Enfermedad fúngica invasora por hongos filamentosos en pacientes hematológicos

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Este incremento se debe, por una parte, a la existencia de un mayor número de pacientes en riesgo, por someterse a tratamientos inmunosupresores o terapias invasivas y, por otra, a la mejora de los métodos diagnósticos microbiológicos y de las pruebas de imagen, especialmente la tomografía axial computarizada de alta resolución (TACAR). Sin embargo, a pesar del diagnóstico más precoz y del uso de los nuevos antifúngicos la EFI continúa asociándose con una elevada morbimortalidad. La tasa de mortalidad media relacionada con la aspergilosis invasora (AI) es superior al 50% en algunos grupos de pacientes hematológicos, como los pacientes con leucemia aguda o los receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH).Aunque el agente etiológico más frecuente continúa siendo Aspergillus fumigatus, el número de especies capaces de causar enfermedad invasora ha aumentado considerablemente. Así, en los últimos años se han incrementado las infecciones por otras especies de Aspergillus, como también las causadas por los géneros Fusarium, Scedosporium y los hongos mucorales. Estas infecciones son más difíciles de diagnosticar y tratar, ya que estos hongos emergentes suelen ser más resistentes a los antifúngicos disponibles, por lo que se asocian con una mayor mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>.Aspergilosis invasora en el paciente hematológicoEpidemiologíaLas características de la EFI en los pacientes oncohematológicos están en constante evolución. Mientras en la década de 1980 la candidiasis era la micosis más prevalente, la generalización del uso profiláctico del fluconazol a principios de la década de 1990 dio lugar a un notable descenso de la EFI por levaduras. Sin embargo, la EFI por hongos filamentosos (EFI-HF) en general, y la AI en particular, ha continuado siendo un importante problema, particularmente en los pacientes con leucemias agudas mieloblásticas y linfoblásticas (LAM, LAL), en los síndromes mielodisplásicos de alto riesgo (SMD) y en los pacientes sometidos a TPH alogénico (alo-TPH).La incidencia de EFI-HF probada o probable en los pacientes hematológicos de riesgo oscila entre el 4 y el 22%, tratándose de AI en la mayoría de los casos. Sin embargo, la verdadera dimensión del problema puede ser aún mayor, ya que es sabido que los métodos diagnósticos actuales no son suficientemente sensibles para detectar todos los casos de AI/EFI-HF en el huésped inmunodeprimido. En la mayor serie de autopsias (n=1.017) en pacientes con hemopatías malignas del MD Anderson Cancer Center, durante el periodo 1989-2003, la proporción de EFI probada por necropsia fue del 31%, la mayoría de las cuales (75%) se diagnosticaron en ese momento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,13</a>.Respecto a las especies de Aspergillus, aunque en otros países europeos se ha encontrado un significativo aumento de AI por especies como A. flavus o A. terreus, en nuestro país la predominante como patógeno en el paciente hematológico sigue siendo A. fumigatus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>.Factores de riesgoLos principales factores de riesgo asociados al desarrollo de AI en el paciente hematológico se pueden agrupar en aquellos que dependen del paciente y su situación clínica (factores del huésped), los relacionados con el tratamiento recibido, los específicos de los pacientes que se someten a un trasplante hematopoyético (procedimiento, donante, complicaciones), los relativos a las condiciones medioambientales y, finalmente, los derivados de la patogenicidad o virulencia intrínseca de cada especie de Aspergillus (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>El principal factor de riesgo del huésped es la neutropenia profunda y prolongada. Está bien establecido que a partir de unos 10 días de neutropenia el riesgo de aspergilosis se incrementa en relación directa con la duración de la neutropenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,7,9,15,19,23,24,33</a>. Además, la neutropenia inducida por quimioterapia se asocia con linfopenia (particularmente la de las poblaciones T), así como con alteraciones del sistema mononuclear fagocítico, que constituyen también factores de riesgo para el desarrollo de AI. Determinadas enfermedades hematológicas (LAM, LAL, SMD, aplasia medular, mieloma múltiple), el estatus de enfermedad avanzada (presentación, enfermedad refractaria al tratamiento, recidiva) y la mayor edad del paciente suponen también mayor riesgo relativo de AI. Algunos factores biológicos, como la hiperglucemia persistente, la acidosis o la malnutrición pueden influir de forma adversa sobre los mecanismos inmunitarios del paciente y aumentar el riesgo de sufrir AI. Un deficiente estado general y la existencia de disfunciones orgánicas (renal y hepática, pulmonar fundamentalmente) favorecen también la presentación de AI. El antecedente de AI es otro factor predisponente bien conocido. Aproximadamente un 30-50% de los pacientes con AI previa presentan una reactivación durante un nuevo episodio de neutropenia o durante un trasplante si no se ha empleado la profilaxis secundaria adecuada.Entre los factores de riesgo asociados al tratamiento destacan la quimioterapia de inducción o de rescate de las leucemias agudas (frente a las fases de consolidación o intensificación), y la corticoterapia prolongada o a altas dosis. Varios estudios han demostrado que los corticoides reducen la respuesta inmune del huésped frente a Aspergillus mediante la alteración de la capacidad del macrófago alveolar para eliminar las conidias fúngicas fagocitadas y la disminución de la producción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, importantes para el reclutamiento de neutrófilos y monocitos. Además, los corticoides producen una alteración cualitativa de la función de los neutrófilos. Si a la corticoterapia se le añaden otros factores de riesgo de AI, como la neutropenia profunda o prolongada, el riesgo de presentar la infección se potencia.En el contexto del TPH la AI se presenta en dos etapas, una primera precoz condicionada por la enfermedad y la edad del paciente, el empleo de sangre de cordón umbilical como fuente de progenitores y la enfermedad por CMV. En la AI tardía postrasplante el factor de riesgo dominante suele ser la EICH crónica extensa, durante la cual, junto con una profunda inmunodeficiencia, se produce una alteración cualitativa de la función de los neutrófilos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>.En lo que se refiere a factores de riesgo medioambientales la AI, a diferencia de la mayoría del resto de infecciones que presenta el paciente hematológico, suele ser de origen exógeno (nosocomial o extrahospitalario). Por ello, la estancia hospitalaria en habitaciones sin filtros High Efficiency Particulate Air (HEPA), así como la proximidad a áreas de construcción o remodelación (donde la concentración de conidias en el aire ambiental es alta) incrementa significativamente el riesgo de AI.La patogenicidad intrínseca de la especie de Aspergillus a la que el paciente se expone tiene escasa correlación con el desarrollo de una AI; sin embargo, la especie infectante de Aspergillus sí puede tener implicaciones en la agresividad, la respuesta al tratamiento y el pronóstico de la complicación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>.Considerados los factores de riesgo en su conjunto, y con fines prácticos, se pueden establecer tres niveles de riesgo, según se refleja en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Formas clínicasDado que la puerta de entrada suele ser la vía respiratoria, las dos formas más habituales de la AI primaria son la aspergilosis rinosinusal aguda y, sobre todo, la aspergilosis pulmonar invasora (API). La AI puede presentarse inicialmente como fiebre aislada. La infección más avanzada puede ocasionar dolor o congestión de los senos paranasales, tos, dolor torácico de características pleuríticas y hemoptisis.La clínica de la API es muy inespecífica, en forma de tos, disnea o fiebre. La existencia de dolor torácico y hemoptisis se explica por la invasión y la obstrucción de una o varias arterias por émbolos fúngicos. Por otra parte, en el curso de la evolución de la API puede producirse cavitación de una o varias lesiones pulmonares y dar lugar a un neumotórax o a una hemoptisis más o menos masiva. Estas manifestaciones, aunque pueden tener una elevada morbilidad, no reflejan necesariamente progresión de la AI, sino que suelen presentarse durante el proceso de resolución, a menudo coincidiendo con la recuperación del recuento de neutrófilos, a modo de síndrome de reconstitución inmune. Se han definido dos patrones histopatológicos distintos de API según la situación clínica. Así, la API de los pacientes leucémicos con neutropenia se caracteriza por la abundante presencia de hifas angioinvasoras y extensa necrosis tisular coagulativa (no inflamatoria). En contraste, en la API de los pacientes trasplantados con EICH se observa escasa presencia fúngica e intensa inflamación de carácter neutrofílico. Debido al rápido crecimiento del hongo y a la diseminación hematógena tras la angioinvasión, la infección puede alcanzar el sistema nervioso central, el tracto gastrointestinal y otras localizaciones u órganos (peritoneo, piel, ojo, corazón, vía respiratoria, tracto urinario, suprarrenales, hígado, bazo, tiroides, hueso, oído, ganglio linfático, etcétera).La AI rinosinusal aguda se caracteriza por la invasión de la mucosa con infarto y la extensión centrífuga hacia estructuras contiguas y el endocráneo (AI rinocerebral). Su sintomatología puede incluir congestión nasal, dolor rinosinusal u orbitario, cefalea, ceguera monocular, epistaxis, fiebre, tumefacción y proptosis.Las pruebas de imagen de la aspergilosis sinusal pueden mostrar opacificación de senos con erosión del septo nasal, erosión ósea en la órbita o en el paladar duro. Las pruebas de imagen en la aspergilosis pulmonar revelan nódulos, signo del halo, bronconeumonía, consolidación lobar, neumonía segmentaria y lesiones cavitadas. El diagnóstico precoz de la aspergilosis es importante para mejorar los resultados terapéuticos. El aislamiento del hongo en el lavado broncoalveolar (LBA) o en muestras de las lesiones obtenidas mediante punción o biopsia tiene una sensibilidad limitada. La detección de galactomanano en suero y en líquido del LBA puede mejorar la detección precoz de la aspergilosis y complementa a la TACAR. Otras pruebas diagnósticas como la detección de β-D-glucano y la detección de ADN de Aspergillus por PCR pueden ser útiles, pero no están plenamente incorporadas a la práctica asistencial.Estrategia frente a la aspergilosis invasoraLa estrategia integral frente a la AI en el paciente hematológico incluye, además del diagnóstico precoz, la profilaxis (farmacológica y no farmacológica) y el tratamiento. En el tratamiento quedan agrupadas cuatro estrategias no excluyentes: el tratamiento empírico del paciente neutropénico febril, el tratamiento anticipado (basado en pruebas radiológicas y de laboratorio de diagnóstico precoz), el tratamiento dirigido (de la AI probada o probable) de primera línea y el tratamiento de rescate (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,32</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>El diagnóstico de EFI puede obtenerse a partir del aislamiento del organismo, la detección serológica del anticuerpo o antígeno (galactomanano para Aspergillus) o la evidencia histopatológica de invasión. En la actualidad la determinación de galactomanano constituye una herramienta útil en el diagnóstico de la AI. Sin embargo, la exposición a los nuevos azoles con actividad frente a Aspergillus en tratamientos profilácticos puede disminuir la sensibilidad de la técnica. Existen nuevas técnicas en marcha (β-D-glucano, PCR en tiempo real) que sin duda ayudarán a establecer un diagnóstico más rápido de la infección. Actualmente, la TACAR se ha convertido en un elemento indispensable para establecer un diagnóstico precoz. Esta presenta una cinética característica a lo largo del proceso. En el momento del diagnóstico, la fase precoz de la infección, lo más frecuente es la presencia del signo del halo, que se corresponde con una zona de edema o hemorragia de baja atenuación alrededor de una masa o nódulo. Más adelante las lesiones se cavitan y toman la apariencia de una semiluna.Profilaxis farmacológica de la aspergilosis invasoraSi bien las medidas profilácticas frente a Aspergillus se adoptan fundamentalmente para evitar su adquisición a partir del aire que rodea al paciente, también es posible actuar sobre las hifas que ya hayan alcanzado el árbol bronquial al disponer de antifúngicos orales eficaces frente a este hongo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>. El empleo de antifúngicos orales no absorbibles (solución de anfotericina B, nistatina, clotrimazol), no parece prevenir el desarrollo de invasión fúngica superficial ni invasora y no se recomienda actualmente. La anfotericina B liposómica intravenosa e inhalada ha mostrado utilidad en la prevención de la AI y API, respectivamente. Sin embargo, los estudios publicados no han alcanzado, por ahora, la evidencia suficiente como para que pueda considerarse, por una u otra vía de administración, el fármaco de elección en la profilaxis primaria. En lo que a las candinas se refiere, no existen evidencias suficientemente relevantes para su empleo sistemático como profilaxis de la AI en enfermos hematológicos. De los estudios y metaanálisis realizados con itraconazol puede concluirse que la solución oral de itraconazol, a dosis altas (hasta 2,5mg/kg cada 8h) y tras una dosis de carga reduce la incidencia de EFI, aunque con escasa influencia en la supervivencia y, además, alrededor del 30% de los pacientes no toleran su ingesta.La profilaxis con posaconazol ha demostrado su eficacia en la profilaxis de las EFI, en concreto de la aspergilosis en la fase de neutropenia posquimioterapia para LMA y SMD y en alo-TPH con EICH. En el estudio realizado en pacientes con EICH la eficacia del posaconazol fue superior en la prevención de la AI y mejoró la supervivencia atribuible. Sin embargo, es importante recordar que para asegurar una absorción correcta se necesita una ingesta previa de alimentación rica en grasas. Los pacientes con mucositis o insuficiente ingesta oral de alimentos, o con un tránsito rápido, pueden no beneficiarse de la administración del posaconazol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">4,5,30</a>.El voriconazol, el tercero de los azoles de amplio espectro (con cobertura de hongos filamentosos), ha demostrado eficacia en la prevención de la AI en pacientes sometidos a alo-TPH. La posibilidad de administración intravenosa, así como su buena biodisponibilidad oral (administrado en ayunas) lo convierten en un fármaco de gran interés práctico en la prevención de la AI en el paciente hematológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>.Aunque la literatura sobre la profilaxis secundaria es escasa, se recomienda la profilaxis en los pacientes con antecedente de EFI por hongos filamentosos que se someten nuevamente a quimioterapia o TPH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>. La duración óptima de la profilaxis antifúngica frente a los hongos filamentosos no está completamente aclarada y depende de los factores de riesgo subyacentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>. Así pues, en los pacientes neutropénicos resulta lógico mantenerla hasta la recuperación de la neutropenia y en los portadores de EICH activa hasta que se controle la actividad del brote y la dosis de corticoides sea, al menos, inferior a 0,5mg/kg/día de prednisona o equivalente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130">26,27</a>..Tratamiento de la aspergilosis invasoraEl tratamiento antifúngico de la AI ha cambiado considerablemente en las dos últimas décadas con la llegada de nuevos antifúngicos. Del uso empírico casi exclusivo de la anfotericina B desoxicolato (ABD) en las dos últimas décadas del siglo xx se ha pasado al empleo de fármacos como las formulaciones lipídicas de anfotericina B, las candinas y los azoles de amplio espectro, de igual o superior eficacia, menos tóxicos y mejor tolerados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,16,32</a>.La justificación del tratamiento empírico se basa en dos estudios realizados con ABD hace ya 30 años, cuando no se disponía de las técnicas diagnósticas actuales, en los que se redujo la incidencia y mortalidad de la AI/EFI. Más recientemente, han adquirido esta indicación las formulaciones lipídicas de anfotericina B y de la caspofungina. Actualmente, el tratamiento empírico se aconseja en los pacientes hematológicos con riesgo intermedio o alto de EFI que presenten fiebre prolongada sin foco aparente, a pesar del tratamiento antibiótico con antibacterianos de amplio espectro.El concepto de tratamiento anticipado aplicado a la EFI (administración de antifúngicos en pacientes con positividad del galactomanano o presencia de una imagen compatible con EFI en la TAC de tórax o de senos paranasales) se propuso en 2005, con el objetivo de reducir el número de pacientes que reciben tratamiento empírico, manteniendo la precocidad del mismo. Pero este objetivo no siempre se alcanza debido, entre otros aspectos, a la demora en disponer de los resultados del laboratorio, la relativamente baja sensibilidad del galactomanano en algunas circunstancias y la poca especificidad de la imagen radiológica. El tratamiento dirigido consiste en el empleo de antifúngicos cuando hay pruebas concluyentes de EFI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,7</a>. El antifúngico de elección para el tratamiento de la AI en el paciente hematológico es el voriconazol, siendo la anfotericina B liposómica una buena alternativa terapéutica (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">8,11</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Sin embargo, la decisión del inicio y del tipo de tratamiento antifúngico debe establecerse de forma individualizada en cada paciente en función de: a) el nivel de riesgo de AI/EFI; b) las características y la gravedad del cuadro clínico; c) la actividad frente a hongos filamentosos de la profilaxis antifúngica que el paciente haya recibido; y d) los resultados de las pruebas complementarias, básicamente la detección de galactomanano y la TAC de tórax o de senos paranasales (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Con respecto a la terapia combinada, hasta el momento actual no se ha publicado ningún estudio aleatorizado que demuestre la superioridad de la misma frente a la monoterapia. Sin embargo, parece ser que la combinación de voriconazol con anidulafungina, según un estudio aleatorizado presentado en un congreso, ofrece beneficio sobre la monoterapia, dato que ha supuesto un cambio en la gradación de recomendación en las nuevas guías ECIL. De confirmarse estos resultados, probablemente la terapia combinada podría sers beneficiosa al administrarla de forma más precoz a lo que se viene haciendo actualmente (AI con afectación pulmonar bilateral extensa o del SNC o el desarrollo de insuficiencia respiratoria)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>. En la tabla 3 se sintetizan las recomendaciones de diferentes guías de sociedades científicas respecto al tratamiento en los pacientes hematológicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130">26,27</a>.Tratamiento de rescate de la aspergilosis invasoraLa mayoría de los estudios publicados sobre el tratamiento de rescate de la AI son de escasa calidad metodológica, lo que hace que sus conclusiones no alcancen niveles altos de evidencia. La mayoría de los agentes terapéuticos han mostrado tasas modestas de respuesta global, con escasa proporción de respuestas completas. Así pues, factores como la toxicidad esperable o la vía de administración de los distintos fármacos pueden ayudar a elegir una u otra opción terapéutica. La elección del tratamiento antifúngico de rescate debería estar supeditada, de ser posible, a la identificación del agente causal. También hay que tener en cuenta factores clínicos, como la afectación del SNC, en cuyo caso debemos emplear agentes con buena penetración en el líquido cefalorraquídeo (voriconazol, posaconazol o anfotericina B liposómica). La determinación de las concentraciones plasmáticas de los azoles podría ser de ayuda para ajustar la dosis en caso de fracaso terapéutico, dada la correlación existente entre dicha concentración y una respuesta favorable. En casos seleccionados la terapia combinada podría ser una alternativa terapéutica de rescate razonable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>.Infecciones por hongos emergentesLas EFI causadas por hongos filamentosos emergentes han incrementado su incidencia durante las últimas dos décadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,4</a>, aunque son menos frecuentes en Europa que en EE. UU. y se asocian a tasas muy elevadas de morbimortalidad (65-90%), especialmente en los pacientes hematológicos. En estos pacientes se han descrito infecciones producidas por mucorales (Mucor, Rhizopus y Absidia) y otros mohos (Fusarium, Scedosporium, Acremonium, Penicillium, Paecilomyces y Trichoderma)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>.Las infecciones producidas por otros hongos filamentosos, aunque pueden tener rasgos diferenciales, se asemejan en muchos casos a la AI y tienden a diseminarse con mayor frecuencia. Las infecciones por especies del género Fusarium suelen ocasionar lesiones cutáneas, y el aislamiento del hongo en el hemocultivo es más frecuente. Las infecciones producidas por mucorales suelen afectar a la esfera rinocerebral, maxilar y pulmonar con diseminación a otros órganos. Las imágenes radiológicas de las infecciones producidas por hongos filamentosos emergentes suelen ser indistinguibles de las de la AI, por lo que técnicas más agresivas, como la biopsia de la zona afectada, suelen ser necesarias para el diagnóstico etiológico. Nuevas técnicas de biología molecular, como la PCR panfúngica, serán probablemente útiles en el diagnóstico de estas infecciones.MucormicosisLos factores de riesgo para la mucormicosis en los pacientes hematológicos incluyen la neutropenia prolongada, los corticoides, la diabetes y la sobrecarga de hierro. Se manifiesta típicamente con afectación pulmonar, sinusal, sinoorbitaria, rinocerebral o cutánea. Los pacientes con mucormicosis pulmonar pueden presentar tos, hemoptisis, dolor pleurítico y nódulos pulmonares, únicos o múltiples, que pueden mostrar un signo del halo invertido. En la enfermedad rinocerebral son comunes la fiebre, el dolor facial y la cefalea. La extensión por contigüidad puede afectar la órbita con proptosis y paresia de la musculatura extraocular, afectación del paladar duro y extensión al cerebro. La invasión de las venas que drenan los senos etmoidales y las órbitas puede dar trombosis del seno cavernoso. Una escara en el paladar o en los cornetes nasales es sugestiva de mucormicosis, pero otros hongos filamentosos pueden producir hallazgos similares. La enfermedad cutánea primaria aislada puede seguir a un traumatismo mínimo.La terapia de la mucormicosis requiere: a) diagnóstico precoz; b) prescripción de anfotericina B; c) desbridamiento quirúrgico del tejido infectado; y d) reversión de la inmunosupresión. Es posible aumentar la actividad antifúngica mediante combinación de anfotericina B y uno o más de los siguientes agentes: posaconazol, candinas y deferasirox<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>.FusariosisLas infecciones por Fusarium en pacientes hematológicos causan enfermedad sinopulmonar y diseminada. La neutropenia prolongada es el factor de riesgo más común. La puerta de entrada suele ser el tracto sinopulmonar, pero también puede ser por infección periungueal (onicomicosis, paroniquia y celulitis) y de tejidos blandos. Aproximadamente en la mitad de los casos se documenta fungemia. Las lesiones cutáneas múltiples por diseminación hematógena son frecuentes y suelen permitir el diagnóstico mediante biopsia. Otros sitios de infección incluyen el SNC, el hueso, las articulaciones, los ojos y el hígado. La identificación y el desbridamiento precoz de las lesiones localizadas en la piel pueden salvar la vida del paciente.Dado que la sensibilidad de las especies de Fusarium es variable, la terapia inicial consiste en la combinación de anfotericina B y voriconazol mientras se esperan los resultados de sensibilidad. La identificación de la especie no es suficientemente predictiva de la sensibilidad a los antifúngicos. Cuando se dispone de la sensibilidad puede ajustarse la terapia. La supervivencia de los pacientes con fusariosis diseminada depende de la resolución de la neutropenia. De manera similar a la AI puede haber recurrencias en los siguientes episodios de neutropenia.EscedosporiasisLas infecciones por Scedosporium causan enfermedad sinopulmonar y diseminación al SNC, que son histológicamente indistinguibles de las causadas por Aspergillus y Fusarium. Dado que Scedosporium apiospermum es a menudo resistente a la anfotericina B, pero sensible al voriconazol y al posaconazol, establecer el diagnóstico microbiológico es importante para la elección del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>.Scedosporium prolificans, por su parte, produce una enfermedad diseminada con una presentación similar a aquella de Aspergillus, pero es resistente a todos los antifúngicos disponibles. La reversión de la inmunosupresión y la resección quirúrgica son claves para el tratamiento de las infecciones causadas por S. prolificans.Por último, las infecciones por hongos dematiáceos (denominadas feohifomicosis) pueden causar sinusitis, neumonía, infección del SNC, fungemia, infección de tejidos blandos y enfermedad diseminada. El tratamiento consiste en terapia antifúngica sistémica y en la escisión quirúrgica de la lesión localizada cuando es factible. Según los perfiles de sensibilidad y la experiencia clínica, el agente de elección para la terapia primaria es el voriconazol.En resumen, aunque las EFI por hongos filamentosos emergentes son infrecuentes, gran parte de su importancia reside en la agresividad de su comportamiento clínico, en el grado de inmunosupresión del huésped en el que se asientan y en el amplio perfil de resistencia a la mayoría de los antifúngicos disponibles. Por todo ello, además de un diagnóstico precoz, la combinación de varios antifúngicos, asociados en algunas ocasiones a la cirugía (como ocurre con las zigomicosis) constituye el tratamiento de elección de estas micosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>. Por último, a pesar de los avances en la movilización de donantes para la obtención de granulocitos mediante los factores de crecimiento, las transfusiones de granulocitos siguen siendo un procedimiento laborioso y poco práctico, no recomendado para la práctica habitual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:8 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres401499" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec378627" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres401498" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec378626" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:3 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Aspergilosis invasora en el paciente hematológico" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Epidemiología" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Factores de riesgo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Formas clínicas" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Estrategia frente a la aspergilosis invasora" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Profilaxis farmacológica de la aspergilosis invasora" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Tratamiento de la aspergilosis invasora" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Tratamiento de rescate de la aspergilosis invasora" ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Infecciones por hongos emergentes" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Mucormicosis" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Fusariosis" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Escedosporiasis" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 7 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2014-04-24" "fechaAceptado" => "2014-06-02" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec378627" "palabras" => array:4 [ 0 => "Enfermedad fúngica invasora" 1 => "Hongos filamentosos" 2 => "Neoplasias hematológicas" 3 => "Trasplante de progenitores hematopoyéticos" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec378626" "palabras" => array:4 [ 0 => "Invasive fungal disease" 1 => "Filamentous fungi" 2 => "Hematological malignancies" 3 => "Hematopoietic stem cell transplant" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "La enfermedad fúngica invasora (EFI) por hongos filamentosos continúa causando una elevada morbimortalidad en pacientes con enfermedades hematológicas y receptores de trasplante hematopoyético. La disponibilidad de nuevos fármacos y pruebas diagnósticas ha dado lugar a diferentes estrategias terapéuticas (profiláctica, empírica, anticipada y dirigida). La evaluación adecuada del riesgo individual de EFI es crítica para elegir el mejor método profiláctico y terapéutico e incrementar la supervivencia de los pacientes. Entre los antifúngicos disponibles los más usados en el paciente hematológico son el fluconazol, los azoles con espectro para hongos filamentosos (itraconazol, posaconazol y voriconazol), las candinas (anidulafungina, caspofungina y micafungina) y la anfotericina B (en particular, sus formulaciones lipídicas). En este documento se revisan las características de las EFI por hongos filamentosos en pacientes hematológicos, las recomendaciones de prescripción del tratamiento antifúngico y los criterios para la selección de los agentes terapéuticos en las distintas situaciones clínicas." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Invasive mould infections (IMI) are a persistent problem with high morbidity and mortality rates among patients receiving chemotherapy for hematological malignancies and hematopoietic stem cell transplant recipients. Management of IMI in this setting has become increasingly complex with the advent of new antifungal agents and diagnostic tests, which have resulted in different therapeutic strategies (prophylactic, empirical, pre-emptive, and directed). A proper assessment of the individual risk for IMI appears to be critical in order to use the best prophylactic and therapeutic approach and increase the survival rates. Among the available antifungal drugs, the most frequently used in the hematologic patient are fluconazole, mould-active azoles (itraconazole, posaconazole and voriconazole), candins (anidulafungin, caspofungin and micafungin), and lipid formulations of amphotericin B. 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\t\t\t\t">Empírico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Antígeno galactomanano positivo (en sangre o LBA) o TAC de tórax o senos paranasales compatible con AI/EFI-HF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anticipado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Evidencia de AI/EFI-HF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dirigido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab623600.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Definición del tipo de tratamiento antifúngico en el paciente 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\t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">SEIMC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Voriconazol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A-I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A-I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A-I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anfotericina B liposómica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A-I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">B-I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A-I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anfotericina B complejo lipídico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">-- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C-I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">-- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Caspofungina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">-- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C-II \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C-II \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Itraconazol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">-- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C-III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">D-III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CombinaciónAnidulafungina+Voriconazol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">B-II \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CIIIC-I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C-III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab623598.png" ] ] ] ] "descripcion" 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Revisión

Enfermedad fúngica invasora por hongos filamentosos en pacientes hematológicos

Invasive mould disease in haematological patients

Isabel Ruiz-Campsa,

Autor para correspondencia

isabelruizcamps@gmail.com

Autor para correspondencia.

, Isidro Jarqueb

a Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, España

b Servicio de Hematología, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, España

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Mientras en la d&#233;cada de 1980 la candidiasis era la micosis m&#225;s prevalente&#44; la generalizaci&#243;n del uso profil&#225;ctico del fluconazol a principios de la d&#233;cada de 1990 dio lugar a un notable descenso de la EFI por levaduras&#46; Sin embargo&#44; la EFI por hongos filamentosos &#40;EFI-HF&#41; en general&#44; y la AI en particular&#44; ha continuado siendo un importante problema&#44; particularmente en los pacientes con leucemias agudas mielobl&#225;sticas y linfobl&#225;sticas &#40;LAM&#44; LAL&#41;&#44; en los s&#237;ndromes mielodispl&#225;sicos de alto riesgo &#40;SMD&#41; y en los pacientes sometidos a TPH alog&#233;nico &#40;alo-TPH&#41;&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia de EFI-HF probada o probable en los pacientes hematol&#243;gicos de riesgo oscila entre el 4 y el 22&#37;&#44; trat&#225;ndose de AI en la mayor&#237;a de los casos&#46; Sin embargo&#44; la verdadera dimensi&#243;n del problema puede ser a&#250;n mayor&#44; ya que es sabido que los m&#233;todos diagn&#243;sticos actuales no son suficientemente sensibles para detectar todos los casos de AI&#47;EFI-HF en el hu&#233;sped inmunodeprimido&#46; En la mayor serie de autopsias &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;017&#41; en pacientes con hemopat&#237;as malignas del MD Anderson Cancer Center&#44; durante el periodo 1989-2003&#44; la proporci&#243;n de EFI probada por necropsia fue del 31&#37;&#44; la mayor&#237;a de las cuales &#40;75&#37;&#41; se diagnosticaron en ese momento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;13</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a las especies de <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span>&#44; aunque en otros pa&#237;ses europeos se ha encontrado un significativo aumento de AI por especies como <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; flavus</span> o <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; 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Est&#225; bien establecido que a partir de unos 10 d&#237;as de neutropenia el riesgo de aspergilosis se incrementa en relaci&#243;n directa con la duraci&#243;n de la neutropenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;7&#44;9&#44;15&#44;19&#44;23&#44;24&#44;33</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la neutropenia inducida por quimioterapia se asocia con linfopenia &#40;particularmente la de las poblaciones T&#41;&#44; as&#237; como con alteraciones del sistema mononuclear fagoc&#237;tico&#44; que constituyen tambi&#233;n factores de riesgo para el desarrollo de AI&#46; Determinadas enfermedades hematol&#243;gicas &#40;LAM&#44; LAL&#44; SMD&#44; aplasia medular&#44; mieloma m&#250;ltiple&#41;&#44; el estatus de enfermedad avanzada &#40;presentaci&#243;n&#44; enfermedad refractaria al tratamiento&#44; recidiva&#41; y la mayor edad del paciente suponen tambi&#233;n mayor riesgo relativo de AI&#46; Algunos factores biol&#243;gicos&#44; como la hiperglucemia persistente&#44; la acidosis o la malnutrici&#243;n pueden influir de forma adversa sobre los mecanismos inmunitarios del paciente y aumentar el riesgo de sufrir AI&#46; Un deficiente estado general y la existencia de disfunciones org&#225;nicas &#40;renal y hep&#225;tica&#44; pulmonar fundamentalmente&#41; favorecen tambi&#233;n la presentaci&#243;n de AI&#46; El antecedente de AI es otro factor predisponente bien conocido&#46; Aproximadamente un 30-50&#37; de los pacientes con AI previa presentan una reactivaci&#243;n durante un nuevo episodio de neutropenia o durante un trasplante si no se ha empleado la profilaxis secundaria adecuada&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los factores de riesgo asociados al tratamiento destacan la quimioterapia de inducci&#243;n o de rescate de las leucemias agudas &#40;frente a las fases de consolidaci&#243;n o intensificaci&#243;n&#41;&#44; y la corticoterapia prolongada o a altas dosis&#46; Varios estudios han demostrado que los corticoides reducen la respuesta inmune del hu&#233;sped frente a <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> mediante la alteraci&#243;n de la capacidad del macr&#243;fago alveolar para eliminar las conidias f&#250;ngicas fagocitadas y la disminuci&#243;n de la producci&#243;n de citocinas y quimiocinas proinflamatorias&#44; importantes para el reclutamiento de neutr&#243;filos y monocitos&#46; Adem&#225;s&#44; los corticoides producen una alteraci&#243;n cualitativa de la funci&#243;n de los neutr&#243;filos&#46; Si a la corticoterapia se le a&#241;aden otros factores de riesgo de AI&#44; como la neutropenia profunda o prolongada&#44; el riesgo de presentar la infecci&#243;n se potencia&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el contexto del TPH la AI se presenta en dos etapas&#44; una primera precoz condicionada por la enfermedad y la edad del paciente&#44; el empleo de sangre de cord&#243;n umbilical como fuente de progenitores y la enfermedad por CMV&#46; En la AI tard&#237;a postrasplante el factor de riesgo dominante suele ser la EICH cr&#243;nica extensa&#44; durante la cual&#44; junto con una profunda inmunodeficiencia&#44; se produce una alteraci&#243;n cualitativa de la funci&#243;n de los neutr&#243;filos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lo que se refiere a factores de riesgo medioambientales la AI&#44; a diferencia de la mayor&#237;a del resto de infecciones que presenta el paciente hematol&#243;gico&#44; suele ser de origen ex&#243;geno &#40;nosocomial o extrahospitalario&#41;&#46; Por ello&#44; la estancia hospitalaria en habitaciones sin filtros <span class="elsevierStyleItalic">High Efficiency Particulate Air</span> &#40;HEPA&#41;&#44; as&#237; como la proximidad a &#225;reas de construcci&#243;n o remodelaci&#243;n &#40;donde la concentraci&#243;n de conidias en el aire ambiental es alta&#41; incrementa significativamente el riesgo de AI&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La patogenicidad intr&#237;nseca de la especie de <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> a la que el paciente se expone tiene escasa correlaci&#243;n con el desarrollo de una AI&#59; sin embargo&#44; la especie infectante de <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> s&#237; puede tener implicaciones en la agresividad&#44; la respuesta al tratamiento y el pron&#243;stico de la complicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerados los factores de riesgo en su conjunto&#44; y con fines pr&#225;cticos&#44; se pueden establecer tres niveles de riesgo&#44; seg&#250;n se refleja en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Formas cl&#237;nicas</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que la puerta de entrada suele ser la v&#237;a respiratoria&#44; las dos formas m&#225;s habituales de la AI primaria son la aspergilosis rinosinusal aguda y&#44; sobre todo&#44; la aspergilosis pulmonar invasora &#40;API&#41;&#46; La AI puede presentarse inicialmente como fiebre aislada&#46; La infecci&#243;n m&#225;s avanzada puede ocasionar dolor o congesti&#243;n de los senos paranasales&#44; tos&#44; dolor tor&#225;cico de caracter&#237;sticas pleur&#237;ticas y hemoptisis&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cl&#237;nica de la API es muy inespec&#237;fica&#44; en forma de tos&#44; disnea o fiebre&#46; La existencia de dolor tor&#225;cico y hemoptisis se explica por la invasi&#243;n y la obstrucci&#243;n de una o varias arterias por &#233;mbolos f&#250;ngicos&#46; Por otra parte&#44; en el curso de la evoluci&#243;n de la API puede producirse cavitaci&#243;n de una o varias lesiones pulmonares y dar lugar a un neumot&#243;rax o a una hemoptisis m&#225;s o menos masiva&#46; Estas manifestaciones&#44; aunque pueden tener una elevada morbilidad&#44; no reflejan necesariamente progresi&#243;n de la AI&#44; sino que suelen presentarse durante el proceso de resoluci&#243;n&#44; a menudo coincidiendo con la recuperaci&#243;n del recuento de neutr&#243;filos&#44; a modo de s&#237;ndrome de reconstituci&#243;n inmune&#46; Se han definido dos patrones histopatol&#243;gicos distintos de API seg&#250;n la situaci&#243;n cl&#237;nica&#46; As&#237;&#44; la API de los pacientes leuc&#233;micos con neutropenia se caracteriza por la abundante presencia de hifas angioinvasoras y extensa necrosis tisular coagulativa &#40;no inflamatoria&#41;&#46; En contraste&#44; en la API de los pacientes trasplantados con EICH se observa escasa presencia f&#250;ngica e intensa inflamaci&#243;n de car&#225;cter neutrof&#237;lico&#46; Debido al r&#225;pido crecimiento del hongo y a la diseminaci&#243;n hemat&#243;gena tras la angioinvasi&#243;n&#44; la infecci&#243;n puede alcanzar el sistema nervioso central&#44; el tracto gastrointestinal y otras localizaciones u &#243;rganos &#40;peritoneo&#44; piel&#44; ojo&#44; coraz&#243;n&#44; v&#237;a respiratoria&#44; tracto urinario&#44; suprarrenales&#44; h&#237;gado&#44; bazo&#44; tiroides&#44; hueso&#44; o&#237;do&#44; ganglio linf&#225;tico&#44; etc&#233;tera&#41;&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AI rinosinusal aguda se caracteriza por la invasi&#243;n de la mucosa con infarto y la extensi&#243;n centr&#237;fuga hacia estructuras contiguas y el endocr&#225;neo &#40;AI rinocerebral&#41;&#46; Su sintomatolog&#237;a puede incluir congesti&#243;n nasal&#44; dolor rinosinusal u orbitario&#44; cefalea&#44; ceguera monocular&#44; epistaxis&#44; fiebre&#44; tumefacci&#243;n y proptosis&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las pruebas de imagen de la aspergilosis sinusal pueden mostrar opacificaci&#243;n de senos con erosi&#243;n del septo nasal&#44; erosi&#243;n &#243;sea en la &#243;rbita o en el paladar duro&#46; Las pruebas de imagen en la aspergilosis pulmonar revelan n&#243;dulos&#44; signo del halo&#44; bronconeumon&#237;a&#44; consolidaci&#243;n lobar&#44; neumon&#237;a segmentaria y lesiones cavitadas&#46; El diagn&#243;stico precoz de la aspergilosis es importante para mejorar los resultados terap&#233;uticos&#46; El aislamiento del hongo en el lavado broncoalveolar &#40;LBA&#41; o en muestras de las lesiones obtenidas mediante punci&#243;n o biopsia tiene una sensibilidad limitada&#46; La detecci&#243;n de galactomanano en suero y en l&#237;quido del LBA puede mejorar la detecci&#243;n precoz de la aspergilosis y complementa a la TACAR&#46; Otras pruebas diagn&#243;sticas como la detecci&#243;n de &#946;-D-glucano y la detecci&#243;n de ADN de <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> por PCR pueden ser &#250;tiles&#44; pero no est&#225;n plenamente incorporadas a la pr&#225;ctica asistencial&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Estrategia frente a la aspergilosis invasora</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La estrategia integral frente a la AI en el paciente hematol&#243;gico incluye&#44; adem&#225;s del diagn&#243;stico precoz&#44; la profilaxis &#40;farmacol&#243;gica y no farmacol&#243;gica&#41; y el tratamiento&#46; En el tratamiento quedan agrupadas cuatro estrategias no excluyentes&#58; el tratamiento emp&#237;rico del paciente neutrop&#233;nico febril&#44; el tratamiento anticipado &#40;basado en pruebas radiol&#243;gicas y de laboratorio de diagn&#243;stico precoz&#41;&#44; el tratamiento dirigido &#40;de la AI probada o probable&#41; de primera l&#237;nea y el tratamiento de rescate &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;32</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de EFI puede obtenerse a partir del aislamiento del organismo&#44; la detecci&#243;n serol&#243;gica del anticuerpo o ant&#237;geno &#40;galactomanano para <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span>&#41; o la evidencia histopatol&#243;gica de invasi&#243;n&#46; En la actualidad la determinaci&#243;n de galactomanano constituye una herramienta &#250;til en el diagn&#243;stico de la AI&#46; Sin embargo&#44; la exposici&#243;n a los nuevos azoles con actividad frente a <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> en tratamientos profil&#225;cticos puede disminuir la sensibilidad de la t&#233;cnica&#46; Existen nuevas t&#233;cnicas en marcha &#40;&#946;-D-glucano&#44; PCR en tiempo real&#41; que sin duda ayudar&#225;n a establecer un diagn&#243;stico m&#225;s r&#225;pido de la infecci&#243;n&#46; Actualmente&#44; la TACAR se ha convertido en un elemento indispensable para establecer un diagn&#243;stico precoz&#46; Esta presenta una cin&#233;tica caracter&#237;stica a lo largo del proceso&#46; En el momento del diagn&#243;stico&#44; la fase precoz de la infecci&#243;n&#44; lo m&#225;s frecuente es la presencia del signo del halo&#44; que se corresponde con una zona de edema o hemorragia de baja atenuaci&#243;n alrededor de una masa o n&#243;dulo&#46; M&#225;s adelante las lesiones se cavitan y toman la apariencia de una semiluna&#46;</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Profilaxis farmacol&#243;gica de la aspergilosis invasora</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien las medidas profil&#225;cticas frente a <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> se adoptan fundamentalmente para evitar su adquisici&#243;n a partir del aire que rodea al paciente&#44; tambi&#233;n es posible actuar sobre las hifas que ya hayan alcanzado el &#225;rbol bronquial al disponer de antif&#250;ngicos orales eficaces frente a este hongo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El empleo de antif&#250;ngicos orales no absorbibles &#40;soluci&#243;n de anfotericina B&#44; nistatina&#44; clotrimazol&#41;&#44; no parece prevenir el desarrollo de invasi&#243;n f&#250;ngica superficial ni invasora y no se recomienda actualmente&#46; La anfotericina B lipos&#243;mica intravenosa e inhalada ha mostrado utilidad en la prevenci&#243;n de la AI y API&#44; respectivamente&#46; Sin embargo&#44; los estudios publicados no han alcanzado&#44; por ahora&#44; la evidencia suficiente como para que pueda considerarse&#44; por una u otra v&#237;a de administraci&#243;n&#44; el f&#225;rmaco de elecci&#243;n en la profilaxis primaria&#46; En lo que a las candinas se refiere&#44; no existen evidencias suficientemente relevantes para su empleo sistem&#225;tico como profilaxis de la AI en enfermos hematol&#243;gicos&#46; De los estudios y metaan&#225;lisis realizados con itraconazol puede concluirse que la soluci&#243;n oral de itraconazol&#44; a dosis altas &#40;hasta 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg cada 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41; y tras una dosis de carga reduce la incidencia de EFI&#44; aunque con escasa influencia en la supervivencia y&#44; adem&#225;s&#44; alrededor del 30&#37; de los pacientes no toleran su ingesta&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La profilaxis con posaconazol ha demostrado su eficacia en la profilaxis de las EFI&#44; en concreto de la aspergilosis en la fase de neutropenia posquimioterapia para LMA y SMD y en alo-TPH con EICH&#46; En el estudio realizado en pacientes con EICH la eficacia del posaconazol fue superior en la prevenci&#243;n de la AI y mejor&#243; la supervivencia atribuible&#46; Sin embargo&#44; es importante recordar que para asegurar una absorci&#243;n correcta se necesita una ingesta previa de alimentaci&#243;n rica en grasas&#46; Los pacientes con mucositis o insuficiente ingesta oral de alimentos&#44; o con un tr&#225;nsito r&#225;pido&#44; pueden no beneficiarse de la administraci&#243;n del posaconazol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5&#44;30</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El voriconazol&#44; el tercero de los azoles de amplio espectro &#40;con cobertura de hongos filamentosos&#41;&#44; ha demostrado eficacia en la prevenci&#243;n de la AI en pacientes sometidos a alo-TPH&#46; La posibilidad de administraci&#243;n intravenosa&#44; as&#237; como su buena biodisponibilidad oral &#40;administrado en ayunas&#41; lo convierten en un f&#225;rmaco de gran inter&#233;s pr&#225;ctico en la prevenci&#243;n de la AI en el paciente hematol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la literatura sobre la profilaxis secundaria es escasa&#44; se recomienda la profilaxis en los pacientes con antecedente de EFI por hongos filamentosos que se someten nuevamente a quimioterapia o TPH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; La duraci&#243;n &#243;ptima de la profilaxis antif&#250;ngica frente a los hongos filamentosos no est&#225; completamente aclarada y depende de los factores de riesgo subyacentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; As&#237; pues&#44; en los pacientes neutrop&#233;nicos resulta l&#243;gico mantenerla hasta la recuperaci&#243;n de la neutropenia y en los portadores de EICH activa hasta que se controle la actividad del brote y la dosis de corticoides sea&#44; al menos&#44; inferior a 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a de prednisona o equivalente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Tratamiento de la aspergilosis invasora</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento antif&#250;ngico de la AI ha cambiado considerablemente en las dos &#250;ltimas d&#233;cadas con la llegada de nuevos antif&#250;ngicos&#46; Del uso emp&#237;rico casi exclusivo de la anfotericina B desoxicolato &#40;ABD&#41; en las dos &#250;ltimas d&#233;cadas del siglo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xx</span> se ha pasado al empleo de f&#225;rmacos como las formulaciones lip&#237;dicas de anfotericina B&#44; las candinas y los azoles de amplio espectro&#44; de igual o superior eficacia&#44; menos t&#243;xicos y mejor tolerados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;16&#44;32</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La justificaci&#243;n del tratamiento emp&#237;rico se basa en dos estudios realizados con ABD hace ya 30 a&#241;os&#44; cuando no se dispon&#237;a de las t&#233;cnicas diagn&#243;sticas actuales&#44; en los que se redujo la incidencia y mortalidad de la AI&#47;EFI&#46; M&#225;s recientemente&#44; han adquirido esta indicaci&#243;n las formulaciones lip&#237;dicas de anfotericina B y de la caspofungina&#46; Actualmente&#44; el tratamiento emp&#237;rico se aconseja en los pacientes hematol&#243;gicos con riesgo intermedio o alto de EFI que presenten fiebre prolongada sin foco aparente&#44; a pesar del tratamiento antibi&#243;tico con antibacterianos de amplio espectro&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El concepto de tratamiento anticipado aplicado a la EFI &#40;administraci&#243;n de antif&#250;ngicos en pacientes con positividad del galactomanano o presencia de una imagen compatible con EFI en la TAC de t&#243;rax o de senos paranasales&#41; se propuso en 2005&#44; con el objetivo de reducir el n&#250;mero de pacientes que reciben tratamiento emp&#237;rico&#44; manteniendo la precocidad del mismo&#46; Pero este objetivo no siempre se alcanza debido&#44; entre otros aspectos&#44; a la demora en disponer de los resultados del laboratorio&#44; la relativamente baja sensibilidad del galactomanano en algunas circunstancias y la poca especificidad de la imagen radiol&#243;gica&#46; El tratamiento dirigido consiste en el empleo de antif&#250;ngicos cuando hay pruebas concluyentes de EFI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;7</span></a>&#46; El antif&#250;ngico de elecci&#243;n para el tratamiento de la AI en el paciente hematol&#243;gico es el voriconazol&#44; siendo la anfotericina B lipos&#243;mica una buena alternativa terap&#233;utica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;11</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; la decisi&#243;n del inicio y del tipo de tratamiento antif&#250;ngico debe establecerse de forma individualizada en cada paciente en funci&#243;n de&#58; a&#41; el nivel de riesgo de AI&#47;EFI&#59; b&#41; las caracter&#237;sticas y la gravedad del cuadro cl&#237;nico&#59; c&#41; la actividad frente a hongos filamentosos de la profilaxis antif&#250;ngica que el paciente haya recibido&#59; y d&#41; los resultados de las pruebas complementarias&#44; b&#225;sicamente la detecci&#243;n de galactomanano y la TAC de t&#243;rax o de senos paranasales &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a la terapia combinada&#44; hasta el momento actual no se ha publicado ning&#250;n estudio aleatorizado que demuestre la superioridad de la misma frente a la monoterapia&#46; Sin embargo&#44; parece ser que la combinaci&#243;n de voriconazol con anidulafungina&#44; seg&#250;n un estudio aleatorizado presentado en un congreso&#44; ofrece beneficio sobre la monoterapia&#44; dato que ha supuesto un cambio en la gradaci&#243;n de recomendaci&#243;n en las nuevas gu&#237;as ECIL&#46; De confirmarse estos resultados&#44; probablemente la terapia combinada podr&#237;a sers beneficiosa al administrarla de forma m&#225;s precoz a lo que se viene haciendo actualmente &#40;AI con afectaci&#243;n pulmonar bilateral extensa o del SNC o el desarrollo de insuficiencia respiratoria&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; En la tabla 3 se sintetizan las recomendaciones de diferentes gu&#237;as de sociedades cient&#237;ficas respecto al tratamiento en los pacientes hematol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Tratamiento de rescate de la aspergilosis invasora</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los estudios publicados sobre el tratamiento de rescate de la AI son de escasa calidad metodol&#243;gica&#44; lo que hace que sus conclusiones no alcancen niveles altos de evidencia&#46; La mayor&#237;a de los agentes terap&#233;uticos han mostrado tasas modestas de respuesta global&#44; con escasa proporci&#243;n de respuestas completas&#46; As&#237; pues&#44; factores como la toxicidad esperable o la v&#237;a de administraci&#243;n de los distintos f&#225;rmacos pueden ayudar a elegir una u otra opci&#243;n terap&#233;utica&#46; La elecci&#243;n del tratamiento antif&#250;ngico de rescate deber&#237;a estar supeditada&#44; de ser posible&#44; a la identificaci&#243;n del agente causal&#46; Tambi&#233;n hay que tener en cuenta factores cl&#237;nicos&#44; como la afectaci&#243;n del SNC&#44; en cuyo caso debemos emplear agentes con buena penetraci&#243;n en el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo &#40;voriconazol&#44; posaconazol o anfotericina B lipos&#243;mica&#41;&#46; La determinaci&#243;n de las concentraciones plasm&#225;ticas de los azoles podr&#237;a ser de ayuda para ajustar la dosis en caso de fracaso terap&#233;utico&#44; dada la correlaci&#243;n existente entre dicha concentraci&#243;n y una respuesta favorable&#46; En casos seleccionados la terapia combinada podr&#237;a ser una alternativa terap&#233;utica de rescate razonable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Infecciones por hongos emergentes</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las EFI causadas por hongos filamentosos emergentes han incrementado su incidencia durante las &#250;ltimas dos d&#233;cadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;4</span></a>&#44; aunque son menos frecuentes en Europa que en EE&#46; UU&#46; y se asocian a tasas muy elevadas de morbimortalidad &#40;65-90&#37;&#41;&#44; especialmente en los pacientes hematol&#243;gicos&#46; En estos pacientes se han descrito infecciones producidas por mucorales &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Mucor</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Rhizopus</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Absidia</span>&#41; y otros mohos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Fusarium</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Scedosporium</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Acremonium</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Penicillium</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Paecilomyces</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Trichoderma</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las infecciones producidas por otros hongos filamentosos&#44; aunque pueden tener rasgos diferenciales&#44; se asemejan en muchos casos a la AI y tienden a diseminarse con mayor frecuencia&#46; Las infecciones por especies del g&#233;nero <span class="elsevierStyleItalic">Fusarium</span> suelen ocasionar lesiones cut&#225;neas&#44; y el aislamiento del hongo en el hemocultivo es m&#225;s frecuente&#46; Las infecciones producidas por mucorales suelen afectar a la esfera rinocerebral&#44; maxilar y pulmonar con diseminaci&#243;n a otros &#243;rganos&#46; Las im&#225;genes radiol&#243;gicas de las infecciones producidas por hongos filamentosos emergentes suelen ser indistinguibles de las de la AI&#44; por lo que t&#233;cnicas m&#225;s agresivas&#44; como la biopsia de la zona afectada&#44; suelen ser necesarias para el diagn&#243;stico etiol&#243;gico&#46; Nuevas t&#233;cnicas de biolog&#237;a molecular&#44; como la PCR panf&#250;ngica&#44; ser&#225;n probablemente &#250;tiles en el diagn&#243;stico de estas infecciones&#46;</p><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Mucormicosis</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los factores de riesgo para la mucormicosis en los pacientes hematol&#243;gicos incluyen la neutropenia prolongada&#44; los corticoides&#44; la diabetes y la sobrecarga de hierro&#46; Se manifiesta t&#237;picamente con afectaci&#243;n pulmonar&#44; sinusal&#44; sinoorbitaria&#44; rinocerebral o cut&#225;nea&#46; Los pacientes con mucormicosis pulmonar pueden presentar tos&#44; hemoptisis&#44; dolor pleur&#237;tico y n&#243;dulos pulmonares&#44; &#250;nicos o m&#250;ltiples&#44; que pueden mostrar un signo del halo invertido&#46; En la enfermedad rinocerebral son comunes la fiebre&#44; el dolor facial y la cefalea&#46; La extensi&#243;n por contig&#252;idad puede afectar la &#243;rbita con proptosis y paresia de la musculatura extraocular&#44; afectaci&#243;n del paladar duro y extensi&#243;n al cerebro&#46; La invasi&#243;n de las venas que drenan los senos etmoidales y las &#243;rbitas puede dar trombosis del seno cavernoso&#46; Una escara en el paladar o en los cornetes nasales es sugestiva de mucormicosis&#44; pero otros hongos filamentosos pueden producir hallazgos similares&#46; La enfermedad cut&#225;nea primaria aislada puede seguir a un traumatismo m&#237;nimo&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La terapia de la mucormicosis requiere&#58; a&#41; diagn&#243;stico precoz&#59; b&#41; prescripci&#243;n de anfotericina B&#59; c&#41; desbridamiento quir&#250;rgico del tejido infectado&#59; y d&#41; reversi&#243;n de la inmunosupresi&#243;n&#46; Es posible aumentar la actividad antif&#250;ngica mediante combinaci&#243;n de anfotericina B y uno o m&#225;s de los siguientes agentes&#58; posaconazol&#44; candinas y deferasirox<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Fusariosis</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las infecciones por <span class="elsevierStyleItalic">Fusarium</span> en pacientes hematol&#243;gicos causan enfermedad sinopulmonar y diseminada&#46; La neutropenia prolongada es el factor de riesgo m&#225;s com&#250;n&#46; La puerta de entrada suele ser el tracto sinopulmonar&#44; pero tambi&#233;n puede ser por infecci&#243;n periungueal &#40;onicomicosis&#44; paroniquia y celulitis&#41; y de tejidos blandos&#46; Aproximadamente en la mitad de los casos se documenta fungemia&#46; Las lesiones cut&#225;neas m&#250;ltiples por diseminaci&#243;n hemat&#243;gena son frecuentes y suelen permitir el diagn&#243;stico mediante biopsia&#46; Otros sitios de infecci&#243;n incluyen el SNC&#44; el hueso&#44; las articulaciones&#44; los ojos y el h&#237;gado&#46; La identificaci&#243;n y el desbridamiento precoz de las lesiones localizadas en la piel pueden salvar la vida del paciente&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que la sensibilidad de las especies de <span class="elsevierStyleItalic">Fusarium</span> es variable&#44; la terapia inicial consiste en la combinaci&#243;n de anfotericina B y voriconazol mientras se esperan los resultados de sensibilidad&#46; La identificaci&#243;n de la especie no es suficientemente predictiva de la sensibilidad a los antif&#250;ngicos&#46; Cuando se dispone de la sensibilidad puede ajustarse la terapia&#46; La supervivencia de los pacientes con fusariosis diseminada depende de la resoluci&#243;n de la neutropenia&#46; De manera similar a la AI puede haber recurrencias en los siguientes episodios de neutropenia&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Escedosporiasis</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las infecciones por <span class="elsevierStyleItalic">Scedosporium</span> causan enfermedad sinopulmonar y diseminaci&#243;n al SNC&#44; que son histol&#243;gicamente indistinguibles de las causadas por <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Fusarium</span>&#46; Dado que <span class="elsevierStyleItalic">Scedosporium apiospermum</span> es a menudo resistente a la anfotericina B&#44; pero sensible al voriconazol y al posaconazol&#44; establecer el diagn&#243;stico microbiol&#243;gico es importante para la elecci&#243;n del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Scedosporium prolificans</span>&#44; por su parte&#44; produce una enfermedad diseminada con una presentaci&#243;n similar a aquella de <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span>&#44; pero es resistente a todos los antif&#250;ngicos disponibles&#46; La reversi&#243;n de la inmunosupresi&#243;n y la resecci&#243;n quir&#250;rgica son claves para el tratamiento de las infecciones causadas por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; prolificans</span>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; las infecciones por hongos demati&#225;ceos &#40;denominadas feohifomicosis&#41; pueden causar sinusitis&#44; neumon&#237;a&#44; infecci&#243;n del SNC&#44; fungemia&#44; infecci&#243;n de tejidos blandos y enfermedad diseminada&#46; El tratamiento consiste en terapia antif&#250;ngica sist&#233;mica y en la escisi&#243;n quir&#250;rgica de la lesi&#243;n localizada cuando es factible&#46; Seg&#250;n los perfiles de sensibilidad y la experiencia cl&#237;nica&#44; el agente de elecci&#243;n para la terapia primaria es el voriconazol&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; aunque las EFI por hongos filamentosos emergentes son infrecuentes&#44; gran parte de su importancia reside en la agresividad de su comportamiento cl&#237;nico&#44; en el grado de inmunosupresi&#243;n del hu&#233;sped en el que se asientan y en el amplio perfil de resistencia a la mayor&#237;a de los antif&#250;ngicos disponibles&#46; Por todo ello&#44; adem&#225;s de un diagn&#243;stico precoz&#44; la combinaci&#243;n de varios antif&#250;ngicos&#44; asociados en algunas ocasiones a la cirug&#237;a &#40;como ocurre con las zigomicosis&#41; constituye el tratamiento de elecci&#243;n de estas micosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; a pesar de los avances en la movilizaci&#243;n de donantes para la obtenci&#243;n de granulocitos mediante los factores de crecimiento&#44; las transfusiones de granulocitos siguen siendo un procedimiento laborioso y poco pr&#225;ctico&#44; no recomendado para la pr&#225;ctica habitual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Dependencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Neutropenia &#40;profunda y prolongada&#41;Linfopenia &#40;particularmente<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#41;MonocitopeniaDiagn&#243;stico de LAM&#44; LAL&#44; SMD&#44; AM o MMEnfermedad en fase avanzada &#40;inicio&#44; refractariedad&#44; recidiva&#41;Edad avanzadaSobrecarga de hierroHiperglucemia persistenteAcidosisMalnutrici&#243;nDeficiente estado generalDisfunci&#243;n renalDisfunci&#243;n hep&#225;ticaEnfermedad pulmonar subyacenteAntecedente de aspergilosis invasora previaHistoria de transfusiones de hemoderivados repetidasPolimorfismos del paciente &#40;<span class="elsevierStyleItalic">vg</span>&#44; en ciertos alelos del gen del plasmin&#243;geno&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Esteroides &#40;dosis altas&#44; duraci&#243;n prolongada&#41;Tratamiento de inducci&#243;n&#44; reinducci&#243;n o rescateAn&#225;logos de las purinas &#40;fludarabina&#44; otros&#41;Citarabina &#40;dosis intermedias o altas&#41;Radioterapia &#40;dosis altas&#41;Anticuerpos monoclonales &#40;alemtuzumab&#44; otros&#41;Globulina antitimoc&#237;tica &#40;ATG&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Trasplante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas progenitoras de cord&#243;n umbilicalDonante no emparentadoDonante parcialmente incompatible &#40;disparidad HLA&#44; haplo-id&#233;ntico&#41;Selecci&#243;n de CD34&#47;depleci&#243;n TEICH aguda grado <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>&#47;<span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>EICH cr&#243;nica extensaSerolog&#237;a CMV&#58; paciente positivo o paciente negativo con donante positivoEnfermedad por CMVInfecci&#243;n por virus respiratorios &#40;VRS&#44; influenza&#44; parainfluenza&#41;Polimorfismos del donante &#40;<span class="elsevierStyleItalic">vg</span>&#44; haplotipo S4 de los TLRs&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Medio ambiente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Proximidad a &#225;reas de construcci&#243;n o remodelaci&#243;nEstancia en habitaciones sin filtros HEPAEstancia en habitaciones sin flujo laminarVeranoDiferencias geogr&#225;ficas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hongo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Especie de <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Situaci&#243;n cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento antif&#250;ngico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fiebre que persiste&#44; a pesar de estudios microbiol&#243;gicos negativos y tratamiento antibi&#243;tico de amplio espectro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Emp&#237;rico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ant&#237;geno galactomanano positivo &#40;en sangre o LBA&#41; o TAC de t&#243;rax o senos paranasales compatible con AI&#47;EFI-HF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anticipado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evidencia de AI&#47;EFI-HF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dirigido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">F&#225;rmaco</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">IDSA</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">ECIL-5</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">SEIMC</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Voriconazol</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">A-I</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">A-I</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">A-I</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Anfotericina B lipos&#243;mica</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">A-I</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">B-I</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anfotericina B complejo lip&#237;dico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Información del artículo

ISSN: 11301406
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.riam.2014.06.002

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	21	5	26
2024 Octubre	595	22	617
2024 Septiembre	509	23	532
2024 Agosto	352	15	367
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2024 Junio	374	11	385
2024 Mayo	372	12	384
2024 Abril	358	27	385
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2024 Febrero	257	6	263
2024 Enero	337	3	340
2023 Diciembre	291	6	297
2023 Noviembre	404	25	429
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2023 Septiembre	297	8	305
2023 Agosto	268	11	279
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2022 Noviembre	581	26	607
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2021 Febrero	285	18	303
2021 Enero	264	17	281
2020 Diciembre	313	18	331
2020 Noviembre	408	28	436
2020 Octubre	301	9	310
2020 Septiembre	308	38	346
2020 Agosto	248	34	282
2020 Julio	307	26	333
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2018 Agosto	50	13	63
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2016 Noviembre	35	6	41
2016 Octubre	50	7	57
2016 Septiembre	40	8	48
2016 Agosto	37	16	53
2016 Julio	32	7	39
2016 Junio	27	22	49
2016 Mayo	29	24	53
2016 Abril	23	14	37
2016 Marzo	29	18	47
2016 Febrero	19	21	40
2016 Enero	13	25	38
2015 Diciembre	19	18	37
2015 Noviembre	14	11	25
2015 Octubre	18	15	33
2015 Junio	0	1	1
2015 Abril	1	5	6
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