Introducción: A nivel mundial 25% de los casos de cáncer de pulmón (CaP) ocurren en no fumadores, principalmente mujeres.
Objetivo: Investigar la frecuencia y factores de riesgo para CaP en mujeres mexicanas atendidas en el Hospital General de México de 1999 a 2009.
Métodos: Se realizó un estudio de casos y controles en 216 mujeres pareadas por edad, con diagnóstico histológico confirmado de CaP. Se empleó un modelo de regresión logística condicionado para identificar factores de riesgo para CaP, y dos modelos de regresión logística en fumadoras y no fumadoras.
Resultados: Se encontraron 479 casos de CaP: 216 mujeres (45%) de la cuales 147 nunca fumaron, y 263 (65%) hombres de los cuales 47 eran no fumadores. En mujeres el factor de riesgo más evidente fue la historia familiar de cáncer (razón de momios RM=5.7; IC95%:3.3-9.9).
Conclusiones: El fumar es un factor interactivo en las fumadoras (RM=16.4; IC95%:3.5-76.8) y en las no fumadoras (RM=5.9; IC95%:3.4-10.2). En este estudio, 68% de las mujeres con CaP eran no fumadoras.
Introduction: Worldwide, 25% of lung cancer (LCA) cases correspond to nonsmokers, mainly women
Objective: To investigate the frequency and risk factors of LCA in Mexican females attending the Hospital General de Mexico from 1999 to 2009.
Methods: An age-and gender-matched case/control study was carried out in 216 females with histological confirmed diagnosis of lung cancer. Conditional logistic regression model was used to identify risk factors for LCA and two models of logistic regression in smokers and nonsmokers.
Results: Four-hundred seventy nine cases of LCA were found: 216 females (45%) of whom 147 were nonsmokers, and 263 (65%) males of whom 47 were nonsmokers. In women the most evident risk factor was history of familiar cancer (OR=5.7; 95%CI:3.3-9.9).
Conclusions: Smoking is an interactive factor in female smokers OR was 16.0, in nonsmoking females OR was 5.8. In this study, 68% of the females were nonsmokers.
• Introducción
La Organización Mundial de la Salud (OMS), considera al cáncer de pulmón (CaP) un problema de impacto mundial,1 calificándolo como la más letal de las neoplasias con más de 1 300 000 muertes anuales.2 En México durante el 2008, los tumores de tráquea, bronquios y pulmón estuvieron en el treceavo lugar de mortalidad general, con 6 697 defunciones. En mujeres, el CaP ocupó el lugar décimo sexto con 2 255 defunciones correspondiendo al 33% del total de todos los CaP,3 lo que coincide con otros autores que señalan que en México la tercera parte de todos los casos de CaP ocurre en mujeres.4-6
El CaP ocurre mayormente en fumadores de tabaco;7 se presenta también en sujetos no fumadores, principalmente mujeres.8-10 Estadísticas globales señalan que el CaP en mujeres, muestra una tendencia a aumentar.11 Se ha planteado la hipótesis de que las mujeres son más susceptibles a los componentes del tabaco,12 sin embargo el International Early Lung Cancer Action Project (IELCAP) concluyó que las mujeres podrían tener una mayor susceptibilidad para los carcinógenos del tabaco, pero un mejor pronóstico general,13 pero que el efecto carcinógeno del tabaco es semejante en ambos sexos14 con diferencias que dependen de factores genéticos, epigenéticos, estilo de vida, hormonas sexuales y raciales.15-17 En las mujeres que nunca han fumado cuando tienen el antecedente de familiares con tumores malignos, el riesgo para CaP es mayor18-20 con una predominancia de adenocarcinoma.21
Se ha sugerido que los estrógenos influyen en el desarrollo del CaP, en mujeres se han demostrado más altos niveles de estrógenos en el tejido tumoral que en el tejido pulmonar normal adyacente.15,22,23 La variación genética entre hombres y mujeres está presente en algunos genes que codifican enzimas, las cuales metabolizan carcinógenos. La pérdida de la capacidad para reparar DNA está asociada al riesgo de CaP, en mujeres se ha señalado que la baja capacidad de reparación del ADN en comparación con los hombres es mayor; en mujeres hay más cantidad de mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico-tirosin-quinasa (EGFR-TK),24,25 principalmente en las que presentan adenocarcinoma,26-29 además puede haber varias regiones del genoma presentes en el cáncer de no fumadoras (GWA-Genome-Wide Association) y predisposición genética.30
La exposición al humo de tabaco es un factor de riesgo para CaP, las esposas de fumadores japoneses tienen un mayor riesgo para CaP,31 otro estudio multicéntrico de casos y controles descubrió igualmente que las esposas de fumadores tienen 30% más riesgo para CaP, pero el efecto carcinógeno de este factor es débil y no tiene un impacto epidemiológico importante.32
El propósito del presente estudio es conocer la frecuencia de CaP en mujeres mexicanas atendidas en el Hospital General de México "Dr. Eduardo Liceaga" de 1999 a 2009, en relación con su consumo de tabaco y analizar los factores de riesgo para desarrollar CaP.
• Métodos
Sólo se analizan las mujeres con CaP que acudieron al Servicio de Neumología del Hospital General de México "Dr. Eduardo Liceaga", en un estudio de casos y controles. La clasificación histológica se basó en la considerada por la OMS,33 la etapa clínica se anotó conforme a la clasificación TNM del American Joint Commitee on Cancer.34
Cada caso fue valorado a partir de la revisión de la historia clínica y el expediente. Las variables utilizadas en el análisis como posibles factores de riesgo para el CaP fueron: consumo de tabaco, historia familiar de neoplasias, exposición al humo de leña, desnutrición y exposición a neumotóxicos (tales como petróleo y gas doméstico butano). Cada mujer con CaP fue pareada con otras dos mujeres de edad similar (± 5 años), 216 mujeres con CaP y 432 sin cáncer con diagnósticos de enfermedad respiratoria no maligna: bronquitis aguda 171 (40%), asma bronquial 93 (21%), neumonía 71 (16%), diabetes mellitus con infección respiratoria 32 (7%), bronquitis crónica 21 (4.7%), hipertensión arterial y bronquitis crónica 19 (4%), fibrosis pulmonar 15 (3%), insuficiencia cardíaca 10 (2.0%) y diversos nueve (2.0%).
Se utilizó un modelo multivariado de regresión logística condicionada, para identificar factores de riesgo de CaP en mujeres a través de razones de momios (RM). Además, debido al mayor número de mujeres no fumadoras con CaP se decidió analizar modelos de regresión logística, estratificando por la variable tabaquismo, entre fumadoras y no fumadoras, al realizar estos modelos se rompió el pareamiento que se utilizó en el modelo de regresión logística condicionada. Los cálculos se hicieron con el software estadístico STATA.
• Resultados
De enero de 1989 a diciembre de 2009 hubo 479 casos de CaP comprobados histológicamente, 216 (45%) mujeres, con edad media de 58.9 años y desviación estándar (DE) ± 13.3; y 263 hombres, 55 (65%) con edad media de 62.4 años y DE ± 16. De las mujeres, 147 (68%) nunca fumaron y 69 (32%) sí, de los hombres 47 (18%) no fumaba y 216 (82%) sí, con diferencias significativas (p<0.01) para cada género. Considerando el total de 194 casos de no fumadores de ambos sexos, 145 (75%) fueron mujeres y de todos los 479 casos de CaP, el 30% fue de mujeres no fumadoras (Figura 1). En ningún caso se mencionaron antecedentes de humo de tabaco ambiental.
• Figura 1. Total de casos con CAP=479. Se observa que la mayoría de las mujeres con CAP nunca han fumado, en contraste con los hombres que mantienen un alto índice de tabaquismo. Límites de confianza para la distribución binomial.
En un estudio4 sobre CaP realizado en 1995 en el mismo hospital, las mujeres constituían 34% del total, los hombres 66%, en tanto que en esta serie la proporción de mujeres con CaP ascendió a 45% y la proporción de hombres bajó a 55%, con diferencias significativas para cada sexo p≤0.01, y p<0.05 con un aumento de mujeres no fumadoras y una disminución de los hombres no fumadores.
La mayor proporción de CaP en mujeres se observó entre 60 y 69 años de edad (25.9%), seguida por las de 50 a 59 años (21.8%) y las de 70 a 79 años (21.3%), esta distribución del CaP fue semejante entre las fumadoras y las no fumadoras
Las estirpes histológicas más frecuentes fueron adenocarcinoma 58.8%, epidermoide 22.2%, de células pequeñas 3.7% y adenoescamoso 2.3%, y no clasificados con células malignas 13.0%, en los cuales no fue posible obtener un diagnóstico histopatológico preciso.
El mayor grado de diferenciación histológica tumoral (40%) estuvo en relación con tabaquismo, 25.5% fueron moderadamente diferenciados, 12% poco diferenciadas y 22.7% indiferenciadas; 65.2% de las fumadoras tenía neoplasias bien diferenciadas y las no fumadoras 27.9%. Las neoplasias poco diferenciadas se observaron en 1.4% de fumadoras y 17% en no fumadoras, los tumores moderadamente diferenciados se presentaron en los dos grupos con igual porcentaje (26%), los indiferenciados en 7.2% de fumadoras y 29.9% en no fumadoras.
El estadio TNM más frecuente al momento del diagnóstico fue IV con 54.6% del total de mujeres con CaP, seguido de los estadios IIIB y IIIA con 29.2% y 11.6% respectivamente, el IA fue el menos frecuente; al acudir en etapas avanzadas de la enfermedad el pronóstico fue grave. El derrame pleural neoplásico comprobado citopatológicamente estuvo presente en el 56%. No se localizaron datos de metástasis extratorácicas en el resto de los casos.
La sintomatología más común de las pacientes con CaP fue tos 91.2%, disnea 86.6%, pérdida de peso 80.6%, astenia o adinamia 75.9%, dolor torácico 75% y hemoptisis 18.1%.
Al analizar los 216 casos de mujeres con CaP conjuntamente con los 432 controles mediante un modelo de regresión logística condicionada, se encontró que las cinco variables incluidas resultaron ser factores de riesgo para CaP con un nivel de confianza del 95%. Las RM fueron de 3.6, 5.7, 3.1, 2.8 y 3.1 para las variables tabaquismo, antecedente familiar de cáncer, exposición al humo de leña, desnutrición y exposición a neumotóxicos, respectivamente (Tabla 1).
Considerando la frecuencia de las variables, se observó que 31.3% de las mujeres con CaP no fumadoras tenían el antecedente familiar de cáncer y que 37.7% de las fumadoras también lo presentaban. Debido a la considerable proporción de mujeres con CaP (68%), se decidió completar un análisis realizando modelos de regresión logística, estratificando por fumadoras y no fumadoras y se encontró que el fumar es un factor de interacción con la variable antecedentes de cáncer familiar, ya que en no fumadoras la RM para antecedentes de neoplasias fue 5.8, mientras que en fumadoras en esta misma variable fue 16.3. Puede decirse que la variable antecedente familiar de cáncer es un importante factor de riesgo para CaP, que se potencializa aún más si la mujer fuma (Tablas 2 y 3). En la Tabla 4 se señala el porcentaje de fumadoras y no fumadoras en relación con los factores de riesgo analizados, se observa que el 19.4% no presentaron ningún antecedente de los estudiados (Tabla 4).
• Discusión
En este estudio de CaP se observó que de 216 mujeres, 147 (68%) nunca habían fumado, una investigación previa de CaP de 1971 a 1990, hecha en el mismo hospital4 reveló que de todos los casos (33%) fueron mujeres y que el adenocarcinoma registró mayor número de casos en mujeres no fumadoras, lo que sugiere que el desarrollo de CaP podría estar asociado a factores distintos al tabaquismo, tales como factores genéticos,30 ambientales, enfermedades pulmonares no malignas preexistentes35-37 y nutricionales,7 entre otros.
Hay relación directa entre el consumo de tabaco y el CaP. Datos de la American Cancer Society's Cancer Prevention Study17,38,39 mostraron que la incidencia para CaP fue dos veces más en hombres fumadores respecto a los no fumadores, y cuatro veces más en mujeres fumadoras respecto a las no fumadoras. Se estimó que 78% de las mujeres y 90% de los hombres que presentaron CaP durante 1991, tuvieron el antecedente de consumo de tabaco,40 y que de las mujeres con CaP 32% también lo tuvieron. Los índices de CaP en los hombres superan a los de las mujeres, reflejando además las diferencias históricas en los patrones de prevalencia del consumo tabáquico entre ambos sexos,7 sin embargo se registra un aumento en mujeres18,24 y una declinación en hombres.29,40
En la literatura consultada, se menciona que la historia de CaP en un familiar de primer grado está asociada con un mayor riesgo para CaP.40,41 Se ha encontrado que la historia familiar de cualquier tipo de cáncer o específicamente CaP, permitiría hacer un pronóstico del riesgo para cáncer,41 la historia de CaP en un familiar en primer grado estuvo asociada con un incremento significativo de CaP, casi tres veces más fuerte en mujeres que en hombres,19,42 el antecedente familiar señaló más riesgo que en aquellos sin este antecedente,26 las fumadoras tienen un riesgo mucho mayor de tener cáncer cuando existe una historia familiar de neoplasias,24 conjuntamente con las que han tenido asma, bronquitis o enfisema.43,44 Otros autores señalan que la agregación familiar para CaP es rara porque las mutaciones de p53 no contribuyen a la presencia de cáncer,42 además se ha mencionado que los familiares de sujetos no fumadores tienen un menor riesgo para CaP,43 encontrándose cambios en los cromosomas 5p15.33, 5q.25.1 y 6p21.33 considerándolos posiblemente asociados a CaP en no fumadores.44
Algunas sustancias derivadas de la combustión de leña, carbón y otros combustibles de biomasa de uso doméstico como los hidrocarburos policíclicos aromáticos se han asociado en modelos experimentales con propiedades carcinógenas, principalmente para CaP.27,45
Se ha sugerido que la patogenia del CaP está asociada con mutaciones en los genes K-ras y p53, las cuales son inducidas por componentes derivados del humo de biomasa, modificando la respuesta celular al estrés oxidativo y la reparación del ADN. La mayor frecuencia del cáncer en no fumadores y la mayor incidencia de adenocarcinoma ocurrió en sujetos que estuvieron expuestos de manera prolongada al humo de diversos materiales.46 En el presente estudio las mujeres con exposición al humo de leña tienen 3.2 veces más riesgo de padecer CaP, que las no expuestas, y las que están expuestas a otros neumotóxicos, la mayoría humo de carbón o petróleo, tienen 3.5 veces más riesgo para la enfermedad. El 31% de no fumadoras tuvo este antecedente.
De acuerdo con los resultados de esta investigación la prevalencia de CaP en mujeres que nunca fumaron correspondió al 30%; en otro estudio realizado de 1983 a 1989 se encontró una incidencia en no fumadores de 32%, de los cuales el 66% eran mujeres,47 cifras cercanas a lo encontrado en este trabajo; de 1983 a 1986, la incidencia en no fumadores fue del 28%.6,48 En esta investigación del total de 216 mujeres con CaP, 147 (68%) fueron no fumadoras, en España se encontró 14.7% de CaP en sujetos que nunca habían fumado sin diferencias entre hombres y mujeres.49 De 1950 a 1980 la estirpe histológica más frecuente fue el carcinoma epidermoide, de 1980 a 1990 la proporción de adenocarcinoma se incrementó,46,47 y fue más frecuente en mujeres no fumadoras.46,47 En este estudio, 58.8% (127/216 casos) fueron adenocarcinoma, siendo la estirpe predominante el epidermoide en mujeres fumadoras 26.1% y en no fumadoras 20.4%. Se encontró que las fumadoras tuvieron tumores bien diferenciados, en comparación con las no fumadoras con mayor porcentaje de tumores indiferenciados,50 este dato se correlaciona también con el estadio TNM. El 54.6% de las mujeres con cáncer acudieron a consulta en estadio IV, de las cuales 72% fueron no fumadoras en estadio IIIB.
Las diferencias observadas entre el CaP de células no pequeñas y el de células pequeñas sostienen fuertemente la idea de que el primero constituye una entidad diferente del relacionado con el tabaco. El riesgo potencial de que ocurra CaP en mujeres que nunca han fumado, parece estar ligado tanto a factores diferentes de los carcinógenos del humo del tabaco, como factores genéticos no asociados al consumo de tabaco30, raza principalmente asiática,20,31,50 agregación familiar para cáncer,20,43 mutaciones de los receptores del EGFR-TK,24,25 disminución de la capacidad de reparación del ADN,26,32 exposición al humo ambiental, radón, carbón, combustibles de gas y de biomasa, asbesto,45 factores hormonales, aumento de los receptores estrogénicos y del estradiol,22,23 e infección por papiloma-virus humano,51 entre otros antecedentes.52,53
• Conclusiones
En la serie estudiada, el 45% del CaP ocurrió en mujeres, con claro aumento de las no fumadoras, el antecedente familiar de neoplasias fue el factor de riesgo más importante para CaP, potencializándose este efecto en las mujeres fumadoras. El adenocarcinoma poco diferenciado ocupó el primer lugar, siendo más frecuente en las mujeres que nunca fumaron. Se sugiere la investigación de factores de riesgo asociados al CaP en mujeres mexicanas, con la finalidad de encontrar factores de riesgo diferentes a los del tabaco para detectar y tratar la enfermedad en etapas precoces.
• Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
• Financiamiento
No se recibió ningún patrocinio para realizar este artículo.
• Agradecimiento
A Marco Gudiño (técnico), del Departamento de Medicina Experimental de la Facultad de Medicina UNAM, por su ayuda en la preparación del manuscrito en computación.
Correspondencia:
Dr. Alejandro Hernández Solís.
Servicio de Neumología y Cirugía de Tórax,
Hospital General de México "Dr. Eduardo Liceaga".
Dr. Balmis N° 148, Colonia Doctores, Delegación Cuauhtémoc,
C.P. 06726, México D.F., México.
Correo electrónico:drhernandezsolis@yahoo.com.mx