Farmacología de los antifúngicos en el tratamiento de la aspergilosis

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Esta diferencia justifica un tamaño muy grande en el caso del complejo lipídico (1,6-11μm), frente al del liposoma (55-75nm). Además, la presencia de colesterol en el liposoma es responsable de proporcionar gran estabilidad a esta macroestructura. El complejo lipídico se forma en ausencia de colesterol y en él participa el l-α-dimiristoilfosfatililcolina, lo que explica que la estabilidad de esta macroestructura sea dependiente de la temperatura, ya que este fosfolípido tiene una temperatura límite de transición de 23°C (vs. una temperatura de 55°C que muestra la fuerte estabilidad de la formulación liposómica), lo que considerando la temperatura corporal sería una fuente potencial de inestabilidad del complejo lipídico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>.Los azoles, atendiendo a su estructura química (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>), pueden agruparse en dos subgrupos: el formado por el itraconazol y el posaconazol, que presentan una estructura central similar con la única diferencia del tipo de halógeno, y un segundo subgrupo formado por el voriconazol, que es una fluoropirimidina triazólica. Esta diferencia es muy evidente en cuanto a los pesos moleculares, de 349Da para el voriconazol, y más de 700Da para el itraconazol y el posaconazol.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>FarmacocinéticaLa absorción de la anfotericina B tras la administración oral es inexistente. Tras la administración intravenosa de las diferentes formulaciones de anfotericina B (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>) se puede comprobar que la formulación liposómica alcanza concentraciones plasmáticas mucho más elevadas que las otras dos formulaciones y, al mismo tiempo, las concentraciones que se consiguen con estas dos son parecidas entre sí. El volumen de distribución de la formulación liposómica es muy inferior al de las otras dos formulaciones, mientras que el área bajo la curva (AUC) es mucho más elevada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,12,56</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>El voriconazol presenta una biodisponibilidad elevada (80-90%) cuando se administra por vía oral en voluntarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">83</a>, pero esta biodisponibilidad es inferior en otras circunstancias de administración, como ocurre con el posaconazol y el itraconazol, cuya biodisponibilidad se sitúa entre el 40 y el 60%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">67,71</a>.La biodisponibilidad del itraconazol mejora hasta un 30-40% cuando se administra con betaciclodextrina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">50</a>.El posaconazol tiene una característica muy peculiar, difícil de encontrar en el resto de la farmacología, ya que su biodisponibilidad no solo no se relaciona de forma directa con la dosis, sino que es menor conforme mayor es la dosis administrada. Al parecer este problema está producido por dificultades en la solubilidad. Estas características han de ser tenidas en cuenta a la hora de dosificar este fármaco, ya que intentar mejorar la comodidad de la administración reduciendo el número de dosis se asocia con una reducción notable de la biodisponibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>.La administración de itraconazol asociado a famotidina, ranitidina o antiácidos orales reduce la biodisponibilidad hasta un 50%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">58,65,68</a>, circunstancia que parece aliviarse en parte si, al mismo tiempo, se ingiere una bebida de características ácidas o con vitamina C o vinagre<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">7,55,78</a>. La formulación en solución no presenta estos problemas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">57</a>.La elevación del pH gástrico inducida por los inhibidores de la bomba de protones (IBP) reduce de forma muy importante la concentración máxima y el AUC de posaconazol, mientras que la administración junto con un suplemento nutricional aumenta ambos valores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">62</a>. Es posible que los antihistamínicos H2 produzcan menor reducción de la biodisponibilidad de posaconazol que los IBP, aunque el efecto tiene como consecuencia concentraciones de posaconazol inferiores a las consideradas como terapéuticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">89</a>.La administración asociada de IBP (concretamente, de omeprazol) y voriconazol produce un ligero aumento de la concentración máxima y del AUC como consecuencia de la reducción de la actividad del sistema micosomal inducido por el IBP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">111</a>. Esta circunstancia ha sido utilizada para mejorar la biodisponibilidad del antifúngico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>. Los antihistamínicos H2 no producen efectos significativos sobre su biodisponibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">85</a>.Los alimentos producen un aumento de la biodisponibilidad del itraconazol cuando es administrado en forma de cápsulas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>. Este efecto se invierte cuando se administra en forma de solución, ya que en este caso la biodisponibilidad aumenta cuando se ingiere en ayunas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">104</a>. La ingesta de posaconazol conjuntamente con comida grasa se acompaña de un aumento del AUC de hasta 4 veces en comparación con la ingesta en ayunas. La administración junto con una comida de menor contenido en grasa produce un aumento menor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>. La administración con bebida de cola o con un suplemento nutricional (Boots plus®) mejoró la biodisponibilidad del posaconazol, generando valores de AUC superiores a los observados cuando se administró con agua<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">62,92</a>. La mejoría de la absorción del posaconazol producida por la bebida de cola se atribuye a una mejoría de la solubilidad. La ingesta de voriconazol junto con alimentos lleva a una reducción moderada, en el límite de la significación clínica, de la biodisponibilidad de este antifúngico. Por ello, cuando sea preciso optimizar la forma de administración debe preferirse la administración en ayunas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">84</a>.DistribuciónAnfotericina BLa biodisponibilidad de la anfotericina B cuando se administra en forma liposómica es mucho más elevada, con valores de volumen de distribución muy reducidos y aclaramiento también muy reducido. Se señala como hipótesis que, probablemente, la capacidad del liposoma para ser secuestrado de la circulación por las células y, tras ello, ser transportado a compartimentos profundos, podría justificar las mencionadas diferencias.En un estudio realizado en voluntarios sanos para evaluar el modo en el que se encuentra la anfotericina B en la sangre cuando se administran dosis intravenosas de 2mg/kg de la formulación lipídica durante 2h, se comprobó que la mayor parte de la anfotericina B plasmática se encontraba dentro de los liposomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>. La proporción de fármaco ubicado fuera del liposoma es escasa y, además, se encuentra en su gran mayoría fijado a proteínas plasmáticas, concretamente a lipoproteínas. De hecho, la fracción libre, expresada en este caso como concentración plasmática de anfotericina B libre, no supera los 0,01μg/ml en ningún momento tras la administración del fármaco, aunque se mantienen estos valores hasta 168h después de la administración. Se ha señalado que el porcentaje de anfotericina B libre en ningún caso es superior al 5% de la concentración total del fármaco presente en el plasma.La escasa proporción de fármaco libre no limita la difusión de la anfotericina B liposómica a los tejidos, tal y como se ha demostrado en varios estudios realizados en animales de experimentación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055">11,44</a> y en el ser humano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235">47,109</a>. En general, la concentración es elevada en la práctica totalidad de los tejidos, especialmente en los que sufren infección, exceptuando el parénquima renal, donde es muy reducida con la formulación liposómica. Este hecho se ha relacionado con la capacidad de la anfotericina B liposómica de inhibir la actividad de las proteínas de transferencia de lípidos, lo que tiene como consecuencia que las moléculas de este antifúngico que circulan fijadas a lipoproteínas de alta densidad (HDL) no puedan ser transferidas a lipoproteínas de baja densidad (LDL), cuyos receptores no son expresados en células renales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">110</a>.Con dosis de anfotericina B liposómica de 5mg/kg/día se consiguen concentraciones en el tejido del sistema nervioso central próximas a 2μg/g, frente a cifras hasta diez veces inferiores en el caso del complejo lipídico y en el de anfotericina B desoxicolato, en un modelo de de meningoencefalitis por Candida albicans en conejo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a>. Las concentraciones detectadas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de las todas las formulaciones de anfotericina B ensayadas eran inferiores a 0,1mg/l.AzolesEl pequeño tamaño de las moléculas de los azoles, unido a su elevada lipofilia, supone que tengan un volumen de distribución elevado que se va a manifestar por la presencia de concentraciones plasmáticas reducidas e intracelulares elevadas. Esta circunstancia es especialmente llamativa en los casos del itraconazol y el posaconazol por su mayor lipofilia, y explica otra de las características de estos dos fármacos: la elevada proporción de fijación a proteínas con que circulan en plasma, que supone fracciones libres del fármaco inferiores al 1%. Esta característica contrasta con unos porcentajes de fijación a proteínas del 58% para el voriconazol. Como expresión de estas características el volumen de distribución del voriconazol, aunque elevado (4-6l/kg), es inferior a los descritos para el itraconazol (11-14l/kg) y el posaconazol (343-1.341l)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>La penetración intracelular de estos fármacos está bien documentada. En el caso del itraconazol la captación por parte de los macrófagos se produce de forma rápida, con acumulación intracelular, mediante un proceso que parece no requerir consumo de energía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">82</a>. También se ha descrito que la relación concentración intracelular/concentración extracelular de posaconazol en células de estirpe hematológica es elevada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>.Recientemente se ha publicado un estudio in vitro en el que se ha evaluado la captación intracelular por parte de células epiteliales de diversos antifúngicos. Los resultados mostraron la mayor capacidad de penetración del posaconazol frente a la casi inexistente del voriconazol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>, lo que contrasta con los resultados descritos en otros estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>.El itraconazol y su metabolito activo (el hidroxitraconazol)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>, el posaconazol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a> y el voriconazol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115">23,31</a> alcanzan concentraciones adecuadas en el líquido de lavado alveolar y en las células del epitelio bronquial. Existe una diferencia notable en los valores de concentración en el líquido del epitelio pulmonar, que son muy superiores en el caso del voriconazol, que se ha relacionado con su menor porcentaje de fijación a proteínas (58%) en comparación con aquel de los restantes antifúngicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">88</a>.La disponibilidad de concentraciones activas de antifúngico en el LCR y en el tejido cerebral parece un requisito importante a la hora de tratar cualquiera de las infecciones fúngicas invasoras, puesto que no es infrecuente la presencia de hongos en el tejido cerebral o en el LCR. En este caso, el voriconazol presenta una difusión importante al LCR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">45,70</a> en comparación con los restantes azoles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435">87,95</a> o la anfotericina B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">96</a>, lo que termina de mostrarse en su eficacia clínica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160">32,93,100,</a>.No existe información sobre la penetración del itraconazol o el posaconazol al ojo, mientras que el voriconazol ha mostrado su capacidad para alcanzar concentraciones activas en el humor vítreo y el humor acuoso que suponen el 38-40% y el 53% de las plasmáticas, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>.EliminaciónAnfotericina BLa eliminación de la anfotericina B se produce con gran lentitud y por vías no bien aclaradas. Se ha descrito la presencia de anfotericina B en las heces y la orina en porcentajes inferiores al 5% a lo largo de las 168h (7 días) posteriores a la administración del fármaco en su formulación liposómica. En el caso de la formulación convencional estos valores se sitúan en el 20,6 y 42,5% respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>. Se ha estimado una semivida de eliminación que supera las 120h (más de 5 días). Es probable, si consideramos su estabilidad y el transporte intracelular, que el antifúngico permanezca dentro del liposoma durante largos periodos de tiempo y que solo se libere del mismo en circunstancias muy concretas.AzolesLos azoles se eliminan a través del metabolismo en el que intervienen de forma decisiva algunas de las isoenzimas del CYP450.El itraconazol se transforma en tres metabolitos: el hidroxi-itraconazol, el keto-itraconazol y el N-desalquil-itraconazol, todos ellos provistos de capacidad para inhibir la actividad de la CYP3A4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">101</a>. El posaconazol se elimina a través del metabolismo mediante reacciones de fase ii, transformándose en derivados glucuroconjugados por intervención de la UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) fracción UGT1A4, que son eliminados a través de la orina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">61</a>. La metabolización del voriconazol se produce a través de la N-oxidación de la fluoropirimidina, posterior hidroxilación de la fluoropirimidina, y su metilhidroxilación y posterior conjugación con ácido glucurónico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>. En la metabolización del voriconazol intervienen las isoenzimas CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. También se ha descrito la implicación de una monooxigenasa con contenido de flavina en la formación de N-óxido, cuya mayor actividad en niños podría relacionarse con la necesidad de utilizar dosis mayores de este fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">112</a>. La participación de la CYP2C19 en el metabolismo del voriconazol justifica la variabilidad relacionada con polimorfismos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">42,59</a>, pero no toda la variabilidad descrita.El itraconazol tiene un semivida de 34-48h La semivida terminal del voriconazol es mucho más corta, de 6,5-6,7h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">83</a>, mientras que para el posaconazol se han descrito tiempos parecidos a los del itraconazol: 25-30h. Es por ello que la consecución del estado de equilibrio cuando no se utiliza una dosis de carga, como es el caso del posaconazol, y la persistencia de concentraciones plasmáticas capaces de producir efectos adversos e interacciones sean diferentes: uno a dos días para el voriconazol, y cinco a seis días para el posaconazol y el itraconazol.InteraccionesLa anfotericina no está implicada en interacciones farmacocinéticas con otros fármacos. En cambio, es posible que algunos de los efectos adversos y, especialmente, la nefrotoxicidad y la hipopotasemia sean más frecuentes e importantes cuando se utiliza asociada a otros fármacos que producen efectos similares.Los antifúngicos azólicos comparten mecanismo de acción, que consiste en la reducción de la síntesis del ergosterol por inhibición de una metilasa perteneciente a la dotación enzimática ligada al sistema CYP450 del hongo. La similitud estructural entre esta enzima y las presentes en el ser humano implica que los fármacos de este grupo establezcan interacciones, cuyo denominador común va a ser la capacidad del antifúngico para inhibir alguna de las isoenzimas del sistema CYP450 del huésped. Los azoles presentan algunas diferencias en su estructura química que les confiere comportamientos distintos en lo referente a su potencial inhibidor de las isoenzimas CYP450, aunque todos ellos presentan una actividad inhibitoria entre moderada y elevada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">75,77,106</a>.El voriconazol es un potente inhibidor de la CYP2C19, y un inhibidor moderado de la CYP2C9 y de la CYP3A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">56</a>. El posaconazol y el itraconazol presentan una actividad inhibitoria potente de la CYP3A4 y, al mismo tiempo, de la glucoproteína P, proteína que participa en la absorción de muchos fármacos a través de su papel como bomba de expulsión desde la célula a la luz intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a>.La combinación de un azol con cualquiera de los fármacos que son habitualmente el sustrato de la isoenzima inhibida produce una reducción de la velocidad de eliminación del fármaco, lo que se expresa en la reducción de su aclaramiento, que generará un aumento de la semivida de eliminación y la acumulación del fármaco, con el correspondiente riesgo de efectos adversos si la dosis no es reducida. La casuística existente es tan numerosa que resulta imposible incluirla en un texto ya demasiado largo, por ello se remite al lector a la literatura genérica del tema<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100">20,34,41,45,76,90,91,94,102</a>. El conocimiento de los fármacos que son sustratos de las diferentes isoenzimas permite identificar con facilidad cuáles de ellos sufrirán interacciones con los distintos azoles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Situaciones especialesAnfotericina BTal y como cabría esperar de un fármaco con estas características, la ausencia de eliminación renal y el elevado tamaño de la estructura que lo transporta hace que el impacto en la función renal sea mínimo, y tampoco se espera que el efecto de la hemodiálisis o el de cualquier otra técnica de depuración externa sea relevante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">4,10,14,15,107</a>.AzolesEl itraconazol no muestra en su farmacocinética cambios dependientes de la presencia de alteraciones de la función renal, por lo que no precisa ajuste de la dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>. La formulación intravenosa contiene hidroxipropil-ß-ciclodextrina, solubilizante que se elimina a través de la filtración glomerular, que potencialmente podría producir alteraciones renales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">114</a>. Por ello, está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr<30ml/min). Si se sospecha alteración de la función renal deberá considerarse el cambio a la formulación oral en cápsulas, evitando la solución ya que también contiene ciclodextrina que potencialmente podría acumularse. El posaconazol no sufre modificaciones cuando existe insuficiencia renal, y es apenas eliminado a través de hemodiálisis convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>.La administración de voriconazol en pacientes con insuficiencia renal no cursa con alteraciones de la farmacocinética del antifúngico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,74</a>, aunque en el caso de la formulación intravenosa debe considerarse la presencia de ciclodextrina, si bien esta formulación no se ha asociado con toxicidad específica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,5,74</a>.El uso de técnicas de depuración externa, como la hemodiafiltración venovenosa continua, no elimina el voriconazol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">86</a>, mientras que la ciclodextrina es totalmente eliminada a través de cualquiera de estas técnicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">69</a>. El voriconazol se elimina en escasa cantidad (menos del 1%) a través de la diálisis peritoneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">81</a>; tampoco el uso de técnicas de plasmaféresis elimina cantidades significativas de este antifúngico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">98</a>. El uso de circulación extracorpórea puede modificar las concentraciones del voriconazol, por lo que se recomienda monitorizar sus concentraciones plasmáticas para un mejor ajuste.No existe información específica del impacto de una función hepática alterada sobre la farmacocinética del itraconazol. Su utilización, por tanto, debe realizarse con las máximas precauciones.El posaconazol puede experimentar un aumento de su concentración plasmática expresado como un incremento medio del 36% del AUC cuando existe alteración de la función hepática, por lo que se recomienda precaución con este antifúngico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">72</a>.En el caso del voriconazol se recomienda utilizar las dosis de carga normales, pero reducir a la mitad la dosis de mantenimiento en aquellos pacientes con cirrosis hepática de leve a moderada (Child Pugh A y B). No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (Child-Pugh C), aunque se han publicado casos que señalan que el fármaco se acumula (Fuhmann).Se ha recomendado administrar una dosis de itraconazol de 2,5mg/kg/12h en niños a partir de 5 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>. El posaconazol se ha evaluado en sujetos jóvenes (edades comprendidas entre los 8 y los 17 años), en los que se ha comprobado la ausencia de diferencias en los parámetros farmacocinéticos en comparación con los adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">63</a>. No existe información de niños de menor edad. La farmacocinética del voriconazol en niños se caracteriza por una elevada variabilidad, por lo que se recomienda monitorizar sus concentraciones plasmáticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10,99</a>. Además, se ha descrito una biodisponibilidad oral inferior a la de los pacientes adultos, aclaramiento mas rápido y AUC inferior, que en su conjunto exigen dosis más elevadas y que en el caso de la formulación intravenosa se sitúa en 7-8mg/kg<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">73,108</a>. Se ha señalado que la mayor actividad en niños de la CYP2C19 y de una flavinmonooxigenasa (FMO3) sería la responsable de la mayor variabilidad farmacocinética y del aumento del aclaramiento del voriconazol en este grupo de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">113</a>.Recientemente se ha descrito que en pacientes con obesidad (IMC>35kg/m2) los valores de concentración mínima de voriconazol, administrado a dosis de 4mg/kg cada 12h, eran más elevados que los valores de pacientes sin obesidad. El porcentaje de pacientes que presentaban concentraciones supraterapéuticas (concentración mínima>5,5mg/l) era del 67%, frente al 17% en los sujetos sin obesidad. Por ello, los autores recomiendan ajustar la dosis al peso ideal o al peso real ajustado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a>. Se han descrito resultados similares en un estudio realizado en ocho voluntarios con obesidad de grado ii o superior, que presentaron valores de AUC semejantes a los de los pacientes sin sobrepeso cuando recibieron 200 o 300mg de voriconazol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">79</a>.No existe información específica sobre la dosificación del posaconazol o del itraconazol en el paciente obeso.Monitorización de las concentraciones plasmáticasLa variabilidad de las concentraciones y la posibilidad de que algunos de los cuadros de toxicidad pudieran relacionarse con concentraciones demasiado elevadas, son los dos argumentos más utilizados para proponer el seguimiento de las concentraciones plasmáticas de los azoles que ya se propusieron con el itraconazol (con valores de concentración mínima de 250-500ng/ml)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120">24,34,66</a>.En los últimos años se han acumulado evidencias acerca de la variabilidad de la farmacocinética del posaconazol. Las concentraciones reducidas de este fármaco se han relacionado con diversas circunstancias clínicas asociadas al paciente o a su tratamiento: diarrea, tratamiento asociado con IBP o antagonistas H2, peso corporal, edad, mucositis, náuseas, vómitos, administración de quimioterapia, enfermedad injerto contra huésped, ingesta reducida de alimentos o el uso de inductores del metabolismo, como fenitoína o rifampicina. Estos hallazgos explican la necesidad de monitorizar las concentraciones plasmáticas del posaconazol de forma rutinaria. Se han propuesto valores de concentración mínima de 0,5-1,5mg/l para lograr la cura de los procesos infecciosos, y de 0,5mg/l para la eficacia en la profilaxis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6,16,35–37,48,49,52,103,105</a>.El voriconazol ha sido objeto de numerosas iniciativas dirigidas a su concentración plasmática y, especialmente, a los valores de concentración mínima, por su variable farmacocinética en relación al CYP2C19, la gravedad de la enfermedad para la que es utilizado de forma habitual y la posibilidad de que pueda existir un rango terapéutico. Se considera que su concentración debe situarse en valores iguales o superiores a 1mg/l para asegurar la eficacia del tratamiento, e inferiores a 6mg/l para evitar efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095">19,21,25,33,51,97</a>. Para algunos autores solo estaría indicada en algunas circunstancias como pérdida de eficacia y evidencia de efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">64</a>.La monitorización de la concentración de voriconazol ha sido de utilidad para proponer una modificación de la dosis del fármaco, basada en el análisis de regresión multivariado de los resultados obtenidos en pacientes con micosis invasora. La amplia variabilidad observada en la concentración y el aumento notable de la probabilidad de alcanzar concentraciones terapéuticas y no tóxicas del fármaco cuando se utilizaban dosis de 300mg diarios, en lugar de los 200mg diarios habituales, llevaron a la conclusión de que la dosis más idónea puede ser 300mg/12h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">80</a>.Conflicto de interesesJ. R. Azanza: conferencias, docencia y publicaciones con: Pfizer, Astellas, Gilead y MSD. El resto de autores declara no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres401491" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec378618" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres401490" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec378619" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Estructura química" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Farmacocinética" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Distribución" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Anfotericina B" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Azoles" ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Eliminación" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Anfotericina B" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Azoles" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Interacciones" ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Situaciones especiales" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Anfotericina B" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Azoles" ] ] ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Monitorización de las concentraciones plasmáticas" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2014-05-06" "fechaAceptado" => "2014-05-15" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec378618" "palabras" => array:4 [ 0 => "Aspergilosis" 1 => "Farmacología" 2 => "Azoles" 3 => "Anfotericina B" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec378619" "palabras" => array:4 [ 0 => "Aspergillosis" 1 => "Pharmacology" 2 => "Azoles" 3 => "Amphotericin B" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "El tratamiento de la aspergilosis invasora exige la utilización de algunos fármacos que de forma característica presentan propiedades farmacocinéticas complejas, cuyo conocimiento es imprescindible para alcanzar la máxima eficacia con el mínimo riesgo para el paciente. Las formulaciones lipídicas de anfotericina B son muy distintas en su comportamiento farmacocinético, con concentraciones plasmáticas de la forma liposómica muy elevadas en probable relación con la presencia de colesterol en su estructura. Los azoles presentan un perfil de absorción variable, especialmente en el caso del itraconazol y del posaconazol, este último muy dependiente de múltiples factores. En el caso del voriconazol puede existir variabilidad a este respecto, lo que obliga a considerar la posibilidad de realizar una monitorización de las concentraciones plasmáticas.El objetivo de este artículo es revisar algunos de los aspectos más relevantes de la farmacología de los antifúngicos utilizados en la profilaxis y el tratamiento de la infección aspergilar. Por ello se incluirán los aspectos más relevantes de algunos de los azoles que suelen prescribirse en esta infección (itraconazol, posaconazol y voriconazol) y de las formulaciones de anfotericina B." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "The treatment of invasive aspergillosis requires the use of drugs that characteristically have complex pharmacokinetic properties, the knowledge of which is essential to achieve maximum efficacy with minimal risk to the patient. The lipid-based amphotericin B formulations vary significantly in their pharmacokinetic behaviour, with very high plasma concentrations of the liposomal form, probably related to the presence of cholesterol in their structure. Azoles have a variable absorption profile, particularly in the case of itraconazole and posaconazole, with the latter very dependent on multiple factors. This may also lead to variations in voriconazole, which requires considering the possibility of monitoring plasma concentrations.The aim of this article is to review some of the most relevant aspects of the pharmacology of the antifungals used in the prophylaxis and treatment of the Aspergillus infection. For this reason, it includes the most relevant features of some of the azoles normally prescribed in this infection (itraconazole, posaconazole and voriconazole) and the amphotericin B formulations." ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2115 "Ancho" => 2917 "Tamanyo" => 249903 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Estructura química de los azoles." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Fuentes: Adedoyin et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>; Bekersky et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>; Hussaini et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis(mg/kg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Cmáx(μg/ml) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Vss(l/kg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">AUC0-24(μg/h/ml) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Desoxicolato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Formulación liposómica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12,55 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12,231,483 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,140,160,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">211419523 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Complejo lipídico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,22,55 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,22,41,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2023--- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6,76,89,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab623589.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Parámetros farmacocinéticos de la anfotericina B" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Fármacos inductores (pueden aumentar la velocidad de eliminación de los azoles): fenitina, fenobarbital, carbamazepina, rifampicina." 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\t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ligero: voriconazol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Celecoxib, warfarina, fenitoína \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CYP2C19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Moderado: voriconazol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IBP, S-mefenitoína \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CYP3A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Potente: itraconazol posaconazol y voriconazol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alcaloides de la vinca, alfentanilo, aprepitant, astemizol, budesonida, buspirona, cisaprida, ciclosporina, darifenacina, darunavir, dasatinib, dihidroergotamina, dronedarona, eletriptán, eplerenona, ergotamina, everolimus, felodipino, fentanilo, fluticasona, indinavir, lopinavir, lovastatina, maraviroc, midazolam, nisoldipino, pimozida, quetiapina, quinidina, saquinavir, sildenafilo, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, terfendina, tolvaptán, tipranavir, triazolam, vardenafilo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab623590.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Sustratos de los isoenzimas del CYP450 que son inhibidos por los azoles" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => 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Farmacología de los antifúngicos en el tratamiento de la aspergilosis

Pharmacology of the antifungals used in the treatment of aspergillosis

José Ramón Azanza

Autor para correspondencia

jrazanza@unav.es

Autor para correspondencia.

, Belén Sádaba, Almudena Gómez-Guíu

Servicio de Farmacología Clínica, Clínica universidad de Navarra, Pamplona, España

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y un segundo subgrupo formado por el voriconazol&#44; que es una fluoropirimidina triaz&#243;lica&#46; Esta diferencia es muy evidente en cuanto a los pesos moleculares&#44; de 349<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Da para el voriconazol&#44; y m&#225;s de 700<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Da para el itraconazol y el posaconazol&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Farmacocin&#233;tica</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La absorci&#243;n de la anfotericina B tras la administraci&#243;n oral es inexistente&#46; Tras la administraci&#243;n intravenosa de las diferentes formulaciones de anfotericina B &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41; se puede comprobar que la formulaci&#243;n lipos&#243;mica alcanza concentraciones plasm&#225;ticas mucho m&#225;s elevadas que las otras dos formulaciones y&#44; al mismo tiempo&#44; las concentraciones que se consiguen con estas dos son parecidas entre s&#237;&#46; El volumen de distribuci&#243;n de la formulaci&#243;n lipos&#243;mica es muy inferior al de las otras dos formulaciones&#44; mientras que el &#225;rea bajo la curva &#40;AUC&#41; es mucho m&#225;s elevada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;12&#44;56</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El voriconazol presenta una biodisponibilidad elevada &#40;80-90&#37;&#41; cuando se administra por v&#237;a oral en voluntarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#44; pero esta biodisponibilidad es inferior en otras circunstancias de administraci&#243;n&#44; como ocurre con el posaconazol y el itraconazol&#44; cuya biodisponibilidad se sit&#250;a entre el 40 y el 60&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67&#44;71</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biodisponibilidad del itraconazol mejora hasta un 30-40&#37; cuando se administra con betaciclodextrina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El posaconazol tiene una caracter&#237;stica muy peculiar&#44; dif&#237;cil de encontrar en el resto de la farmacolog&#237;a&#44; ya que su biodisponibilidad no solo no se relaciona de forma directa con la dosis&#44; sino que es menor conforme mayor es la dosis administrada&#46; Al parecer este problema est&#225; producido por dificultades en la solubilidad&#46; Estas caracter&#237;sticas han de ser tenidas en cuenta a la hora de dosificar este f&#225;rmaco&#44; ya que intentar mejorar la comodidad de la administraci&#243;n reduciendo el n&#250;mero de dosis se asocia con una reducci&#243;n notable de la biodisponibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La administraci&#243;n de itraconazol asociado a famotidina&#44; ranitidina o anti&#225;cidos orales reduce la biodisponibilidad hasta un 50&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58&#44;65&#44;68</span></a>&#44; circunstancia que parece aliviarse en parte si&#44; al mismo tiempo&#44; se ingiere una bebida de caracter&#237;sticas &#225;cidas o con vitamina C o vinagre<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;55&#44;78</span></a>&#46; La formulaci&#243;n en soluci&#243;n no presenta estos problemas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elevaci&#243;n del pH g&#225;strico inducida por los inhibidores de la bomba de protones &#40;IBP&#41; reduce de forma muy importante la concentraci&#243;n m&#225;xima y el AUC de posaconazol&#44; mientras que la administraci&#243;n junto con un suplemento nutricional aumenta ambos valores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Es posible que los antihistam&#237;nicos H2 produzcan menor reducci&#243;n de la biodisponibilidad de posaconazol que los IBP&#44; aunque el efecto tiene como consecuencia concentraciones de posaconazol inferiores a las consideradas como terap&#233;uticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La administraci&#243;n asociada de IBP &#40;concretamente&#44; de omeprazol&#41; y voriconazol produce un ligero aumento de la concentraci&#243;n m&#225;xima y del AUC como consecuencia de la reducci&#243;n de la actividad del sistema micosomal inducido por el IBP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">111</span></a>&#46; Esta circunstancia ha sido utilizada para mejorar la biodisponibilidad del antif&#250;ngico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Los antihistam&#237;nicos H2 no producen efectos significativos sobre su biodisponibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los alimentos producen un aumento de la biodisponibilidad del itraconazol cuando es administrado en forma de c&#225;psulas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Este efecto se invierte cuando se administra en forma de soluci&#243;n&#44; ya que en este caso la biodisponibilidad aumenta cuando se ingiere en ayunas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46; La ingesta de posaconazol conjuntamente con comida grasa se acompa&#241;a de un aumento del AUC de hasta 4 veces en comparaci&#243;n con la ingesta en ayunas&#46; La administraci&#243;n junto con una comida de menor contenido en grasa produce un aumento menor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; La administraci&#243;n con bebida de cola o con un suplemento nutricional &#40;Boots plus<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; mejor&#243; la biodisponibilidad del posaconazol&#44; generando valores de AUC superiores a los observados cuando se administr&#243; con agua<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;92</span></a>&#46; La mejor&#237;a de la absorci&#243;n del posaconazol producida por la bebida de cola se atribuye a una mejor&#237;a de la solubilidad&#46; La ingesta de voriconazol junto con alimentos lleva a una reducci&#243;n moderada&#44; en el l&#237;mite de la significaci&#243;n cl&#237;nica&#44; de la biodisponibilidad de este antif&#250;ngico&#46; Por ello&#44; cuando sea preciso optimizar la forma de administraci&#243;n debe preferirse la administraci&#243;n en ayunas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Distribuci&#243;n</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Anfotericina B</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biodisponibilidad de la anfotericina B cuando se administra en forma lipos&#243;mica es mucho m&#225;s elevada&#44; con valores de volumen de distribuci&#243;n muy reducidos y aclaramiento tambi&#233;n muy reducido&#46; Se se&#241;ala como hip&#243;tesis que&#44; probablemente&#44; la capacidad del liposoma para ser secuestrado de la circulaci&#243;n por las c&#233;lulas y&#44; tras ello&#44; ser transportado a compartimentos profundos&#44; podr&#237;a justificar las mencionadas diferencias&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio realizado en voluntarios sanos para evaluar el modo en el que se encuentra la anfotericina B en la sangre cuando se administran dosis intravenosas de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg de la formulaci&#243;n lip&#237;dica durante 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; se comprob&#243; que la mayor parte de la anfotericina B plasm&#225;tica se encontraba dentro de los liposomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La proporci&#243;n de f&#225;rmaco ubicado fuera del liposoma es escasa y&#44; adem&#225;s&#44; se encuentra en su gran mayor&#237;a fijado a prote&#237;nas plasm&#225;ticas&#44; concretamente a lipoprote&#237;nas&#46; De hecho&#44; la fracci&#243;n libre&#44; expresada en este caso como concentraci&#243;n plasm&#225;tica de anfotericina B libre&#44; no supera los 0&#44;01<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml en ning&#250;n momento tras la administraci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; aunque se mantienen estos valores hasta 168<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h despu&#233;s de la administraci&#243;n&#46; Se ha se&#241;alado que el porcentaje de anfotericina B libre en ning&#250;n caso es superior al 5&#37; de la concentraci&#243;n total del f&#225;rmaco presente en el plasma&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La escasa proporci&#243;n de f&#225;rmaco libre no limita la difusi&#243;n de la anfotericina B lipos&#243;mica a los tejidos&#44; tal y como se ha demostrado en varios estudios realizados en animales de experimentaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;44</span></a> y en el ser humano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;109</span></a>&#46; En general&#44; la concentraci&#243;n es elevada en la pr&#225;ctica totalidad de los tejidos&#44; especialmente en los que sufren infecci&#243;n&#44; exceptuando el par&#233;nquima renal&#44; donde es muy reducida con la formulaci&#243;n lipos&#243;mica&#46; Este hecho se ha relacionado con la capacidad de la anfotericina B lipos&#243;mica de inhibir la actividad de las prote&#237;nas de transferencia de l&#237;pidos&#44; lo que tiene como consecuencia que las mol&#233;culas de este antif&#250;ngico que circulan fijadas a lipoprote&#237;nas de alta densidad &#40;HDL&#41; no puedan ser transferidas a lipoprote&#237;nas de baja densidad &#40;LDL&#41;&#44; cuyos receptores no son expresados en c&#233;lulas renales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con dosis de anfotericina B lipos&#243;mica de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a se consiguen concentraciones en el tejido del sistema nervioso central pr&#243;ximas a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;g&#44; frente a cifras hasta diez veces inferiores en el caso del complejo lip&#237;dico y en el de anfotericina B desoxicolato&#44; en un modelo de de meningoencefalitis por <span class="elsevierStyleItalic">Candida albicans</span> en conejo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Las concentraciones detectadas en el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo &#40;LCR&#41; de las todas las formulaciones de anfotericina B ensayadas eran inferiores a 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Azoles</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El peque&#241;o tama&#241;o de las mol&#233;culas de los azoles&#44; unido a su elevada lipofilia&#44; supone que tengan un volumen de distribuci&#243;n elevado que se va a manifestar por la presencia de concentraciones plasm&#225;ticas reducidas e intracelulares elevadas&#46; Esta circunstancia es especialmente llamativa en los casos del itraconazol y el posaconazol por su mayor lipofilia&#44; y explica otra de las caracter&#237;sticas de estos dos f&#225;rmacos&#58; la elevada proporci&#243;n de fijaci&#243;n a prote&#237;nas con que circulan en plasma&#44; que supone fracciones libres del f&#225;rmaco inferiores al 1&#37;&#46; Esta caracter&#237;stica contrasta con unos porcentajes de fijaci&#243;n a prote&#237;nas del 58&#37; para el voriconazol&#46; Como expresi&#243;n de estas caracter&#237;sticas el volumen de distribuci&#243;n del voriconazol&#44; aunque elevado &#40;4-6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l&#47;kg&#41;&#44; es inferior a los descritos para el itraconazol &#40;11-14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l&#47;kg&#41; y el posaconazol &#40;343-1&#46;341<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a></p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La penetraci&#243;n intracelular de estos f&#225;rmacos est&#225; bien documentada&#46; En el caso del itraconazol la captaci&#243;n por parte de los macr&#243;fagos se produce de forma r&#225;pida&#44; con acumulaci&#243;n intracelular&#44; mediante un proceso que parece no requerir consumo de energ&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha descrito que la relaci&#243;n concentraci&#243;n intracelular&#47;concentraci&#243;n extracelular de posaconazol en c&#233;lulas de estirpe hematol&#243;gica es elevada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha publicado un estudio <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> en el que se ha evaluado la captaci&#243;n intracelular por parte de c&#233;lulas epiteliales de diversos antif&#250;ngicos&#46; Los resultados mostraron la mayor capacidad de penetraci&#243;n del posaconazol frente a la casi inexistente del voriconazol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; lo que contrasta con los resultados descritos en otros estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El itraconazol y su metabolito activo &#40;el hidroxitraconazol&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; el posaconazol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> y el voriconazol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;31</span></a> alcanzan concentraciones adecuadas en el l&#237;quido de lavado alveolar y en las c&#233;lulas del epitelio bronquial&#46; Existe una diferencia notable en los valores de concentraci&#243;n en el l&#237;quido del epitelio pulmonar&#44; que son muy superiores en el caso del voriconazol&#44; que se ha relacionado con su menor porcentaje de fijaci&#243;n a prote&#237;nas &#40;58&#37;&#41; en comparaci&#243;n con aquel de los restantes antif&#250;ngicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La disponibilidad de concentraciones activas de antif&#250;ngico en el LCR y en el tejido cerebral parece un requisito importante a la hora de tratar cualquiera de las infecciones f&#250;ngicas invasoras&#44; puesto que no es infrecuente la presencia de hongos en el tejido cerebral o en el LCR&#46; En este caso&#44; el voriconazol presenta una difusi&#243;n importante al LCR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;70</span></a> en comparaci&#243;n con los restantes azoles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87&#44;95</span></a> o la anfotericina B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&#44; lo que termina de mostrarse en su eficacia cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;93&#44;100&#44;</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe informaci&#243;n sobre la penetraci&#243;n del itraconazol o el posaconazol al ojo&#44; mientras que el voriconazol ha mostrado su capacidad para alcanzar concentraciones activas en el humor v&#237;treo y el humor acuoso que suponen el 38-40&#37; y el 53&#37; de las plasm&#225;ticas&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Eliminaci&#243;n</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Anfotericina B</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eliminaci&#243;n de la anfotericina B se produce con gran lentitud y por v&#237;as no bien aclaradas&#46; Se ha descrito la presencia de anfotericina B en las heces y la orina en porcentajes inferiores al 5&#37; a lo largo de las 168<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h &#40;7 d&#237;as&#41; posteriores a la administraci&#243;n del f&#225;rmaco en su formulaci&#243;n lipos&#243;mica&#46; En el caso de la formulaci&#243;n convencional estos valores se sit&#250;an en el 20&#44;6 y 42&#44;5&#37; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Se ha estimado una semivida de eliminaci&#243;n que supera las 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h &#40;m&#225;s de 5 d&#237;as&#41;&#46; Es probable&#44; si consideramos su estabilidad y el transporte intracelular&#44; que el antif&#250;ngico permanezca dentro del liposoma durante largos periodos de tiempo y que solo se libere del mismo en circunstancias muy concretas&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Azoles</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los azoles se eliminan a trav&#233;s del metabolismo en el que intervienen de forma decisiva algunas de las isoenzimas del CYP450&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El itraconazol se transforma en tres metabolitos&#58; el hidroxi-itraconazol&#44; el keto-itraconazol y el N-desalquil-itraconazol&#44; todos ellos provistos de capacidad para inhibir la actividad de la CYP3A4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#46; El posaconazol se elimina a trav&#233;s del metabolismo mediante reacciones de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#44; transform&#225;ndose en derivados glucuroconjugados por intervenci&#243;n de la UDP-glucuronosiltransferasa &#40;UGT&#41; fracci&#243;n UGT1A4&#44; que son eliminados a trav&#233;s de la orina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; La metabolizaci&#243;n del voriconazol se produce a trav&#233;s de la N-oxidaci&#243;n de la fluoropirimidina&#44; posterior hidroxilaci&#243;n de la fluoropirimidina&#44; y su metilhidroxilaci&#243;n y posterior conjugaci&#243;n con &#225;cido glucur&#243;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; En la metabolizaci&#243;n del voriconazol intervienen las isoenzimas CYP2C9&#44; CYP2C19 y CYP3A4&#46; Tambi&#233;n se ha descrito la implicaci&#243;n de una monooxigenasa con contenido de flavina en la formaci&#243;n de N-&#243;xido&#44; cuya mayor actividad en ni&#241;os podr&#237;a relacionarse con la necesidad de utilizar dosis mayores de este f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>&#46; La participaci&#243;n de la CYP2C19 en el metabolismo del voriconazol justifica la variabilidad relacionada con polimorfismos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;59</span></a>&#44; pero no toda la variabilidad descrita&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El itraconazol tiene un semivida de 34-48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h La semivida terminal del voriconazol es mucho m&#225;s corta&#44; de 6&#44;5-6&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#44; mientras que para el posaconazol se han descrito tiempos parecidos a los del itraconazol&#58; 25-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; Es por ello que la consecuci&#243;n del estado de equilibrio cuando no se utiliza una dosis de carga&#44; como es el caso del posaconazol&#44; y la persistencia de concentraciones plasm&#225;ticas capaces de producir efectos adversos e interacciones sean diferentes&#58; uno a dos d&#237;as para el voriconazol&#44; y cinco a seis d&#237;as para el posaconazol y el itraconazol&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Interacciones</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La anfotericina no est&#225; implicada en interacciones farmacocin&#233;ticas con otros f&#225;rmacos&#46; En cambio&#44; es posible que algunos de los efectos adversos y&#44; especialmente&#44; la nefrotoxicidad y la hipopotasemia sean m&#225;s frecuentes e importantes cuando se utiliza asociada a otros f&#225;rmacos que producen efectos similares&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los antif&#250;ngicos az&#243;licos comparten mecanismo de acci&#243;n&#44; que consiste en la reducci&#243;n de la s&#237;ntesis del ergosterol por inhibici&#243;n de una metilasa perteneciente a la dotaci&#243;n enzim&#225;tica ligada al sistema CYP450 del hongo&#46; La similitud estructural entre esta enzima y las presentes en el ser humano implica que los f&#225;rmacos de este grupo establezcan interacciones&#44; cuyo denominador com&#250;n va a ser la capacidad del antif&#250;ngico para inhibir alguna de las isoenzimas del sistema CYP450 del hu&#233;sped&#46; Los azoles presentan algunas diferencias en su estructura qu&#237;mica que les confiere comportamientos distintos en lo referente a su potencial inhibidor de las isoenzimas CYP450&#44; aunque todos ellos presentan una actividad inhibitoria entre moderada y elevada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75&#44;77&#44;106</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El voriconazol es un potente inhibidor de la CYP2C19&#44; y un inhibidor moderado de la CYP2C9 y de la CYP3A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; El posaconazol y el itraconazol presentan una actividad inhibitoria potente de la CYP3A4 y&#44; al mismo tiempo&#44; de la glucoprote&#237;na P&#44; prote&#237;na que participa en la absorci&#243;n de muchos f&#225;rmacos a trav&#233;s de su papel como bomba de expulsi&#243;n desde la c&#233;lula a la luz intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinaci&#243;n de un azol con cualquiera de los f&#225;rmacos que son habitualmente el sustrato de la isoenzima inhibida produce una reducci&#243;n de la velocidad de eliminaci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; lo que se expresa en la reducci&#243;n de su aclaramiento&#44; que generar&#225; un aumento de la semivida de eliminaci&#243;n y la acumulaci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; con el correspondiente riesgo de efectos adversos si la dosis no es reducida&#46; La casu&#237;stica existente es tan numerosa que resulta imposible incluirla en un texto ya demasiado largo&#44; por ello se remite al lector a la literatura gen&#233;rica del tema<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;34&#44;41&#44;45&#44;76&#44;90&#44;91&#44;94&#44;102</span></a>&#46; El conocimiento de los f&#225;rmacos que son sustratos de las diferentes isoenzimas permite identificar con facilidad cu&#225;les de ellos sufrir&#225;n interacciones con los distintos azoles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Situaciones especiales</span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Anfotericina B</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tal y como cabr&#237;a esperar de un f&#225;rmaco con estas caracter&#237;sticas&#44; la ausencia de eliminaci&#243;n renal y el elevado tama&#241;o de la estructura que lo transporta hace que el impacto en la funci&#243;n renal sea m&#237;nimo&#44; y tampoco se espera que el efecto de la hemodi&#225;lisis o el de cualquier otra t&#233;cnica de depuraci&#243;n externa sea relevante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;10&#44;14&#44;15&#44;107</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Azoles</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El itraconazol no muestra en su farmacocin&#233;tica cambios dependientes de la presencia de alteraciones de la funci&#243;n renal&#44; por lo que no precisa ajuste de la dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; La formulaci&#243;n intravenosa contiene hidroxipropil-&#223;-ciclodextrina&#44; solubilizante que se elimina a trav&#233;s de la filtraci&#243;n glomerular&#44; que potencialmente podr&#237;a producir alteraciones renales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>&#46; Por ello&#44; est&#225; contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave &#40;ClCr<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#41;&#46; Si se sospecha alteraci&#243;n de la funci&#243;n renal deber&#225; considerarse el cambio a la formulaci&#243;n oral en c&#225;psulas&#44; evitando la soluci&#243;n ya que tambi&#233;n contiene ciclodextrina que potencialmente podr&#237;a acumularse&#46; El posaconazol no sufre modificaciones cuando existe insuficiencia renal&#44; y es apenas eliminado a trav&#233;s de hemodi&#225;lisis convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La administraci&#243;n de voriconazol en pacientes con insuficiencia renal no cursa con alteraciones de la farmacocin&#233;tica del antif&#250;ngico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;74</span></a>&#44; aunque en el caso de la formulaci&#243;n intravenosa debe considerarse la presencia de ciclodextrina&#44; si bien esta formulaci&#243;n no se ha asociado con toxicidad espec&#237;fica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5&#44;74</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de t&#233;cnicas de depuraci&#243;n externa&#44; como la hemodiafiltraci&#243;n venovenosa continua&#44; no elimina el voriconazol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#44; mientras que la ciclodextrina es totalmente eliminada a trav&#233;s de cualquiera de estas t&#233;cnicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; El voriconazol se elimina en escasa cantidad &#40;menos del 1&#37;&#41; a trav&#233;s de la di&#225;lisis peritoneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#59; tampoco el uso de t&#233;cnicas de plasmaf&#233;resis elimina cantidades significativas de este antif&#250;ngico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>&#46; El uso de circulaci&#243;n extracorp&#243;rea puede modificar las concentraciones del voriconazol&#44; por lo que se recomienda monitorizar sus concentraciones plasm&#225;ticas para un mejor ajuste&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe informaci&#243;n espec&#237;fica del impacto de una funci&#243;n hep&#225;tica alterada sobre la farmacocin&#233;tica del itraconazol&#46; Su utilizaci&#243;n&#44; por tanto&#44; debe realizarse con las m&#225;ximas precauciones&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El posaconazol puede experimentar un aumento de su concentraci&#243;n plasm&#225;tica expresado como un incremento medio del 36&#37; del AUC cuando existe alteraci&#243;n de la funci&#243;n hep&#225;tica&#44; por lo que se recomienda precauci&#243;n con este antif&#250;ngico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso del voriconazol se recomienda utilizar las dosis de carga normales&#44; pero reducir a la mitad la dosis de mantenimiento en aquellos pacientes con cirrosis hep&#225;tica de leve a moderada &#40;Child Pugh A y B&#41;&#46; No se ha estudiado la farmacocin&#233;tica en pacientes con cirrosis hep&#225;tica cr&#243;nica grave &#40;Child-Pugh C&#41;&#44; aunque se han publicado casos que se&#241;alan que el f&#225;rmaco se acumula &#40;Fuhmann&#41;&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha recomendado administrar una dosis de itraconazol de 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en ni&#241;os a partir de 5 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; El posaconazol se ha evaluado en sujetos j&#243;venes &#40;edades comprendidas entre los 8 y los 17 a&#241;os&#41;&#44; en los que se ha comprobado la ausencia de diferencias en los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos en comparaci&#243;n con los adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; No existe informaci&#243;n de ni&#241;os de menor edad&#46; La farmacocin&#233;tica del voriconazol en ni&#241;os se caracteriza por una elevada variabilidad&#44; por lo que se recomienda monitorizar sus concentraciones plasm&#225;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;99</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha descrito una biodisponibilidad oral inferior a la de los pacientes adultos&#44; aclaramiento mas r&#225;pido y AUC inferior&#44; que en su conjunto exigen dosis m&#225;s elevadas y que en el caso de la formulaci&#243;n intravenosa se sit&#250;a en 7-8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73&#44;108</span></a>&#46; Se ha se&#241;alado que la mayor actividad en ni&#241;os de la CYP2C19 y de una flavinmonooxigenasa &#40;FMO3&#41; ser&#237;a la responsable de la mayor variabilidad farmacocin&#233;tica y del aumento del aclaramiento del voriconazol en este grupo de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">113</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha descrito que en pacientes con obesidad &#40;IMC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; los valores de concentraci&#243;n m&#237;nima de voriconazol&#44; administrado a dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; eran m&#225;s elevados que los valores de pacientes sin obesidad&#46; El porcentaje de pacientes que presentaban concentraciones supraterap&#233;uticas &#40;concentraci&#243;n m&#237;nima<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&#41; era del 67&#37;&#44; frente al 17&#37; en los sujetos sin obesidad&#46; Por ello&#44; los autores recomiendan ajustar la dosis al peso ideal o al peso real ajustado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Se han descrito resultados similares en un estudio realizado en ocho voluntarios con obesidad de grado <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> o superior&#44; que presentaron valores de AUC semejantes a los de los pacientes sin sobrepeso cuando recibieron 200 o 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de voriconazol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe informaci&#243;n espec&#237;fica sobre la dosificaci&#243;n del posaconazol o del itraconazol en el paciente obeso&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Monitorizaci&#243;n de las concentraciones plasm&#225;ticas</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La variabilidad de las concentraciones y la posibilidad de que algunos de los cuadros de toxicidad pudieran relacionarse con concentraciones demasiado elevadas&#44; son los dos argumentos m&#225;s utilizados para proponer el seguimiento de las concentraciones plasm&#225;ticas de los azoles que ya se propusieron con el itraconazol &#40;con valores de concentraci&#243;n m&#237;nima de 250-500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;34&#44;66</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os se han acumulado evidencias acerca de la variabilidad de la farmacocin&#233;tica del posaconazol&#46; Las concentraciones reducidas de este f&#225;rmaco se han relacionado con diversas circunstancias cl&#237;nicas asociadas al paciente o a su tratamiento&#58; diarrea&#44; tratamiento asociado con IBP o antagonistas H2&#44; peso corporal&#44; edad&#44; mucositis&#44; n&#225;useas&#44; v&#243;mitos&#44; administraci&#243;n de quimioterapia&#44; enfermedad injerto contra hu&#233;sped&#44; ingesta reducida de alimentos o el uso de inductores del metabolismo&#44; como fenito&#237;na o rifampicina&#46; Estos hallazgos explican la necesidad de monitorizar las concentraciones plasm&#225;ticas del posaconazol de forma rutinaria&#46; Se han propuesto valores de concentraci&#243;n m&#237;nima de 0&#44;5-1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l para lograr la cura de los procesos infecciosos&#44; y de 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l para la eficacia en la profilaxis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;16&#44;35&#8211;37&#44;48&#44;49&#44;52&#44;103&#44;105</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El voriconazol ha sido objeto de numerosas iniciativas dirigidas a su concentraci&#243;n plasm&#225;tica y&#44; especialmente&#44; a los valores de concentraci&#243;n m&#237;nima&#44; por su variable farmacocin&#233;tica en relaci&#243;n al CYP2C19&#44; la gravedad de la enfermedad para la que es utilizado de forma habitual y la posibilidad de que pueda existir un rango terap&#233;utico&#46; Se considera que su concentraci&#243;n debe situarse en valores iguales o superiores a 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l para asegurar la eficacia del tratamiento&#44; e inferiores a 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l para evitar efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;21&#44;25&#44;33&#44;51&#44;97</span></a>&#46; Para algunos autores solo estar&#237;a indicada en algunas circunstancias como p&#233;rdida de eficacia y evidencia de efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La monitorizaci&#243;n de la concentraci&#243;n de voriconazol ha sido de utilidad para proponer una modificaci&#243;n de la dosis del f&#225;rmaco&#44; basada en el an&#225;lisis de regresi&#243;n multivariado de los resultados obtenidos en pacientes con micosis invasora&#46; La amplia variabilidad observada en la concentraci&#243;n y el aumento notable de la probabilidad de alcanzar concentraciones terap&#233;uticas y no t&#243;xicas del f&#225;rmaco cuando se utilizaban dosis de 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg diarios&#44; en lugar de los 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg diarios habituales&#44; llevaron a la conclusi&#243;n de que la dosis m&#225;s id&#243;nea puede ser 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflicto de intereses</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">J&#46; R&#46; Azanza&#58; conferencias&#44; docencia y publicaciones con&#58; Pfizer&#44; Astellas&#44; Gilead y MSD&#46; El resto de autores declara no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El tratamiento de la aspergilosis invasora exige la utilizaci&#243;n de algunos f&#225;rmacos que de forma caracter&#237;stica presentan propiedades farmacocin&#233;ticas complejas&#44; cuyo conocimiento es imprescindible para alcanzar la m&#225;xima eficacia con el m&#237;nimo riesgo para el paciente&#46; Las formulaciones lip&#237;dicas de anfotericina B son muy distintas en su comportamiento farmacocin&#233;tico&#44; con concentraciones plasm&#225;ticas de la forma lipos&#243;mica muy elevadas en probable relaci&#243;n con la presencia de colesterol en su estructura&#46; Los azoles presentan un perfil de absorci&#243;n variable&#44; especialmente en el caso del itraconazol y del posaconazol&#44; este &#250;ltimo muy dependiente de m&#250;ltiples factores&#46; En el caso del voriconazol puede existir variabilidad a este respecto&#44; lo que obliga a considerar la posibilidad de realizar una monitorizaci&#243;n de las concentraciones plasm&#225;ticas&#46;</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El objetivo de este art&#237;culo es revisar algunos de los aspectos m&#225;s relevantes de la farmacolog&#237;a de los antif&#250;ngicos utilizados en la profilaxis y el tratamiento de la infecci&#243;n aspergilar&#46; Por ello se incluir&#225;n los aspectos m&#225;s relevantes de algunos de los azoles que suelen prescribirse en esta infecci&#243;n &#40;itraconazol&#44; posaconazol y voriconazol&#41; y de las formulaciones de anfotericina B&#46;</p>"
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        "resumen" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The treatment of invasive aspergillosis requires the use of drugs that characteristically have complex pharmacokinetic properties&#44; the knowledge of which is essential to achieve maximum efficacy with minimal risk to the patient&#46; The lipid-based amphotericin B formulations vary significantly in their pharmacokinetic behaviour&#44; with very high plasma concentrations of the liposomal form&#44; probably related to the presence of cholesterol in their structure&#46; Azoles have a variable absorption profile&#44; particularly in the case of itraconazole and posaconazole&#44; with the latter very dependent on multiple factors&#46; This may also lead to variations in voriconazole&#44; which requires considering the possibility of monitoring plasma concentrations&#46;</p><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The aim of this article is to review some of the most relevant aspects of the pharmacology of the antifungals used in the prophylaxis and treatment of the <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> infection&#46; For this reason&#44; it includes the most relevant features of some of the azoles normally prescribed in this infection &#40;itraconazole&#44; posaconazole and voriconazole&#41; and the amphotericin B formulations&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis&#40;mg&#47;kg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Cm&#225;x&#40;&#956;g&#47;ml&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Vss&#40;l&#47;kg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">AUC<span class="elsevierStyleInf">0-24</span>&#40;&#956;g&#47;h&#47;ml&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Desoxicolato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Formulaci&#243;n lipos&#243;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">12&#44;55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">12&#44;231&#44;483&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;140&#44;160&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">211419523&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Complejo lip&#237;dico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;22&#44;55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;22&#44;41&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2023---&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&#44;76&#44;89&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Isoenzima&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Inhibidores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Sustratos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CYP2C9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ligero&#58; voriconazol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Celecoxib&#44; warfarina&#44; fenito&#237;na&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CYP2C19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderado&#58; voriconazol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Información del artículo

ISSN: 11301406
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.riam.2014.05.001

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