Fórum Micológico
Seguridad clínica de la anfotericina B liposomal
Clinical safety of liposomal amphotericin B
Borja Suberviola
Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España
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Sin embargo, debido a los importantes efectos tóxicos que limitaban el uso del fármaco, la AmB se reformuló con lípidos para reemplazar el desoxicolato de su composición. Actualmente hay disponibles tres formulaciones lipídicas de AmB. Estas formulaciones difieren en dosis, perfil de toxicidad, estabilidad, farmacocinética, tamaño y forma de sus unidades estructurales y componentes lipídicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AmB es un macrólido heptaeno con una molécula de micosamina en un extremo y siete grupos hidroxilo en el otro. A diferencia del resto de las formulaciones lipídicas, la anfotericina B liposomal (AmB-L) se compone de pequeños liposomas o vesículas unilamelares esféricas compuestas por fosfatidilcolina de soja hidrogenada, colesterol, diestearoil fosfatidilglicerol y tocoferol, con las moléculas de AmB dispersas por toda la superficie de la bicapa lipídica. El elemento clave en la estructura de la AmB-L es el liposoma. Los liposomas evitan que un fármaco se metabolice antes de llegar a los tejidos diana y, simultáneamente, minimizan la exposición de los tejidos sanos al fármaco encapsulado durante su circulación por la sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. En un estudio de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> realizado en personas sanas se observó que hasta el 97% de la AmB permanecía unida al liposoma transcurridas 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas de la administración, siendo necesario que transcurrieran 168<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas para que el porcentaje de AmB libre del liposoma se acercase al 50%. De esta manera la liberación de AmB se va produciendo de forma gradual según esta se disocia del liposoma. Este porcentaje inicialmente alto de AmB, unida a la estructura liposomal, explicaría la reducción en la liberación de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), responsable de las reacciones relacionadas con la perfusión presentes en otras presentaciones de AmB, además de proteger el riñón al no existir concentraciones elevadas de AmB libre circulante y, por ello, susceptible de ser filtrada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. El fármaco que se libera del liposoma se une rápidamente a las proteínas plasmáticas (><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%) debido a su insolubilidad en agua. A diferencia de lo que sucede en la formulación liposomal, cuando la AmB de la AmB-D se libera de su portador interactúa preferentemente con las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad. Por su parte, la AmB liberada de la AmB-L lo hace con lipoproteínas de alta densidad (HDL). Este complejo AmB-HDL es captado fundamentalmente por los fagocitos mononucleares del sistema retículo-endotelial. De esta manera, los macrófagos del sistema retículo-endotelial podrían actuar como reservorios de la AmB y, por ende, como herramienta para su entrega en los tejidos infectados. Es por tanto en estos tejidos ricos en sistema retículo-endotelial, como el hígado, el bazo, los pulmones o la médula ósea y en aquellos que presentan un proceso infeccioso activo, donde la AmB-L tenderá a acumularse (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>), mientras que la AmB-D tiende a distribuirse a tejidos ricos en receptores LDL, como el riñón y el músculo esquelético<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">5,17,18</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Efectos adversos renales de la anfotericina B liposomal</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relación con el tratamiento con AmB-L se han descrito diferentes efectos adversos con una incidencia y gravedad variables. No tanto por su frecuencia, sino por su potencial gravedad, en este trabajo nos centraremos exclusivamente en la toxicidad renal.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">AmB-D puede provocar toxicidad renal a través de diferentes mecanismos y sobre distintas localizaciones anatómicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Se une a las células del endotelio renal a través de los receptores de la lipoproteína LDL, que son mayoritarios frente a la mínima expresión que presentan los receptores HDL en dichas células<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. El daño glomerular depende de la vasoconstricción de la arteriola aferente por alteración del sistema de retroalimentación tubuloglomerular, responsable de un descenso en el flujo renal y por ello de la tasa de filtración glomerular. En este mecanismo desempeñaría un importante papel el TNF-α, que activa el sistema de retroalimentación tubuloglomerular por inhibición de la absorción proximal de solutos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Igualmente la propia AmB-D posee un efecto vasoconstrictor y puede provocar toxicidad tubular directa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han barajado diferentes motivos para explicar la menor toxicidad renal de la AmB-L respecto a la AmB-D. En primer lugar, la tasa de eliminación renal de ambas moléculas es muy diferente. Así, mientras la AmB-D no se metaboliza significativamente y aproximadamente el 21% se filtra por vía renal y se excreta sin cambios a través de la orina, solo el 4,5% de la AmB-L se elimina siguiendo esta vía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Además, algunos autores sugieren que la menor toxicidad renal de la AmB-L se debe, al menos en parte, a una diferente interacción de esta con las membranas celulares. La AmB-L presenta una alta afinidad por el ergosterol que forma parte de las membranas celulares de los hongos, afinidad superior a la que posee la AmB-D, que tendería en mayor medida a unirse también a las membranas celulares humanas causando toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Esta toxicidad podría deberse también a diferencias en el modelo de distribución farmacocinética, de manera que mientras la AmB-D llega al riñón en una fase muy temprana, la AmB-L se acumula preferentemente en los órganos del sistema retículo-endotelial, lo que reduce la concentración plasmática del fármaco y el aclaramiento renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. El proceso celular de degradación y liberación de AmB-L, para lo cual se necesitan enzimas lipasas y fosfolipasas que no están presentes en las células glomerulares o células epiteliales del túbulo renal, podría tener igualmente un papel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Finalmente, otros autores argumentan que la mayor temperatura de transición de los fosfolípidos de la AmB-L evitaría su liberación antes de llegar a la célula fúngica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No es sencillo cuantificar la incidencia real de la insuficiencia renal por la administración de AmB-L, ni demostrar la relación causal de esta con el fracaso renal. El número de estudios al respecto es limitado; incluye poblaciones muy heterogéneas, muchas de ellas con elevado riesgo para la presentación de insuficiencia renal, y las definiciones de insuficiencia renal son variables, como también lo son las indicaciones para el empleo del fármaco antifúngico y las dosis empleadas. Además, el tratamiento concomitante con otros fármacos potencialmente nefrotóxicos dificulta la interpretación de la causalidad de los distintos agentes en relación con el deterioro de la función renal. Las consecuencias de todo lo anteriormente expuesto se plasman en una gran variabilidad de la incidencia de insuficiencia renal asociada al empleo de AmB-L descrita en la bibliografía (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>), que va desde el 0,2% descrito por Sundar en 2010 hasta el 38% del grupo de Yamazaki en 2018<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">27,35</span></a>. La incidencia media de insuficiencia renal detallada en estos trabajos sería del 11% (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>) asumiendo que, como se ha expuesto, la heterogeneidad de estos hace que sea ciertamente artificioso realizar comparaciones entre ellos.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cinco revisiones y múltiples estudios clínicos sugieren que la AmB-L es menos nefrotóxica que otras formulaciones de AmB. Entre los estudios publicados destaca el de Falci et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, que compararon, de acuerdo con los criterios RIFLE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> modificados, la nefrotoxicidad en 431 pacientes tratados con las diferentes presentaciones de AmB (AmB-D, n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>236; AmB-L, n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>105; anfotericina B complejo lipídico [AmB-CL], n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90). La frecuencia de nefrotoxicidad grave fue del 11,5%, 2,4% y 7,2% para AmB-D, AmB-L y AmB-CL, respectivamente (<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,046). El uso de AmB-L se mostró como un factor protector independiente (OR: 0,18; IC 95%: 0,03-0,64; <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,006), tanto en el desarrollo de nefrotoxicidad grave como en la mortalidad (OR: 0,56; IC 95%: 0,32-0,99; <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,046)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Por su parte, Walsh et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. llevaron a cabo un ensayo multicéntrico, doble ciego y aleatorizado que comparó AmB-L con AmB-D como terapia antifúngica empírica en pacientes diagnosticados de leucemia, linfoma u otros cánceres, o que habían sido sometidos a un trasplante de precursores hematopoyéticos. El desarrollo de nefrotoxicidad (definido por la duplicación de los valores de creatinina basal) se produjo en el 12% de los que recibieron AmB-L, en comparación con el 26% de los tratados con AmB-D (<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Otros grupos, como los de Wingard o Hachem, cosecharon resultados similares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">11,34</span></a>. El primero evaluó, en un estudio aleatorizado y doble ciego, la seguridad de AmB-L frente a AmB-CL en el tratamiento empírico de la neutropenia febril. La tasa de nefrotoxicidad, definida como un incremento de la creatinina sérica igual o superior a dos veces el valor basal, fue significativamente más baja en el grupo de pacientes que recibió AmB-L frente al grupo tratado con AmB-CL (14% frente a 42%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. En una población de características similares, y empleando los mismos criterios de nefrotoxicidad, el grupo de Hachem igualmente observó una mayor tasa de disfunción renal en el tratamiento con AmB-CL frente a AmB-L (21,2% y 2,8%; <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Finalmente, respecto a la potencial reversibilidad del fracaso renal, a diferencia de lo que sucede en el caso de la AmB-D, el fracaso renal asociado a la administración de AmB-L parece ser reversible en la mayor parte de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios publicados sobre el tema han sido evaluados de forma conjunta en varios metaanálisis. En 2015 Botero et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> publicaron una revisión Cochrane que incluyó diez estudios con un total de 2.172 pacientes. En este trabajo la administración de AmB-L se asoció a una reducción significativa del riesgo de presentación de insuficiencia renal (RR: 0,49; IC 95%: 0,40 a 0,59) en comparación con AmB-D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Más recientemente, en 2017, se publicaron otros tres artículos de revisión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">26,29,30</span></a>. Los trabajos de los grupos de Steimbach y Tonin<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">26,30</span></a> eran metaanálisis focalizados en trabajos que incluyeran pacientes diagnosticados de cáncer/leucemia, infección por el VIH/sida, fiebre de origen desconocido o pacientes a los que se les había administrado AmB por infección fúngica invasora probada, probable o posible. Ambos autores evaluaron la aparición de efectos adversos tanto si los pacientes recibían AmB-D o cualquiera de las formulaciones basadas en lípidos. Las presentaciones lipídicas, especialmente AmB-L, presentaron menor toxicidad renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">26,30</span></a>. Por su parte, Takemoto et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> estudiaron la relación de las características farmacocinéticas de la AmB-L con su seguridad y eficacia. Los autores concluyeron que la AmB-L provocaba menos efectos adversos graves que la AmB-D, siendo estos en su mayoría reversibles. Según estos autores este beneficio se relacionaba con la estabilidad de los liposomas, que no liberan las moléculas de AmB, lo que produce una menor distribución del antifúngico en las regiones no infectadas de varios tejidos, incluido el riñón. Fundamentándose en su potencial toxicidad renal, las guías de práctica clínica recomiendan tener precaución cuando se utiliza en pacientes especialmente sensibles, como los pacientes en estado crítico, receptores de trasplantes, ancianos, o pacientes con disfunción renal previa o administración simultánea de otros fármacos nefrotóxicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">10,23</span></a>. Aunque limitada, existe evidencia científica sobre el comportamiento de la AmB-L en estos grupos poblacionales.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Álvarez Lerma et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. evaluaron el efecto de AmB-L sobre la función renal a través de un estudio retrospectivo, multicéntrico y comparativo de dos cohortes de pacientes en estado crítico tratados con dicho fármaco durante tres o más días. Ambos grupos se diferenciaban por la concentración de creatinina al inicio del tratamiento (función renal normal con creatinina sérica inferior a 1,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl, o alterada si era mayor de 1,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl). En los pacientes con función renal alterada al inicio del tratamiento con AmB-L, no solo no se produjo un incremento de las cifras de creatinina, sino que se observó una reducción absoluta de la misma de 1,08<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl (<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001). La creatinina bajó a valores normales en el 50% de los pacientes, descendió pero sin llegar a valores normales en el 37,5% y solo se elevó en un paciente (6,25%). En ningún caso se suspendió el tratamiento con AmB-L por nefrotoxicidad, ni se precisaron técnicas de depuración extrarrenal. Sorprendentemente, en el grupo con función renal normal al inicio del tratamiento, 13 pacientes (12,3%) presentaron un incremento en sus cifras de creatinina, 9 de los cuales recibieron tratamiento concomitante con uno o más fármacos nefrotóxicos: en dos casos tuvieron que utilizarse técnicas de depuración extrarrenal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. El mismo grupo publicaría un año después su experiencia en el empleo de AmB-L en enfermos que requirieron de técnicas de reemplazo renal, llegando a la conclusión de que esta es efectiva tanto desde el punto de vista de la curación clínica como de la microbiológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. El grupo de Kato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> obtuvo resultados similares a los expuestos por Álvarez-Lerma. Este grupo investigó la incidencia de nefrotoxicidad (definida como un aumento de la creatinina de ≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl) en 65 enfermos tratados con AmB-L. Los pacientes se distribuyeron en cuatro grupos según su tasa de filtración glomerular (TFG) al inicio del tratamiento: TFG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>37), 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TFG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13), TFG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10) y pacientes en hemodiálisis (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5). No se observaron diferencias significativas en la incidencia de nefrotoxicidad entre los cuatro grupos (TFG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60, 27%; 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TFG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30, 30,8%; TFG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30, 50%; y hemodiálisis, 40%, <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,56). Sin embargo, sí que se observó un aumento significativo en la concentración de creatinina en el grupo con TFG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min (<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,01). Este fue el único en el cual se incluyeron pacientes con administración concomitante de otros fármacos nefrotóxicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Por su parte, Stanzani et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> examinaron retrospectivamente la incidencia, los factores de riesgo y la evolución de la disfunción renal aguda (clasificada según criterios RIFLE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>) durante 103 tratamientos con AmB-L en 97 enfermos. Casi dos tercios (61,7%) de los pacientes del estudio no presentaban los criterios de inclusión en alguna categoría de la clasificación RIFLE, el 19,4% fueron clasificados como de riesgo, el 13,6% cumplía el criterio de lesión y el 5,8% el de insuficiencia renal.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grupo de Yamazaki es el que ha reportado cifras más elevadas de disfunción renal por la administración de AmB-L<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. Estos autores analizaron retrospectivamente el desarrollo y la evolución de la disfunción renal durante la administración de AmB-L en 115 pacientes con procesos oncohematológicos o que habían recibido un trasplante de precursores hematopoyéticos. Se definió la disfunción renal de la siguiente manera: grado 1, aumento de la creatinina sérica en más de 0,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl o de 0,5 a dos veces las concentraciones de referencia; grado 2, de dos a tres veces las concentraciones basales; grado 3, más de tres veces el valor inicial o más de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl; y grado 4, indicación de hemodiálisis. La tasa global de aparición de disfunción renal fue del 56,5%, si bien en 44 pacientes (38%) las cifras de creatinina sérica se incrementaron en al menos el doble de los valores basales. En ningún caso fue necesaria la utilización de técnicas de reemplazo renal. El principal factor de riesgo para el desarrollo de disfunción renal fue la administración simultánea de otros fármacos nefrotóxicos (RR: 2,89; IC 95%: 1,7-4,8; <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,000069). De hecho, el 37% de los enfermos incluidos en este trabajo recibió un tratamiento con algún tipo de fármaco nefrotóxico, una cifra llamativamente elevada en comparación con las presentadas en otras series como la de Kato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, en la que esta población supone tan solo el 7% del total.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La edad es, <span class="elsevierStyleItalic">per se,</span> un factor de riesgo para el desarrollo de insuficiencia renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. En relación con la toxicidad renal asociada al empleo de AmB-L, la edad es un factor de riesgo descrito con frecuencia en los trabajos que versan sobre el tema. Sin embargo, varios estudios que han evaluado específicamente esta variable no han encontrado asociación entre la edad y el riesgo de presentación de disfunción renal en pacientes añosos. Ueda et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> evaluaron la seguridad de AmB-L en dos grupos de pacientes con enfermedades hematológicas, con edad<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años y menores de 65 años. En los mayores de 65 años no se observaron elevaciones de la creatinina sérica en los grados de mayor intensidad (grados 3 o 4), mientras que el 9,5% de los individuos jóvenes los presentaron. El porcentaje de individuos en los que se duplicó su creatinina basal fue del 21,2% en el grupo de mayor edad y del 38,1% en el de menor edad. Con respecto a los factores de riesgo para un incremento de dos veces la concentración de creatinina basal, solo el uso concurrente de antibióticos nefrotóxicos fue un factor de riesgo significativo (<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,029)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. Más recientemente Yoshida et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> llevaron a cabo un estudio similar en 424 pacientes distribuidos en tres grupos de edad (<<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15 años, 16-64 años y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años). El grupo correspondiente a los enfermos de menos de 15 años presentó menos episodios de alteración de la función renal que el resto. Sin embargo, no se observaron diferencias entre los mayores y menores de 65 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Así pues, el papel que desempeña la coadministración junto con AmB-L de otros fármacos con potencial efecto nefrotóxico parece ser relevante en el desarrollo de la insuficiencia renal. Mientras que algunos tóxicos renales, como los contrastes yodados, parecen no tener un gran efecto deletéreo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>, otros, como determinados antibióticos y fármacos antivíricos, fármacos anticancerígenos e inmunosupresores se han asociado repetidamente con un incremento en el riesgo de insuficiencia renal al administrarse junto con la AmB-L<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">2,22,25,35,37</span></a>, y por ello deben ser tenidos en cuenta a la hora de ser administrados conjuntamente con esta. Otros factores, como el déficit de vitamina D o la hipoalbuminemia, se han postulado recientemente como posibles potenciadores del efecto nefrotóxico de la AmB-L<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">9,28</span></a>. Sin embargo, la evidencia existente al respecto es muy reducida.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Conclusiones</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La amplia experiencia acumulada con la utilización de AmB-L en la práctica clínica en estos últimos 30 años permite conocer de forma detallada su perfil de seguridad y sus efectos adversos. Es un fármaco, por lo general, bien tolerado y con una relación eficacia-seguridad óptima, pero cuenta con una mal merecida etiqueta de fármaco altamente nefrotóxico. Evidentemente su uso acarrea una cierta toxicidad renal, menor que la del resto de los fármacos antifúngicos de su familia, especialmente cuando se emplea de forma concomitante con otros fármacos nefrotóxicos. Por ello, se recomienda un control regular de la función renal en estas situaciones.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Financiación</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La publicación de este artículo ha sido financiada por Gilead. Gilead no ha intervenido o influenciado en el contenido del mismo.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Conflicto de intereses</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Borja Suberviola ha participado en asesoramiento y conferencias en encuentros patrocinados por Pfizer, MSD, Astellas y Gilead.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1656459" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1472364" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1656458" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1472363" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Efectos adversos renales de la anfotericina B liposomal" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Conclusiones" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Financiación" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2021-01-20" "fechaAceptado" => "2021-02-26" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1472364" "palabras" => array:5 [ 0 => "Anfotericina B" 1 => "Efectos adversos" 2 => "Fracaso renal" 3 => "Reacciones adversas relacionadas con la perfusión" 4 => "Toxicidad hepática" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1472363" "palabras" => array:5 [ 0 => "Amphotericin B" 1 => "Adverse effects" 2 => "Kidney failure" 3 => "Infusion related reactions" 4 => "Liver toxicity" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En este artículo se revisa el perfil de seguridad de la anfotericina B liposomal, haciendo hincapié en la toxicidad renal; se incluyen los factores de riesgo para su presentación, incidencia, gravedad y potencial reversibilidad.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">This article reviews the safety profile of liposomal amphotericin B, emphasizing the renal toxicity; the risk factors for its presentation, incidence, severity, and potential reversibility are expounded.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1162 "Ancho" => 2175 "Tamanyo" => 143381 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Captación de la anfotericina B liposomal circulante por los tejidos ricos en sistema retículo-endotelial (SRE).</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1354 "Ancho" => 2508 "Tamanyo" => 211262 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Incidencia de insuficiencia renal en los estudios sobre anfotericina B liposomal.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:37 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0190" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "AmBisome: Liposomal formulation, structure, mechanism of action and pre-clinical experience" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "J. 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 10 | 0 | 10 |
| 2024 Octubre | 213 | 40 | 253 |
| 2024 Septiembre | 161 | 34 | 195 |
| 2024 Agosto | 163 | 25 | 188 |
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| 2024 Junio | 183 | 16 | 199 |
| 2024 Mayo | 159 | 17 | 176 |
| 2024 Abril | 181 | 14 | 195 |
| 2024 Marzo | 215 | 23 | 238 |
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| 2023 Noviembre | 259 | 18 | 277 |
| 2023 Octubre | 289 | 20 | 309 |
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| 2023 Junio | 223 | 21 | 244 |
| 2023 Mayo | 250 | 13 | 263 |
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| 2023 Marzo | 142 | 38 | 180 |
| 2023 Febrero | 95 | 24 | 119 |
| 2023 Enero | 109 | 24 | 133 |
| 2022 Diciembre | 89 | 20 | 109 |
| 2022 Noviembre | 159 | 17 | 176 |
| 2022 Octubre | 106 | 19 | 125 |
| 2022 Septiembre | 97 | 14 | 111 |
| 2022 Agosto | 78 | 37 | 115 |
| 2022 Julio | 77 | 17 | 94 |
| 2022 Junio | 61 | 20 | 81 |
| 2022 Mayo | 68 | 11 | 79 |
| 2022 Abril | 70 | 25 | 95 |
| 2022 Marzo | 65 | 36 | 101 |
| 2022 Febrero | 34 | 22 | 56 |
| 2022 Enero | 74 | 42 | 116 |
| 2021 Diciembre | 64 | 28 | 92 |
| 2021 Noviembre | 65 | 31 | 96 |
| 2021 Octubre | 82 | 28 | 110 |
| 2021 Septiembre | 78 | 39 | 117 |
| 2021 Agosto | 49 | 31 | 80 |
| 2021 Julio | 7 | 20 | 27 |
| 2021 Junio | 13 | 26 | 39 |
| 2021 Mayo | 4 | 4 | 8 |
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