de los azoles y los polienos&#44; cuya actividad frente a las biopel&#237;culas de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span> aumenta marcadamente cuando se a&#241;aden glucanasas in vitro<span class="elsevierStyleSup">88</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La existencia de c&#233;lulas persistentes &#40;tolerantes o durmientes&#41; es controvertida<span class="elsevierStyleSup">68&#44;71&#44;73&#44;75</span>&#46; Al-Dhaheri y Douglas<span class="elsevierStyleSup">1</span> observaron que no se encontraban c&#233;lulas persistentes entre las poblaciones celulares planct&#243;nicas de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; glabrata</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; krusei</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; parapsilosis</span> y <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; tropicalis</span>&#44; n en las biopel&#237;culas de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; glabrata</span> y <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; tropicalis</span>&#46; Sin embargo&#44; detectaron c&#233;lulas persistentes en las biopel&#237;culas desarrolladas por una de las 2 cepas de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span> estudiadas y en las de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; krusei</span> y <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; parapsilosis</span>&#46; LaFleur et al<span class="elsevierStyleSup">73</span> observaron que las c&#233;lulas persistentes eran muy tolerantes a la presencia de cicloheximida y anfotericina B&#44; y eran capaces de continuar con el desarrollo de la biopel&#237;cula en presencia de estos compuestos&#46; Tambi&#233;n&#44; Khot et al<span class="elsevierStyleSup">68</span> describieron una subpoblaci&#243;n de c&#233;lulas levaduriformes dentro de las biopel&#237;culas que eran resistentes a la anfotericina B a diferencia del resto de las c&#233;lulas s&#233;siles&#46; Estas c&#233;lulas exhib&#237;an una regulaci&#243;n diferente de varios genes&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">ERG1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ERG25</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">SKN1</span> y <span class="elsevierStyleItalic"> KRE1</span>&#44; relacionados con la composici&#243;n de la membrana y la pared celular f&#250;ngica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s&#44; en las c&#233;lulas s&#233;siles de las biopel&#237;culas de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span> se ha observado una sobreexpresi&#243;n de los genes que regulan la s&#237;ntesis de amino&#225;cidos&#44; nucle&#243;tidos y prote&#237;nas<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#44; y que los mecanismos de bombeo de expulsi&#243;n de fluconazol y otros antif&#250;ngicos tambi&#233;n estaban aumentados en las c&#233;lulas s&#233;siles de diferentes modelos de biopel&#237;culas de <span class="elsevierStyleItalic"> Candida</span><span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Mukherjee et al<span class="elsevierStyleSup">83</span> observaron que las c&#233;lulas s&#233;siles de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span> expresan los genes <span class="elsevierStyleItalic">CDR</span> y <span class="elsevierStyleItalic">MDR1</span> &#40;codifican bombas de expulsi&#243;n de f&#225;rmacos&#41; en todas sus fases de desarrollo de la biopel&#237;cula&#46; Tambi&#233;n se ha observado que las c&#233;lulas s&#233;siles de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; tropicalis</span> sobreexpresan <span class="elsevierStyleItalic">ERG11</span> &#40;codifica la 14 &#945;-demetilasa del lanosterol&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">MDR1</span><span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Por otra parte&#44; se ha detectado una sobreexpresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">CgCDR1</span> y <span class="elsevierStyleItalic"> CgCDR2</span> en las fases iniciales de la biopel&#237;cula formada por <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; glabrata</span>&#44; pero no en las biopel&#237;culas maduras de esta especie&#44; mientras que <span class="elsevierStyleItalic">CgERG11</span> no se sobreexpresaba en ninguna fase del desarrollo<span class="elsevierStyleSup">135</span>&#46; La expresi&#243;n de bombas de expulsi&#243;n de f&#225;rmacos se ha asociado a la resistencia a los antif&#250;ngicos az&#243;licos de las biopel&#237;culas inmaduras&#44; pero parece improbable que sea un factor importante en la resistencia observada en biopel&#237;culas maduras de <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span><span class="elsevierStyleSup">73&#44;83</span>&#46; En las biopel&#237;culas maduras se ha descrito una disminuci&#243;n del contenido de ergosterol y una reducci&#243;n de la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">ERG11</span>&#44; lo que provoca que los azoles &#40;fluconazol&#44; posaconazol o voriconazol&#41; que act&#250;an inhibiendo la s&#237;ntesis de ergosterol y los polienos &#40;anfotericina B y nistatina&#41; -cuyo mecanismo de acci&#243;n implica la uni&#243;n del antif&#250;ngico a esta mol&#233;cula de la membrana celular- vean disminuida su actividad antif&#250;ngica&#46; Sin embargo&#44; la presencia de concentraciones menores de ergosterol en la membrana citopl&#225;smica o la bios&#237;ntesis reducida de &#233;ste es poco probable que influyan en la actividad inhibitoria de la s&#237;ntesis de &#946;-1&#44;3-D-glucano de la pared celular por las equinocandinas<span class="elsevierStyleSup">48&#44;71&#44;83&#44;85</span>&#46; Para una informaci&#243;n m&#225;s detallada sobre los mecanismos moleculares de resistencia a los antif&#250;ngicos&#44; puede consultarse la reciente revisi&#243;n de Espinel-Ingroff<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La densidad y la edad celulares son factores que se han asociado con la resistencia a los antif&#250;ngicos&#44; pero sin unanimidad en los estudios<span class="elsevierStyleSup">97&#44;118</span>&#46; Tambi&#233;n se ha asociado la densidad celular y el microambiente pericelular&#44; con modificaciones del pH y de las concentraciones de metabolitos&#44; con la disminuci&#243;n de la actividad de los antif&#250;ngicos&#44; principalmente de los azoles y anfotericina B&#44; contra las c&#233;lulas s&#233;siles de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span> en ausencia de sobreexpresi&#243;n de bombas de expulsi&#243;n y en cepas carentes del gen <span class="elsevierStyleItalic">CHK1</span>&#44; que son insensibles a la mol&#233;cula de <span class="elsevierStyleItalic">quorum sensing</span>&#44; farnesol<span class="elsevierStyleSup">97</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Actividad de la micafungina y otras equinocandinas contra las biopel&#237;culas f&#250;ngicas</span></p><p class="elsevierStylePara">Las 3 equinocandinas disponibles para el tratamiento de las micosis invasoras -anidulafungina&#44; caspofungina y micafungina- y la nueva equinocandina en estudio -aminocandina- han mostrado una actividad excelente contra las biopel&#237;culas de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span> &#40;tabla 2&#41;&#46; Su acci&#243;n es eficaz tanto en las fases iniciales de adhesi&#243;n y desarrollo de la biopel&#237;cula&#44; como en la erradicaci&#243;n de las biopel&#237;culas ya formadas<span class="elsevierStyleSup">5&#44;23&#44;24&#44;64&#44;67&#44;96&#44;132&#44;134</span>&#46; Esta actividad es comparable e incluso mayor que la obtenida con las formulaciones lip&#237;dicas de anfotericina B y hay estudios in vitro e in vivo que&#44; en mayor o menor medida&#44; muestran la actividad de las equinocandinas contra las biopel&#237;culas de otras especies de <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span><span class="elsevierStyleSup">5&#44;24&#44;32&#44;64&#44;132</span>&#46; Sin embargo&#44; hay que tener en cuenta que la mayor&#237;a de los estudios se han realizado con un n&#250;mero limitado de cepas o aislamientos cl&#237;nicos y la especie m&#225;s estudiada ha sido <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A partir de estos estudios&#44; hay 2 datos destacados&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> la actividad contra las biopel&#237;culas requiere concentraciones de equinocandina superiores a las que inhiben el crecimiento de las c&#233;lulas planct&#243;nicas &#40;entre 10 y 100 veces superiores&#41;&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> esta actividad muestra una gran variabilidad entre especies e&#44; incluso&#44; dentro de los aislamientos cl&#237;nicos de la misma especie&#44; seg&#250;n el origen de &#233;stos o del sustrato empleado para el estudio &#40;tablas 1 y 2&#41;<span class="elsevierStyleSup">5&#44;67&#44;70&#44;119</span>&#46; Un ejemplo claro son <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; parapsilosis</span> y <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; tropicalis</span>&#44; las cuales presentan aislamientos productores de biopel&#237;culas sensibles&#44; menos sensibles y resistentes a las equinocandinas<span class="elsevierStyleSup">30&#44;64</span>&#46; Esta mayor actividad en las biopel&#237;culas de las equinocandinas se relaciona con su acci&#243;n en el &#946;-1&#44;3-D-glucano&#44; que es esencial en la pared celular de <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> y desarrolla un papel importante en la adhesi&#243;n de este microorganismo a las superficies<span class="elsevierStyleSup">87&#44;88&#44;116</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La micafungina es una nueva equinocandina fungicida para <span class="elsevierStyleItalic"> Candida</span> y fungist&#225;tica con otros hongos pat&#243;genos&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span>&#44; tanto sobre c&#233;lulas planct&#243;nicas<span class="elsevierStyleSup">99&#44;120&#44;134</span>&#44; como s&#233;siles<span class="elsevierStyleSup">24&#44;30&#44;70</span>&#46; Los mecanismos por los que se produce la acci&#243;n contra las biopel&#237;culas no son completamente conocidos<span class="elsevierStyleSup">70</span>&#44; pero puede asociarse tanto a su acci&#243;n contra la matriz polim&#233;rica extracelular<span class="elsevierStyleSup">2&#44;70</span>&#44; como a su actividad reductora del metabolismo de las c&#233;lulas s&#233;siles<span class="elsevierStyleSup">93</span> y a su mejor difusi&#243;n y alcance de la diana terap&#233;utica<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; el &#946;-1&#44;3-D-glucano de la pared<span class="elsevierStyleSup">96&#44;98&#44;99&#44;116</span>&#46; Esta acci&#243;n selectiva contra la pared f&#250;ngica provoca alteraciones estructurales &#40;fig&#46; 1&#41; e inestabilidad osm&#243;tica que puede causar la muerte del hongo&#58; las c&#233;lulas gradualmente aumentan de tama&#241;o&#44; con deformaci&#243;n del contorno&#44; formaci&#243;n de septos an&#243;malos y una disminuci&#243;n prominente de la capa intermedia de la pared<span class="elsevierStyleSup">89</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135265fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 1&#46;</span> Efecto antif&#250;ngico in vitro de la micafungina &#40;0&#44;25 &#956;g&#47;ml&#41; en las c&#233;lulas s&#233;siles de <span class="elsevierStyleItalic">Candida albicans</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hay varios estudios que resaltan la importancia de la actividad antibiopel&#237;cula de las equinocandinas &#40;tabla 2&#41;&#46; As&#237;&#44; Seidler et al<span class="elsevierStyleSup">116</span> observaron que la micafungina era activa frente a las biopel&#237;culas desarrolladas en poliestireno o secciones de cat&#233;ter venoso central por diferentes aislamientos cl&#237;nicos de 6 especies diferentes de <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; dubliniensis</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; glabrata</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; kefyr</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; parapsilosis</span> y <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; tropicalis</span>&#41;&#46; Tambi&#233;n Katragkou et al<span class="elsevierStyleSup">67</span> han descrito el efecto inhibitorio de las equinocandinas en el metabolismo de las biopel&#237;culas de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span> y <span class="elsevierStyleItalic"> C&#46; parapsilosis</span> que eran resistentes a anfotericina B desoxicolato&#44; fluconazol&#44; nistatina&#44; ravuconazol o voriconazol&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Villar-Vidal<span class="elsevierStyleSup">134</span> observ&#243; que las concentraciones de micafungina &#40;medias geom&#233;tricas de las concentraciones m&#237;nimas inhibitorias &#91;CMI&#93;<span class="elsevierStyleInf">50</span>&#41; necesarias para inhibir las biopel&#237;culas preformadas eran 0&#44;07 &#956;g&#47;ml y 0&#44;205 &#956;g&#47;ml para <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span> y <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; dubliniensis</span>&#44; respectivamente&#46; Sin embargo&#44; hallaron una gran diversidad en la sensibilidad a la micafungina&#58; los aislamientos de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; dubliniensis</span> de sangre &#40;media geom&#233;trica de la CMI &#61; 0&#44;17 &#956;g&#47;ml&#41; y orales &#40;media geom&#233;trica de la CMI &#61; 0&#44;249 &#956;g&#47;ml&#41; eran menos sensibles que los aislamientos de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span> de sangre &#40;media geom&#233;trica de la CMI &#61; 0&#44;05 &#956;g&#47;ml&#41; y orales &#40;media geom&#233;trica de la CMI &#61; 0&#44;101 &#956;g&#47;ml&#41;&#46; Villar-Vidal<span class="elsevierStyleSup">134</span> t ambi&#233;n evalu&#243; la actividad de anidulafungina y micafungina en la fase inicial de la formaci&#243;n de biopel&#237;cula&#44; ya que una vez iniciada la adhesi&#243;n&#44; se pone en marcha una complicada maquinaria celular que culmina con el desarrollo de una compleja biopel&#237;cula dif&#237;cil de erradicar&#46; Encontr&#243; que las concentraciones necesarias eran muy similares a las que inhib&#237;an el crecimento de las c&#233;lulas planct&#243;nicas &#40;de 0&#44;06 a 0&#44;5 &#956;g&#47;ml&#41;&#46; Choi et al<span class="elsevierStyleSup">30</span> obtuvieron resultados parecidos&#44; con una reducci&#243;n significativa de la actividad de las biopel&#237;culas de <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; a concentraciones relativamente bajas de micafungina y caspofungina &#40;0&#44;0125 a 1 &#956;g&#47;ml&#41;&#46; La caspofungina y la micafungina ejerc&#237;an un efecto reductor del 80&#37; de la actividad metab&#243;lica de reducci&#243;n del XTT con concentraciones entre 0&#44;25 y 1 &#956;g&#47;ml contra las biopel&#237;culas de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span> y <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; glabrata</span>&#59; sin embargo&#44; su actividad es mucho menor frente a las biopel&#237;culas de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; parapsilosis</span><span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cateau et al<span class="elsevierStyleSup">24</span> comprobaron que la micafungina tiene una actividad inhibidora excelente de la adhesi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span> a los cat&#233;teres de silicona&#44; impide el desarrollo de biopel&#237;culas sobre este sustrato y erradica las biopel&#237;culas ya desarrolladas en 12 h a 5 d&#237;as&#44; manteniendo este efecto durante 48 h&#44; lo que permite considerar su utilidad potencial para el sellado de cat&#233;teres intravasculares&#46; La actividad antibiopel&#237;cula de las equinocandinas tambi&#233;n se ha podido comprobar en diversos modelos animales o celulares<span class="elsevierStyleSup">121</span>&#44; sin que se encontraran ventajas significativas en esta actividad con la combinaci&#243;n de caspofungina con otros antif&#250;ngicos&#44; como voriconazol<span class="elsevierStyleSup">122</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la mayor&#237;a de los estudios no hay una correlaci&#243;n entre la CMI de equinocandinas obtenidas con las c&#233;lulas planct&#243;nicas y las obtenidas con las c&#233;lulas s&#233;siles&#44; pero s&#237; una correlaci&#243;n de la actividad de las diferentes equinocandinas&#44; aunque haya variaciones particulares entre ellas para cada aislamiento concreto<span class="elsevierStyleSup">2&#44;134</span>&#46; La existencia de diferencias importantes en la actividad de las equinocandinas contra las biopel&#237;culas de <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> se ha descrito con anterioridad<span class="elsevierStyleSup">30&#44;70</span>&#46; Tambi&#233;n se ha descrito una actividad menor de la anidulafungina contra las biopel&#237;culas desarrolladas por <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; tropicalis</span> que contra las desarrolladas por <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span><span class="elsevierStyleSup">132</span>&#46; Adem&#225;s&#44; Melo et al<span class="elsevierStyleSup">82</span> han descrito un efecto parad&#243;jico de la caspofungina&#44; con un resurgimiento del crecimiento de las biopel&#237;culas formadas por las especies <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; parapsilosis</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; metapsilosis</span> y <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; orthopsilosis</span>&#44; con concentraciones de caspofungina superiores a la CMI&#46; Este efecto parad&#243;jico no era tan claro con las biopel&#237;culas de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; tropicalis</span>&#44; porque las c&#233;lulas planct&#243;nicas y s&#233;siles de esta especie presentaban una sensibilidad menor a la caspofungina&#46; Hay que valorar que la mayor&#237;a de los estudios de la actividad in vitro de los antif&#250;ngicos se han realizado con biopel&#237;culas de aislamientos de origen oral o de sangre&#46; Como ejemplo&#44; est&#225; el estudio de Jain et al<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#44; los cuales observaron que las biopel&#237;culas de aislamientos obtenidos de cat&#233;teres urinarios mostraban una resistencia a caspofungina y fluconazol&#44; aunque eran inhibidas por CMI<span class="elsevierStyleInf">50</span> &#60; 1 &#956;g&#47;ml de anfotericina B&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Esta menor actividad contra <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; parapsilosis</span> tambi&#233;n la han descrito Khun et al<span class="elsevierStyleSup">70</span> y Melo et al<span class="elsevierStyleSup">82</span>&#44; los cuales comprobaron que eran necesarias concentraciones m&#225;s altas de equinocandinas para inhibir las biopel&#237;culas de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; parapsilosis</span> &#40;media geom&#233;trica&#44; 9&#44;1 &#956;g&#47;ml para 7 aislamientos&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Candida orthopsilosis</span> &#40;media geom&#233;trica&#44; 4 &#956;g&#47;ml para 8 aislamientos&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">Candida metapsilosis</span> &#40;media geom&#233;trica&#44; 2 &#956;g&#47;ml para 5 aislamientos&#41;<span class="elsevierStyleSup">82</span>&#46; Finalmente&#44; la caspofungina&#44; y probablemente tambi&#233;n las dem&#225;s equinocandinas&#44; no es activa contra las biopel&#237;culas de <span class="elsevierStyleItalic">Trichosporon ashaii</span><span class="elsevierStyleSup">39</span> o <span class="elsevierStyleItalic">Cryptococcus neoformans</span><span class="elsevierStyleSup">78-81</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Debido a esta variabilidad de la sensibilidad de las biopel&#237;culas a los antif&#250;ngicos&#44; se est&#225;n evaluando nuevas estrategias para el tratamiento de las micosis asociadas a las biopel&#237;culas&#46; Estas propuestas est&#225;n en fase de estudio e incluyen nuevos compuestos &#40;terpenos - como timol<span class="elsevierStyleSup">11&#44;35</span>&#44; carvacrol<span class="elsevierStyleSup">35</span> o geraniol<span class="elsevierStyleSup">35</span>-&#44; &#225;cidos grasos de cadena corta<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#44; baicaleina<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; eugenol<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#44; lisozima<span class="elsevierStyleSup">112</span>&#44; quitosano<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#44; etc&#46;&#41; y combinaciones de f&#225;rmacos &#40;anfotericina B con doxiciclina o rifampicina<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#44; miconazol con clorhexidina<span class="elsevierStyleSup">74</span>&#44; anfotericina B complejo lip&#237;dico con &#225;cido etilendiaminotetrac&#233;tico &#91;EDTA&#93;<span class="elsevierStyleSup">101</span>&#44; nistatina&#44; miconazol o anfotericina B con lisozima<span class="elsevierStyleSup">112</span>&#44; inhibidores de la calcineurina -ciclosporina y FK506- y fluconazol<span class="elsevierStyleSup">131</span>&#44; etc&#46;&#41;&#44; la inmersi&#243;n de los biomateriales en soluciones microbicidas<span class="elsevierStyleSup">96</span>&#44; ondas ac&#250;sticas<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#44; modificaci&#243;n de la superf&#237;cie o liberaci&#243;n de antimicrobianos de los cat&#233;teres y dispositivos biom&#233;dicos<span class="elsevierStyleSup">25&#44;41&#44;47</span>&#44; EDTA<span class="elsevierStyleSup">38&#44;51&#44;101</span>&#44; etc&#46; La mayor&#237;a de estas aproximaciones ser&#237;an &#250;tiles en aplicaci&#243;n t&#243;pica &#40;cepillos de dientes&#44; pr&#243;tesis dentales&#44; etc&#46;&#41; o en el sellado de cat&#233;teres o recubrimiento de materiales biom&#233;dicos<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; pero todav&#237;a deben realizarse estudios m&#225;s amplios que permitan valorar su utilidad real en la prevenci&#243;n y el tratamiento de las micosis invasoras asociadas al desarrollo de biopel&#237;culas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La actividad antif&#250;ngica de la micafungina sobre las biopel&#237;culas de <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> refuerza su indicaci&#243;n terap&#233;utica en el tratamiento de las candidemias y las candidiasis invasoras asociadas a cat&#233;teres&#44; pr&#243;tesis y otros implantes biom&#233;dicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores han recibido financiaci&#243;n de los proyectos PI061895 del Fondo de Investigaci&#243;n Sanitaria y GIC07&#47;123-IT-222-07 del Gobierno Vasco-Eusko Jaurlaritza&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Declaraciones de los autores</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores no tienen nada que declarar&#46;</p><span class="elsevierStyleItalic">Historia del art&#237;culo&#58;<br></br></span> Recibido el 6 de febrero de 2009 Aceptado el 12 de febrero de 2009 <hr></hr><p class="elsevierStylePara">&#42;Autor para correspondencia&#46;<br></br><span class="elsevierStyleItalic">Correo electr&#243;nico&#58;</span> guillermo&#46;quindos&#64;ehu&#46;es &#40;G&#46; Quind&#243;s&#41;&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 11301406
Idioma original: Español
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