Determinar la eficacia y seguridad de la testosterona, en el tratamiento del deseo sexual hipoactivo en mujeres.
Materiales y métodosSe hizo una revisión sistemática de la literatura en diferentes bases de datos electrónicas (CINAHL, DynaMed, EMBASE, Lilacs, Medline, Scopus, entre otras), entre enero de 1990 y mayo de 2021; a través de términos de búsqueda estandarizados. Los desenlaces evaluados incluyeron la eficacia y seguridad de la testosterona en el incremento del deseo sexual, el número total de actividad sexual satisfactoria, el número de orgasmos y el nivel de angustia en pacientes con deseo sexual hipoactivo y proporción de reacciones adversas.
ResultadosSe incluyeron 72 artículos. El uso de testosterona, en mujeres posmenopáusicas con deseo sexual hipoactivo reporta un positivo efecto sobre la función sexual, con aumentos significativos en la actividad sexual satisfactoria, así como mejoría en todos los dominios de la función sexual (deseo, excitación y respuesta orgásmica) y una disminución de la angustia personal, con incremento en la puntuación del Índice de Función Sexual Femenino. En las mujeres en edad fértil, la testosterona se formula para uso «off-label», de tal manera que se utilizan compuestos y dosis ideadas para tratamientos en hombres o fórmulas magistrales (las cuales no están aprobadas por los grupos de consenso ni avalados por investigaciones), pero no ha demostrado ningún efecto sobre la función sexual. Las reacciones adversas más frecuentes suelen ser el hirsutismo y el acné, aunque en general la testosterona, a dosis fisiológicas, tiene un perfil de seguridad favorable.
ConclusionesLa testosterona es una terapia eficaz y segura en el tratamiento del trastorno del deseo sexual hipoactivo en mujeres después de la menopausia. En la actualidad no hay disponibilidad de estudios que avalen el uso de la terapia con testosterona en mujeres en edad reproductiva, por lo tanto, no está aprobado su uso.
To determine the efficacy and safety of testosterone in the treatment of hypoactive sexual desire in women.
Materials and methodsA systematic review of the literature was carried out in different electronic databases (CINAHL, DynaMed, EMBASE, Lilacs, Medline, Scopus, among others), between January 1990 and May 2021; through standardized search terms. The outcomes evaluated included the efficacy and safety of testosterone in increasing sexual desire, the total number of satisfactory sexual activity, the number of orgasms and the level of distress in patients with hypoactive sexual desire and the proportion of adverse reactions.
Results72 articles were included. The use of testosterone, in postmenopausal women, with hypoactive sexual desire, reports a positive effect on sexual function, with significant increases in satisfactory sexual activity, as well as improvement in all domains of sexual function (desire, arousal and orgasmic response) and a decrease in personal anguish, with an increase in the Female Sexual Function Index score. In women of childbearing age, testosterone is formulated for “off-label” use, in such a way that compounds and doses designed for treatments in men or magisterial formulas are used (which are not approved by consensus groups or endorsed by research), but has not shown any effect on sexual function. The most frequent adverse reactions are usually hirsutism and acne, although in general testosterone, at physiological doses, has a favorable safety profile.
ConclusionsTestosterone is an effective and safe therapy in the treatment of hypoactive sexual desire disorder in women after menopause. Currently there are no studies available to support the use of testosterone therapy in women of reproductive age, therefore, its use is not approved.
La testosterona es un esteroide de 19 átomos de «C» (carbono «C»), sintetizado a partir del colesterol en las células de Leydig de los testículos, la corteza suprarrenal y en las células tecales del ovario1. El efecto es principalmente intracrino, ya que su acción ocurre dentro de la célula, una vez alcanza el receptor androgénico (AR) en el citoplasma de la célula blanco2,3.
Los andrógenos, en la mujer, los integran cinco tipos; los cuales son: a) dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS); b) dehidroepiandrosterona (DHEA); c) androstenediona (A); d) testosterona (T) y e) dihidrotestosterona (DHT)4,5.
La evidencia señala que los andrógenos son esenciales tanto para la función reproductiva de la mujer6 como para su salud general7, incluyendo la calidad de vida y la salud sexual3. La mayor parte de la testosterona circulante está ligada a la globulina fijadora de hormonas sexuales (sex hormone-binding globulin) en un 66%, y con menor afinidad a la albúmina (33%); el 1% restante se encuentra en estado libre («testosterona libre»)4,5.
La testosterona total tiene una concentración en plasma 10 a 20 veces mayor en hombres (300-1000 ng/dl) que en mujeres (10-55 ng/dl), ya que el organismo femenino es mucho más sensible a sus efectos8; por otra parte, las concentraciones de la testosterona libre en los hombres oscilan entre 5,25-20,7 ng/dl, mientras que en las mujeres oscilan entre 0,06-1,08 ng/dl4–6 (tabla 1).
Niveles de estradiol y andrógenos en mujeres en edad reproductiva y menopausia
| Hormona | Después de la menopausia | ||
|---|---|---|---|
| Edad reproductiva | Menopausia natural | Menopausia quirúrgica(ooforectomía) | |
| Estradiol (pg/ml) | 50 – 400 | < 30 | < 9 |
| Testosterona total (pg/ml) | 80 – 600 | 40 – 300 (↓50%) | 20 – 150 (↓50–75%) |
| Testosterona libre (pg/ml) | 0,6 – 10,8 | 0,24 – 2,04 (↓50–75%) | 0,12 – 1,02 (↓50–75%) |
| DHEA (ng/ml) | 810 – 3360 | 405 – 1350 (↓50–60%) | 200 – 840 (↓75%) |
| DHEA-S (ug/dl) | 60 – 390 | 30 – 100 (↓50–75%) | 15 – 39 (↓75–78%) |
| Androstenediona (nmol/L) | 1,8 ± 33 | 0,9-8,4 | 0,6 ± 3,96 |
Las acciones de la testosterona van más allá del deseo y rendimiento sexual, ya que además tiene influencia en el rendimiento físico (los niveles están directamente relacionados con la sensación física de fatiga y cansancio: cuanto más bajos, mayor es la sensación de cansancio); la producción y distribución de grasa (existe relación entre los niveles bajos de testosterona y una mayor cantidad de grasa corporal); masa muscular (su acción anabólica favorece la génesis de proteínas musculares, potenciando el desarrollo del volumen muscular); y el funcionamiento cardiovascular (los bajos niveles son un factor de riesgo para HTA, mientras que los niveles óptimos favorecen el control de los triglicéridos y el colesterol)8–11.
El trastorno del deseo sexual hipoactivo (DSH) es la más frecuente de las disfunciones sexuales en la mujer, afectando a poblaciones de todas las edades12,13. La prevalencia oscila entre el 11% y el 75%, siendo más elevada en la posmenopausia3,12–14. En su etiología se presentan una serie de factores fisiológicos (hormonales, biológicos u orgánicos), psicológicos, socioculturales y de pareja/vínculo, los cuales contribuyen en la aparición de la disfunción sexual12,15.
En el abordaje terapéutico del DSH se destaca el tratamiento no farmacológico conocido terapia cognitivo-conductual, ya que a medida que se desarrolla la comprensión sobre la función sexual femenina normal, se hace necesario educar a las mujeres sobre cómo el deseo sexual puede cambiar con el aumento de la edad o la duración de la relación de pareja; la terapia enfatiza los cambios en el estilo de vida (manejo del estrés, adecuado descanso y ejercicio regular) y el tratamiento de los factores contribuyentes16. El tratamiento farmacológico es limitado, pero el uso de la testosterona es uno de los medicamentos más comúnmente estudiados17,18.
El uso de la testosterona se basa en que el aumento de las concentraciones séricas puede activar los mecanismos sexuales excitadores, de forma directa, a través de la acción androgénica, o de forma indirecta, a través de la conversión en estrógeno por la aromatasa; facilitando que el estradiol, a nivel cerebral, estimule los mecanismos sexuales excitadores3,19,20 (fig. 1).
Al revisar los artículos publicados, no son pocos los que registran los resultados de la testosterona en la función sexual de las mujeres, así como la proporción de reacciones adversas. Es por eso, que debido a la importancia del adecuado manejo del deseo sexual hipoactivo para la mejora en la calidad de vida de las mujeres que lo padecen, este estudio tiene como objetivo determinar la eficacia y seguridad de la testosterona en el tratamiento del deseo sexual hipoactivo en mujeres.
Materiales y métodosCriterios de selecciónLa pregunta final de investigación, de este estudio, se describe en la tabla 2. Se hizo una búsqueda bibliográfica de artículos publicados entre el 1 de enero de 1990 y el 31mayo de 2021.
Pregunta de evaluación en la estructura PICOT
| P | Pacientes adultas con deseo sexual hipoactivo |
| I | Testosterona |
| C | Estrógenos, progestágenos, placebo |
| O | Efectividad |
| Primarios | |
| Incremento del deseo sexual | |
| Secundarios | |
| Número total de actividad sexual satisfactoria | |
| Episodios sexuales más satisfactorios | |
| Cambios significativos en la mejoría de la puntuación de la Escala de angustia personal | |
| Seguridad | |
| Primarios | |
| Proporción de reacciones adversas | |
| Secundarios | |
| Acné | |
| Hirsutismo | |
| Voz grave | |
| Alopecia androgénica | |
| T | Según lo reportado en los estudios |
En los criterios de inclusión se tuvieron en cuenta los siguientes.
Tipo de estudios: artículos del tipo ensayos clínicos aleatorizados fase III, estudios observacionales, metaanálisis y revisiones sistemáticas; que tuvieran disponible el texto completo para ser evaluados en su totalidad al incluirlos en la revisión.
Tipo de población: artículos que incluyeran mujeres mayores de 18 años, no gestantes, con DSH, definido según el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5)21.
Tipo de intervención: la tecnología de interés fue testosterona y deseo sexual hipoactivo. En la eficacia se consideraron como desenlaces primarios el incremento del deseo sexual, y como resultados secundarios el número total de actividad sexual satisfactoria, el número de orgasmos, el nivel de angustia en pacientes con deseo sexual hipoactivo (DSH) y la proporción de reacciones adversas.
En los criterios de exclusión se consideraron los artículos que no estuvieran disponibles en texto completo, es decir aquellos que fueran pósteres o abstracts, debido a que no se contaba con la totalidad de la información sobre las características y los desenlaces; estudios con menos de 20 participantes, estudios con una duración de seguimiento menor de 12 semanas y artículos publicados en idiomas diferentes al español o al inglés.
Estrategia de búsquedaSe hizo una búsqueda bibliográfica a través de las siguientes bases de datos: CINAHL, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (plataforma Ovid), Cochrane Database of Systematic Reviews (plataforma Wiley), DynaMed, EMBASE (Elsevier), Lilacs (Biblioteca Virtual en Salud - BVS, interfaz iAHx), Medline vía Pub-Med y Scopus, para identificar los artículos publicados más relevantes.
Los términos clave que se utilizaron en la búsqueda bibliográfica se definieron a partir de la pregunta PICOT22 (tabla 2).
Se utilizaron los siguientes términos de búsqueda estandarizados (MeSH y DeCS): «Testosterone», «Sexual and Reproductive Health» y «Evidence-Based Medicine». Los términos para las tecnologías de salud de interés que fueron asociados a través del operador booleano odds ratio (OR) fueron: «Sexual Dysfunctions, Psychological», «Hormone Replacement Therapy», «Androgens», «Phytotherapy», «Women». Al final, el grupo de términos de búsqueda estandarizados que definían la población fue unido con los términos de las tecnologías de salud de interés mediante el operador booleano «AND». Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual en «bola de nieve» a partir de la lista de referencias de cada artículo seleccionado, tratando de encontrar otras publicaciones que cumplieran con los criterios de selección.
Tamización de referencias y selección de artículosAntes del inicio del proceso de socialización de los criterios de selección de los artículos se aclararon las dudas con relación al proceso de selección. La tamización de las referencias se hizo por tres médicos especialistas, de manera independiente, sin que se conocieran los resultados de cada revisor. Finalmente, se compararon los artículos seleccionados por cada uno de los revisores. Las dudas en cuanto a la selección de los artículos fueron resueltas mediante consenso entre los revisores, evaluando nuevamente el título y el resumen; en caso de requerir más información se obtuvo el texto completo para tomar la decisión final de incluir o no los artículos. En caso de desacuerdo, el investigador tomó la decisión.
Calidad de la evidenciaLa calidad de la evidencia se evaluó mediante la herramienta desarrollada por Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) working group23, la que evalúa: el diseño de los estudios, el riesgo de sesgo, el número de estudios disponibles para cada desenlace, la inconsistencia de los resultados, la imprecisión, el carácter indirecto de los resultados, y otras consideraciones (gradiente dosis respuesta y sesgo de publicación).
Aspectos éticosAl tratarse de una revisión sistemática de la literatura se considera una investigación sin riesgo, según el artículo 11 de la Resolución 8430 de 199324.
ResultadosLa búsqueda bibliográfica arrojó un total de 13166 publicaciones, al eliminar los duplicados se obtuvo un total de 5497 referencias; de las cuales se seleccionaron 273 artículos que cumplieron los criterios de inclusión, según el título y el abstract para su respectiva evaluación en texto completo. Al final se incluyeron 72 publicaciones. En la figura 2 se muestra el flujograma PRISMA de tamización de referencias.
Los andrógenos son hormonas esteroideas naturales que regulan el desarrollo y mantenimiento de las características clásicamente masculinas; sin embargo, las mujeres también dependen de la acción fisiológica de los andrógenos, incluyendo la regulación de la libido y la excitación sexual25. Aunque abundan en la circulación, DHEAS, DHEA y androstenediona pueden considerarse prohormonas, ya que requieren conversión a testosterona o dihidrotestosterona (DHT) para expresar sus efectos androgénicos26. Dado que la testosterona requiere la conversión a E2 (estradiol) o DHT para expresar sus efectos biológicos; también puede considerarse una prohormona en hombres y mujeres3.
Los andrógenos ejercen efectos biológicos al activar los receptores de andrógenos (AR) e indirectamente mediante la conversión en estrógenos a través de la aromatización. Los receptores de andrógenos se encuentran en varios órganos del cuerpo, incluidos el cerebro, los ovarios, las mamas, los huesos, los músculos, la grasa, el hígado y la piel27.
Se acepta que los andrógenos pueden influir en el comportamiento sexual de las mujeres, sin embargo, no está claro si una reducción en la producción de andrógenos endógenos contribuye a la disfunción sexual3,28–30. De hecho, los niveles de andrógenos en suero, en mujeres, no han demostrado ninguna relación consistente entre las concentraciones bajas y la función sexual disminuida31; de ahí que la American Endocrine Society no recomiende realizar el diagnóstico de deficiencia de andrógenos en mujeres; aunque se sabe que los efectos de las hormonas sexuales sobre la función sexual, los pensamientos y el comportamiento sexuales pueden estar (al menos parcialmente) mediados indirectamente a través de una mejor lubricación vaginal32.
Según el DSM-5 el DSH se define como «síntomas que incluyen un interés ausente o significativamente reducido en la actividad sexual, pensamientos o fantasías sexuales y un inicio reducido de la actividad sexual sin excitación de señales sexuales/eróticas externas»21. Estos síntomas deben haber persistido durante un mínimo de 6 meses, ser lo suficientemente importantes como para causar angustia al individuo y no ser atribuibles a otras condiciones de salud mental o física12.
En la mujer, las células de la teca ovárica y la corteza suprarrenal producen por igual lo que representa aproximadamente 250-300μg diarios de testosterona26; también se sabe que los niveles séricos de andrógenos disminuyen abruptamente en los primeros años reproductivos, sin variar debido a la menopausia natural, ya que el ovario posmenopáusico es un sitio continuo de producción de testosterona; por lo tanto, las concentraciones de testosterona parecen mantenerse en mujeres mayores de 65 años33.
A pesar de que el diagnóstico de DSH, en la práctica clínica, debe basarse en una evaluación clínica exhaustiva3,28,34 guiada por criterios diagnósticos disponibles, como los de la International Society for the Study of Women's Sexual Health35; antes de iniciar una prueba terapéutica con testosterona, se recomienda la medición de la testosterona total, aunque ninguna concentración sérica se correlaciona con la presencia o ausencia de DSH o su gravedad28,36; la medición es de utilidad para monitorear tanto la respuesta clínica al tratamiento como la presencia de signos de exceso de andrógenos30.
Es indiscutible que el rango normal de testosterona es difícil de definir, ya que la mayoría de las pruebas disponibles no brindan la exactitud o precisión requerida cuando se evalúan las concentraciones séricas bajas en mujeres; no obstante, se sugiere medir la testosterona total, debido a su alta precisión y reproducibilidad mediante cromatografía líquida/cromatografía de gases y espectrometría de masas en tándem cromatografía líquida (MS/MS)28,30,37.
No existiendo un límite de testosterona definitivo para identificar a las mujeres con DSH28,30,33, tampoco existe un nivel en sangre que sea un objetivo del tratamiento para la terapia, ya que las concentraciones séricas no predicen la eficacia del tratamiento3,30,36.
Las guías y consensos sugieren que antes de iniciar el tratamiento con testosterona, la paciente debe someterse a una evaluación psicosocial y un examen médico con la exhaustiva revisión física; una vez iniciada la terapia con la testosterona se recomienda medir la concentración basal de la testosterona total y, luego, la monitorización de los niveles séricos se hace 3 a 6 semanas después de iniciar la terapia, para permitir la titulación y asegurarse de que la paciente no se esté aplicando una dosis excesiva, en caso de requerir aumentar la dosis (según la respuesta clínica y el nivel en sangre), la testosterona total debe repetirse a las 6 semanas; y continuar cada 3 meses en el primer año, luego cada 6 meses, para evitar los niveles suprafisiológicos y en la búsqueda de mantener valores en rangos fisiológicos normales3,10,28. Si a los 6 meses de instaurada la terapia, no se experimenta ningún beneficio, se debe suspender el tratamiento10,30,31.
Sabiendo que, durante las últimas dos décadas, múltiples publicaciones (investigaciones originales, revisiones y metaanálisis) han apoyado el uso de la terapia con testosterona para el DSH femenino7,10,28,38, a la fecha no existen publicaciones que registren «indicaciones claramente establecidas para la terapia con testosterona para mujeres. Sin embargo, los médicos han tratado a las mujeres con testosterona durante décadas, con la intención de aliviar una variedad de síntomas, con riesgos y beneficios inciertos»30.
Es obvio, que día a día, la testosterona se utiliza a menudo para mejorar la función sexual en mujeres que presentan una libido baja39,40; de hecho, la mayoría de los médicos prescribe la terapia de testosterona para uso «off-label»; de tal manera que las mujeres usan compuestos, formulaciones y dosis ideadas para tratamientos en hombres o fórmulas magistrales28,31,39–41; pero hacen falta directrices acordadas internacionalmente para su generalizado uso30,31.
A la fecha de la realización de la presente revisión no hay terapias de testosterona aprobadas por la Food and Drug Administration ni la Agencia Europea de Medicamentos para el tratamiento del DSH en mujeres. En Colombia tampoco existen productos registrados en la Institución Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos para prescripción en mujeres.
Eficacia y seguridadEn una revisión sistemática, publicada en el año 2017; la cual resumió la evidencia existente relacionada con la eficacia y seguridad de 300μg diarios de testosterona transdérmica, en el tratamiento del trastorno del DSH, donde se incluyeron 3035 mujeres posmenopáusicas; se encontró eficacia a corto plazo en términos de mejora de la función sexual, ya que las mujeres tuvieron episodios sexuales más satisfactorios, actividad sexual, orgasmo, deseo y mejoras significativas de la puntuación de la escala de angustia personal, pero también se encontró que las reacciones adversas aumentaron (índice de riesgo: 1,37; IC95%: 1,12-1,69), incluido el acné (índice de riesgo: 1,41; IC95%: 1,05-1,88) y el crecimiento del vello (índice de riesgo: 1,56; IC95%: 1,17-2,09), sin evidencia de alopecia, clitoromegalia o voz más grave, sugiriendo una dosis suprafisiológica; pero no se asoció con ninguna reacción adversa grave42.
En un ensayo doble ciego controlado con placebo de 52 semanas (APHRODITE), 814 mujeres, con trastorno del deseo sexual hipoactivo (DSH) fueron asignadas al azar para recibir testosterona transdérmica a la dosis de 150 o 300μg diarios o placebo. La eficacia se midió hasta la semana 24 y la seguridad se evaluó durante 52 semanas, con un subgrupo de participantes seguido durante un año adicional. A las 24 semanas, el aumento en la frecuencia de episodios sexuales satisfactorios fue significativamente mayor en el grupo que recibió 300μg de testosterona (aumento de 2,1 episodios frente a 0,7; p<0,001), pero no en el grupo que recibió 150μg (1,2 episodios, p=0,11). Ambas dosis se asociaron con aumentos significativos en el deseo (300μg, p<0,001; 150μg, p=0,04) y disminuciones en la angustia (300μg, p<0,001; 150μg día, p=0,04). Las reacciones adversas fueron principalmente hirsutismo, siendo mayor en el grupo que recibió 300μg de testosterona que en el grupo de placebo (30,0% frente a 23,1%); se diagnosticó cáncer de mama en cuatro mujeres que recibieron testosterona (en comparación con ninguna que recibió placebo). En estas mujeres, el tratamiento con 300μg diarios de testosterona transdérmica, resultó en una mejora modesta pero significativa en la función sexual43.
En Australia, en el año 2019, hicieron una revisión sistemática y un metaanálisis con 8480 participantes, para evaluar los posibles beneficios y riesgos de la prescripción de testosterona en mujeres posmenopáusicas. Los resultados fueron que, en comparación con el placebo o un comparador (estrógeno, con o sin progestágeno), la testosterona aumentó significativamente la función sexual, incluida la frecuencia satisfactoria de eventos sexuales (OR: 0,85; IC95%: 0,52-1,18), deseo sexual (OR: 0,36; IC 95%: 0,22-0,50), placer (OR: 6,86; IC95%: 5,19-8,52), excitación (OR: 0,28; IC95%: 0,21-0,35), orgasmo (OR: 0,25; IC95%: 0,18-0,32), capacidad de respuesta (OR: 0,28; IC 95%: 0,21-0,35) y la propia imagen (OR: 5,64; IC95%:4,03-7,26), preocupaciones sexuales reducidas (OR: 8,99; IC95%: 6,90-11,08) y angustia (OR: 0,27; IC 95%: 0,36-0,71). Se observó un aumento significativo en la cantidad de colesterol LDL y reducciones en las cantidades de colesterol total, colesterol HDL y triglicéridos con la testosterona administrada por vía oral, pero no cuando se administró por vía no oral (parche transdérmico o crema). Se registró aumento de peso, y una probabilidad significativamente mayor de reportar acné (RR: 1,46; IC 95%: 1,11-1,92) y crecimiento del cabello (RR: 1,69; IC 95%: 1,33-2,14), pero no se reportaron reacciones adversas graves10.
Una revisión de estudios publicados entre 1988 y 2012, donde seleccionaron 20 estudios aleatorizados controlados con placebo, concluye que la testosterona tiene un positivo efecto en la respuesta sexual de la mujer, observándose aumento en el placer de la masturbación, el deseo sexual, la frecuencia de la actividad sexual, satisfacción sexual y orgasmo. Adicionalmente se encontró que la testosterona tiene efectos beneficiosos sobre la libido, independientemente de la vía de administración (oral, transdérmica o implantes); sin embargo, la testosterona reportó un efecto beneficioso sobre la respuesta sexual solo cuando se utilizó una dosis de 300μg diarios. Las reacciones adversas reportadas fueron: acné, aumento de la grasa de la piel, hirsutismo, voz profunda y clítoris agrandado; además describen que la masculinización es rara y debido a la administración de altas dosis (suprafisiológicas) de testosterona44.
La International Society for the Study of Women's Sexual Health, nombró un panel multidisciplinario de expertos que realizó una revisión de la literatura de investigaciones originales, metaanálisis, artículos de revisión y pautas de consenso sobre el uso de testosterona en mujeres; y el presente año 2021 publicó una guía clínicamente útil que sigue una evaluación biopsicosocial y un enfoque de tratamiento para el uso seguro y eficaz de testosterona en mujeres con DSH. En esta guía se incluye medición, indicaciones, formulaciones, prescripción, dosificación, monitorización y seguimiento de la terapia con testosterona. Se recomienda la testosterona transdérmica para mujeres con DSH que no se relaciona con factores modificables o comorbilidades como problemas de relación de pareja o de salud mental; ya que la investigación actual disponible respalda un beneficio terapéutico moderado. Si bien los datos de seguridad no muestran reacciones adversas graves, no se ha establecido la seguridad a largo plazo. Recomiendan que antes de iniciar la terapia, los médicos deben establecer el consentimiento informado y una discusión exhaustiva del uso no autorizado de la testosterona en mujeres, así como de los beneficios y potenciales riesgos. Enfatizan que el nivel de testosterona total no debe usarse para diagnosticar DSH, sino como línea de base para la monitorización, con el fin de mantener las concentraciones en el rango fisiológico premenopáusico. Manifiestan que las formulaciones masculinas transdérmicas aprobadas se pueden usar con precaución a una dosis modificada y ajustada para las mujeres (en aproximadamente una décima parte de la dosis para hombres). No se deben recomendar compuestos del tipo «productos naturales u hormonas bioidénticas», debido a la falta de datos de eficacia y seguridad. La conclusión es que, a pesar de la evidencia sustancial, con respecto a la seguridad, eficacia y uso clínico, el acceso a la terapia con testosterona para el tratamiento del DSH en mujeres sigue siendo una significativa necesidad insatisfecha8.
En ausencia o limitadas opciones de evaluación y tratamiento para la libido baja en mujeres premenopáusicas, se hizo una revisión que buscó evaluar la evidencia disponible que apoyara la evaluación de los niveles séricos de testosterona y el tratamiento con testosterona en mujeres premenopáusicas con libido baja. Se revisaron en detalle 13 estudios. En seis de los diez estudios no se demostró una asociación significativa entre el nivel de testosterona en suero y la libido. Solo uno de cada cuatro estudios pudo mostrar una clara mejoría en la libido; sin embargo, el efecto se limitó únicamente a la dosis intermedia de testosterona; las dosis bajas y altas no produjeron ningún efecto. La conclusión es que la evidencia actualmente disponible no respalda la evaluación o el tratamiento con testosterona en mujeres premenopáusicas y baja libido45.
En una revisión sistemática y un metaanálisis de ensayos aleatorizados, con respecto a los beneficios y daños de la testosterona sistémica en mujeres posmenopáusicas, con función suprarrenal normal; donde se incluyeron 35 ensayos aleatorios con 5053 mujeres, se identificó que el uso de testosterona se asoció con una mejoría estadísticamente significativa en varios dominios de la función sexual y la angustia personal. Se observó reducción del colesterol total, los triglicéridos y las lipoproteínas de alta densidad y un aumento de las lipoproteínas de baja densidad y en la incidencia de acné e hirsutismo, pero los datos de seguridad a largo plazo fueron escasos46.
Una revisión sistemática cualitativa, publicada en el año 2018, donde se evaluaron estudios con el uso de testosterona transdérmica, documentó una alta efectividad para el uso de 300μg diarios de la testosterona transdérmica con o sin estrógeno, para el manejo de DSH, con reacciones adversas mínimas. De tal manera que el uso de 300μg diarios de la testosterona transdérmica, en la menopausia quirúrgica y natural, es eficaz para controlar el DSH a corto y largo plazo47.
En una revisión de Cochrane, donde se incluyeron estudios con comparaciones aleatorias de testosterona más terapia hormonal (TH) versus terapia hormonal sola, en 1957 mujeres peri- o posmenopáusicas; con una duración media del estudio de 6 meses (rango de 1,5 a 24 meses), la estimación combinada de los estudios sugirió que la adición de testosterona a los regímenes de TH mejoraba las puntuaciones en la función sexual de las mujeres posmenopáusicas. Una reacción adversa significativa reportada fue la disminución en los niveles de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL)40.
En fin, las mujeres candidatas para tratamiento con testosterona son las que están en la menopausia, con disminución en el interés sexual, con o sin disminución de la excitación, que cause suficiente preocupación personal o interpersonal (angustia) como para buscar tratamiento8.
A lo largo de la historia, ha habido algunas formulaciones de testosterona aprobadas para uso en mujeres; de hecho, los implantes de testosterona fueron aprobados en Australia, pero ya no se encuentran disponibles. El parche transdérmico de testosterona (Intrinsa), desarrollado para el tratamiento del DSH, fue aprobado en Europa, pero solo para el tratamiento del DSH en mujeres con menopausia quirúrgica, con la adecuada terapia concomitante de estrógenos; sin embargo, el producto se retiró del mercado. Una crema transdérmica de testosterona al 1% (AndroFeme®, Lawley Pharmaceuticals, Perth, Australia) está disponible con receta médica en Australia, aprobada en el año 2020 por el Australian Register of Therapeutics Goods para el tratamiento del DSH en mujeres posmenopáusicas8.
A la fecha, la suplementación con testosterona se puede administrar en una variedad de formas, incluidas inyecciones de enantato de testosterona, parches transdérmicos, testosterona micronizada oral, gránulos subcutáneos, geles, testosterona sublingual y metiltestosterona oral en combinación con estrógeno esterificado3,28, algunos de ellos disponibles en Colombia.
DiscusiónEn el presente estudio se hizo una revisión sistemática de literatura, para determinar la eficacia y seguridad de la testosterona en mujeres con DSH. Respecto a la eficacia, la testosterona parece ejercer un efecto positivo sobre el deseo sexual en mujeres con DSH, aunque es pequeña la magnitud del efecto, además de la falta de datos de seguridad a largo plazo y la evidencia insuficiente para una recomendación amplia de la terapia con testosterona, tal como ha quedado establecido en diferentes guías clínicas30,39,48,49.
Asociaciones científicas de todo el mundo8,30,39, coinciden en que el bajo deseo sexual de la mujer es una queja común en la práctica clínica, especialmente después de la menopausia y que puede interferir de forma negativa en la calidad de vida3,28. Adicionalmente, consideran que la testosterona parece ejercer un efecto positivo sobre el deseo sexual en mujeres con disfunción sexual. A pesar de la escasa magnitud del mismo, la falta de datos de seguridad a largo plazo y la evidencia insuficiente para hacer una recomendación amplia30,39, hacen la salvedad que las presentaciones de testosterona aprobadas para hombres no se recomiendan para mujeres; sin embargo, consideran la terapia con testosterona cuando otras estrategias fallan, pero los riesgos y beneficios deben discutirse con la paciente antes de la prescripción8,30,39. Incluso, son enfáticas en la firma del consentimiento informado. Por lo tanto, al considerar la terapia con testosterona, todos los riesgos y beneficios deben discutirse a fondo con la paciente, antes de la respectiva prescripción.
El uso de la testosterona, con la intención de mejorar el deseo sexual en la mujer, no es nuevo; puesto que los primeros estudios para investigar la capacidad de dosis suprafisiológicas de testosterona, para aumentar la libido en mujeres posmenopáusicas, se llevaron a cabo por Salmon et al.50, en 1943. De ahí en adelante han venido múltiples reportes de dicho uso, con mayor o menor calidad metodológica, que avalan o rechazan sus resultados.
El «Consenso global, declaración y posicionamiento sobre la terapia con testosterona en mujeres» concluyó que la única indicación basada en la evidencia para indicar la terapia con testosterona en mujeres es el tratamiento del DSH en la posmenopausia, con datos disponibles que respaldan un efecto terapéutico moderado30; lo cual ha sido apoyado por publicaciones posteriores y más recientes como la International Society for the Study of Women's Sexual Health8.
Los metaanálisis de los datos disponibles no muestran reacciones adversas graves durante el uso fisiológico de la testosterona, sin que se haya establecido la seguridad a largo plazo de la terapia10,42–47. El tratamiento solo debe realizarse con formulaciones que logren concentraciones sanguíneas de testosterona que se aproximen a las concentraciones fisiológicas premenopáusicas8,10,30,39.
Se sabe que las concentraciones de testosterona y androstenediona son estables a lo largo del ciclo menstrual, haciendo importantes contribuciones cuantitativas a la reserva de andrógenos circulantes; por lo tanto, se requieren rangos de referencia específicos por edad para la interpretación de los niveles de andrógenos en mujeres premenopáusicas51. En consonancia con lo anterior, en las mujeres en edad fértil no se deben prescribir suplementos de testosterona para el tratamiento del bajo deseo sexual, a menos que los futuros estudios, a largo plazo, puedan demostrar su eficacia y seguridad. Se carece a la fecha de esta revisión.
Un problema importante con la prescripción de testosterona es que actualmente no hay preparados con licencia disponibles para mujeres30; por lo tanto, es razonable prescribir una formulación masculina aprobada, para uso «off label», en aproximadamente una décima parte de la dosis. Por otra parte, a veces, una mujer puede tardar varias semanas o incluso meses en notar los efectos beneficiosos de la testosterona; por lo tanto, si no se logra una mejoría después de 6 meses de tratamiento, es poco probable que sea provechoso su uso30,31,52, lo cual debe motivar su retiro. La explicación puede estar centrada en que los efectos androgénicos varían según las fluctuaciones individuales en la cantidad y actividad de las enzimas 5α-reductasa y aromatasa, así como en las diferencias individuales en la respuesta sobre los receptores de andrógenos52,53, haciendo a las mujeres más o menos susceptibles a la terapia con andrógenos.
Es evidente que la complejidad de los mecanismos de acción centrales y periféricos de la testosterona, sobre el deseo sexual, no se comprenden completamente; sin embargo, la investigación y la evidencia clínica apoyan un efecto positivo de la terapia con testosterona sobre el deseo sexual cuando se mantienen los niveles fisiológicos premenopáusicos19. Por otro lado, cuando la suplementación con testosterona excede el rango premenopáusico normal, que es el umbral de tratamiento óptimo recomendado, el deseo sexual puede disminuir, lo que sugiere un efecto bimodal54; y aunque no existe un límite de testosterona definitivo para identificar a las mujeres con disfunción sexual, incluido el DSH30, la terapia no debe apuntar a concentraciones de testosterona total que excedan las de las mujeres premenopáusicas (27,0-38,6 ng/dl); ante esto, es importante no exceder las dosis fisiológicas diarias.
En presencia de la consistente evidencia de ensayos clínicos aleatorizados controlados, de que la terapia con testosterona es más efectiva que el placebo para el tratamiento del DSH en mujeres posmenopáusicas30,40,42; y habiendo evaluado que los implantes de testosterona55,56 y las formulaciones orales57,58, resultan en concentraciones suprafisiológicas55,58, no deben ser consideradas para uso en mujeres. Por otra parte, sabiendo que formulaciones transdérmicas liberan 300μg diarios de testosterona43 o una crema que administra 5mg de testosterona en 0,5ml (10mg/ml) al día59, restaurando los niveles de testosterona total y libre a niveles por encima y dentro del rango de referencia, respectivamente; resulta lógico y objetivo elegir estas formulaciones, dada su eficacia y seguridad.
Son múltiples las publicaciones donde se confirma que la testosterona transdérmica mejora el deseo sexual y reduce la angustia personal asociada al sexo en mujeres con menopausia natural o quirúrgica, con o sin terapia concurrente con estrógenos con o sin progestágenos; también reportan que mejora la frecuencia de los eventos sexuales satisfactorios, la excitación, la frecuencia del orgasmo, el placer, la capacidad de respuesta y la autoimagen al tiempo que reduce las preocupaciones sexuales10,42,43,60. Eso la convierte en una adecuada opción para tratar a las mujeres con DSH en la posmenopausia.
Los estudios sobre los efectos de la testosterona en mujeres premenopáusicas con deseo sexual hipoactivo (edad media: 39,7 ± 4,2 (35 a 55) años, con testosterona sérica de 1,07 ± 0,50 nmol/l), y que sugieren efectos favorables de la testosterona transdérmica sobre la función sexual61–63 presentan serias debilidades, pues se limitan a mujeres en los últimos años reproductivos y el número de participantes en cada estudio es reducido. En el metaanálisis publicado por Islam et al.10 en el año 2019, reportaron la necesidad de realizar más investigaciones para determinar la eficacia de la terapia con testosterona en mujeres premenopáusicas con DSH.
Los diferentes reportes del panel de expertos a nivel mundial se han pronunciado en contra del uso de compuestos de testosteronas bioidénticas8,30,39. La respetuosa invitación es a no prescribir a tutiplén implantes/pellets de testosterona, a riesgo de convertirnos en traficantes de falsas panaceas. Destacan la necesidad apremiante de más investigaciones sobre la terapia con testosterona para mujeres, así como del desarrollo y licencia de productos indicados específicamente para ser usados por ellas.
En otro orden de ideas, no se recomiendan los implantes de testosterona, pues no existe la posibilidad de ajustar la dosis, pudiendo generar niveles suprafisiológicos36,56,64. A la fecha de realización de la presente revisión no se encontró, en el último lustro, ningún ensayo clínico controlado y aleatorizado, donde se incluyera el uso de los pellets (chips) de testosterona en mujeres; pero es claro, tal como se ha dicho previamente, que las preparaciones de testosterona orales, intramusculares o subcutáneas, se asocian con amplias variaciones de las concentraciones séricas de testosterona mucho más allá de los niveles fisiológicos (niveles marcadamente elevados), con una liberación errática en el tiempo y dificultad para ubicarlos o removerlos si fuera necesario; además de asociarse con una absorción y niveles sanguíneos impredecibles (en el rango masculino)64. Por lo anterior los sistemas transdérmicos son la formulación de elección en las mujeres, ya que brindan una forma altamente controlable de administrar testosterona de forma no invasiva y confiable, con la facilidad de lograr niveles fisiológicos promedios, que no es posible alcanzar con los métodos existentes (enterales o parenterales). Especialmente, cuando los datos de seguridad de los ensayos clínicos controlados, que utilizan testosterona en dosis fisiológicas, no están disponibles más allá de los 24 meses de tratamiento30. No deben recibirla aquellas mujeres con signos de hiperandrogenismo (acné o seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica) o si están en tratamiento con antiandrógenos (finasterida, dutasterida), y las que reportan una concentración alta de sex hormone-binding globulin (tienen menos probabilidades de experimentar beneficios con el tratamiento)65.
Los compuestos naturales u hormonas bioidénticas (pellets, chip o miniesfera de testosterona) carecen de pruebas de eficacia y seguridad, además pueden tener una variabilidad en la concentración de testosterona, lo que genera preocupaciones sobre su calidad. Según el informe reciente de la National Academies of Science, Engineering, and Medicine, los compuestos productos de fuente botánica (hormonas bioidénticas) no deben recomendarse para el tratamiento del DSH66, en lo cual es concordante con otras publicaciones30,67. Las preparaciones obtenidas en las tiendas naturistas tienen tasas variables de disolución y, por lo tanto, la biodisponibilidad varía de una preparación a otra, además que no se encuentra suficientemente avalada su seguridad clínica; por otra parte, la eficacia de estas terapias es tanto escasa como insuficiente en evidencia para su recomendación.
Si bien las fórmulas magistrales son medicamentos destinados a un paciente individualizado, preparado por un farmacéutico siguiendo las indicaciones de la prescripción médica (pues se trata de un medicamento hecho a la medida del paciente), en el que, de acuerdo a las indicaciones del médico, se ajustan las características del principio activo y la forma farmacéutica a las necesidades terapéuticas de una persona en particular; debo mencionar al respecto que no cuentan con la inspección y supervisión de los entes reguladores gubernamentales a fin de verificar su calidad de fabricación, por lo tanto, no se sabe si cumplen con los estándares de la industria para la pureza de los ingredientes farmacéuticos activos y las buenas prácticas de fabricación. En presencia de esta premisa, los datos son contundentes para no recomendar este tipo de testosterona para el tratamiento de las disfunciones sexuales, en este caso del DSH presente en las mujeres, independientemente de la edad.
A pesar de que los implantes subdérmicos de testosterona se han utilizado ampliamente, durante mucho tiempo, la realidad es que no se recomiendan; y las razones son: suelen generar niveles suprafisiológicos, no permiten la titulación diaria de la dosis y no son fáciles de remover55,56,64,66. Las formulaciones en inyecciones IM o las preparaciones orales tampoco se recomiendan en mujeres, debido a las reacciones adversas relacionadas con las elevadas dosis3,28.
A las pacientes, sobre la base de los datos de los ensayos clínicos, se les debe advertir que, en promedio, la eficacia de la testosterona surge de 6 a 8 semanas después del inicio del tratamiento, pero muchas mujeres sienten una mejoría después de 4 semanas8; sin embargo, los efectos máximos en el deseo sexual y los episodios sexuales satisfactorios ocurren alrededor de las 12 semanas8,68; aunque alrededor de las 4 semanas se observan reducciones de la angustia personal asociada con el sexo, la cual continúa disminuyendo durante los siguientes 5-6 meses de tratamiento8. Se debe advertir todo esto, a fin de no generar falsas expectativas con la terapia.
Finalmente, después de analizar las anteriores revisiones, es claro que la única indicación, basada en la evidencia, para la terapia con testosterona en mujeres, es el tratamiento del trastorno del deseo sexual hipoactivo después de la menopausia30,31,69. Si bien impresionan los resultados, existe cierta preocupación de que la mejoría pueda erosionarse con el tiempo3,28; y aunque existe una fuerte evidencia de la relación entre el funcionamiento sexual y la testosterona en los hombres, esta relación en las mujeres no es tan clara28,70,71. El desarrollo de varios novedosos medicamentos para el manejo de la DSH en mujeres no puede pretender la medicalización del tratamiento de las disfunciones sexuales y, mucho menos aspirar a extrapolar todos sus resultados por igual, entre las mujeres en edad reproductiva y después de la menopausia; ya que la función sexual en la mujer se entiende mejor desde un constructo multidimensional.
Es importante entender que la disfunción sexual presente en una persona, aunque a menudo se caracteriza como una condición individual, la realidad es esta: ocurre en el contexto de una relación de pareja, ya que desde el punto de vista del «equilibrio sexual» de la relación de vínculo/pareja (lo que afecta a uno afecta al otro, en mayor o menor grado); es decir, los problemas o dificultades en uno de los integrantes de una relación romántica pueden contribuir al desarrollo y/o mantenimiento de una disfunción sexual presente en la contraparte72.
La principal fortaleza de esta revisión destaca que está basada en múltiples metaanálisis y declaraciones de posición global de consensos, respaldadas por numerosas asociaciones científicas. En las debilidades resaltamos que muchos de los estudios se hicieron en población europea o norteamericana, lo cual constituye una heterogeneidad sociocultural y étnica, lo que puede influir en los resultados; por otro lado, en algunos estudios se utilizaron cuestionarios que no están validados en español, por lo tanto, no se pueden aplicar en población colombiana. Adicionalmente, la mayoría de las agencias reguladoras de medicamentos, a nivel mundial, no aprueba el uso de la testosterona en las mujeres, lo cual dificulta tanto la prescripción como la adecuada dosificación.
ConclusionesLa testosterona es una terapia eficaz y segura en el tratamiento del trastorno del deseo sexual hipoactivo en mujeres después de la menopausia inducida quirúrgicamente (mujeres con histerectomía y ooforectomía bilateral) que reciben tratamiento concomitante con estrógenos; evidencia respaldada por investigaciones actuales, aunque el beneficio terapéutico es moderado.
Si bien diferentes asociaciones científicas, a nivel mundial, se muestran de acuerdo con el uso de la testosterona después de la menopausia; en la actualidad no hay disponibilidad de estudios que avalen esta terapia en mujeres en edad reproductiva, por lo tanto, no es adecuado su uso, dado que no está respaldado en evidencia científica; siendo mucha la ausencia de datos de eficacia y seguridad en este grupo poblacional.
A corto plazo, la testosterona mejora la función sexual, especialmente el deseo sexual, en mujeres posmenopáusicas; sin embargo, faltan estudios con tamaños de muestra más grandes y seguimientos más prolongados, que nos permitan comprender la eficacia y seguridad a largo plazo.
Los datos de seguridad disponibles no muestran reacciones adversas graves con el uso de testosterona a dosis fisiológicas, pero no se ha establecido la inocuidad tiempo después de su uso.
Las perspectivas futuras deben centrarse en ensayos clínicos bien diseñados, con el fin de avalar protocolos que promuevan las formulaciones para mujeres, que ayuden en la práctica clínica diaria.
Responsabilidades éticasProtección de personas y animales. Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.
Conflicto de interesesEl autor declara no tener ningún conflicto de intereses.