Introducción: El uso crónico de inhibidores de bomba de protones (IBP) llevó a considerar los potenciales efectos secundarios de la supresión del ácido gástrico.
Objetivo: Determinar estos efectos en nuestra población.
Material y métodos: Estudio de cohorte con pacientes consumidores de IBP por más de un año, ingesta mayor a 2 veces por semana registrando datos demográficos, patrón de consumo, efectos adversos, padecimientos y medicamentos concomitantes. Se revisaron hallazgos endoscópicos recientes (< 1 año) y antecedentes de desarrollo de procesos infecciosos (Clostridium difficile). Análisis de estadística descriptiva, prueba de t de Student, ji cuadrada o prueba exacta de Fisher según la variable y regresión logística, para evaluar asociación de efectos adversos y sexo, tipo, dosis, frecuencia de consumo y tiempo en años tomando IBP.
Resultados: Se incluyeron 833 pacientes, identificando 4 tipos de IBP consumidos por la cohorte, siendo los más comunes omeprazol (62.7%) y pantoprazol (31.5%). La dosis más empleada fue 40 mg/día (44.4%). La media del tiempo tomando IBP fue 8 años (DE±5). Encontramos desarrollo de pólipos fúndicos hiperplásicos en 43.1%, sin otras alteraciones sobre la mucosa gástrica, ni otro tipo de efecto adverso. No se encontró asociación entre este efecto adverso y el sexo, el tipo de IBP empleado, la dosis, ni frecuencia de consumo. Tampoco influyeron el tiempo en años, ni el diagnóstico de base que motivó la prescripción del IBP.
Conclusiones: Los IBP a largo plazo son una opción terapéutica útil y segura, sin evidencia de relación con alteraciones importantes sobre la mucosa gástrica.
Introduction: There are diseases that require long-term prescription of Proton Pump inhibitors (PPI), which has led to consider potential secondary effects derivate from chronic gastric acidity suppression.
Objective: To determine these effects in our population.
Material and methods: Cohort study. We included patients with chronic PPI consumption (> 1 year) and with a frequency higher than two times per week. Demographic data, concomitant diseases and medication, PPI consumption patterns and adverse effects were registered. There were reviewed recent endoscopic findings (< 1 year), and records of developing infections (Clostridium difficile diarrhea). We used descriptive statistics in comparisons between groups, t test of Student, Ji square test or Fisher`s exact test according to the variable. Logistic regression was made to evaluate relationship between adverse effects and sex, type, dosage and frequency of PPI consumption, and time taking PPI.
Results: From 833 patients included, four types of PPI were identified for the cohort. The most frequents types were omeprazole (62.7%) and pantoprazole (31.5%). The most frequent dosage was 40 mg/day (44.4%). We found a media of 8 years (SD±5) in the time patients had consume PPI. The main secondary effect founded was a development of hyperplastic fundic polyps in 43.1%, while there were not alterations associated with chronic PPI consumption on gastric mucosa registered. No association was found between this adverse effect and sex, PPI type, dosage and frequency consumption, neither time taking the PPI, nor diagnosis that motivated the PPI prescription.
Conclusions: Long-term PPI are useful and safe, there is no evidence of their relationship with other alterations on gastric mucosa.
Introducción
Los inhibidores de bomba de protones (IBP) se utilizan ampliamente a nivel mundial1. Algunos padecimientos requieren el uso de los mismos en forma crónica, esto ha llevado a considerar los potenciales efectos secundarios que pueden derivar del la supresión crónica de la acidez gástrica2.
La mayoría de los IBP presentan metabolismo hepático de primer paso por el citocromo P2C19 (CYP2C19) y el citocromo P3A4 (CYP2A4), particularmente omeprazol y esomeprazol3. Actúan en las células parietales gástricas, donde son protonados a su forma activa en los canalículos secretores, la forma activa (sulfonamida catiónica) se une covalentemente a los grupos sulfhidrilo de la bomba de protones, evitando la secreción de ácido4.
Dentro de los posibles efectos secundarios asociados al consumo crónico de IBP, se ha considerado el desarrollo de carcinoides secundarios al estado de hipergastrinemia inducido por la hipoclorhidria crónica, este hallazgo sólo se ha corroborado en ratas5-7.
El ácido gástrico favorece la adecuada absorción de ciertas vitaminas y oligoelementos, la hipoclorhidria se ha relacionado también en diversos estudios con deficiencia de vitamina B12, hierro y calcio. Es controversial si la administración crónica de IBP podría condicionar trastornos como anemia, osteoporosis y fracturas8-17.
La acidez gástrica es una barrera de defensa natural que protege al tubo digestivo. Estudios recientes sugieren que el uso de IBP podría asociarse con síndrome de sobrecrecimiento bacteriano, mayor incidencia de infecciones bacterianas del tubo digestivo y diarrea por Clostridium difficile (C. difficile)18-25.
Los pólipos de glándulas fúndicas son los pólipos gástricos más comunes, se presentan en 1.9% de la población general y se consideran lesiones benignas1. Algunos estudios también han encontrado mayor frecuencia de estas lesiones en asociación con la supresión crónica de la acidez gástrica26-29.
El desarrollo de gastritis atrófica es un hallazgo consistente en pacientes con infección por Helicobacter pylori (H. pylori) y presencia de hipoclorhidria30,31. Sin embargo, hasta la fecha no existe respaldo suficiente para poder asegurar que los IBP se relacionan con desarrollo de cáncer gástrico, esto debido a que existen confusores que pueden explicar una mayor incidencia de cáncer gástrico en pacientes que consumen IBP en comparación con controles. En primer término algunos autores proponen como confusor el hecho de que es difícil determinar si la prescripción del IBP pudo deberse desde el inicio a síntomas relacionados a una lesión cancerosa ya existente; un segundo confusor importante resulta el hecho de que generalmente los IBP se indican para tratar síntomas de condiciones que por sí mismas representan un riesgo mayor de desarrollo de cáncer gástrico, tal es el caso de la infección por H. pylori y la úlcera gástrica30,32.
Los IBP pueden tener interacción con otros fármacos, particularmente el empleo conjunto con clopidogrel ha sido motivo de controversia. Clopidogrel es un profármaco que se emplea como antiagregante plaquetario en pacientes con riesgo cardiovascular, posterior a su absorción requiere activarse por medio del metabolismo por el CYP2C19, algunos IBP como omeprazol y esomeprazol se metabolizan también por este citocromo, lo cual podría interferir con el metabolismo del clopidogrel. El tratamiento conjunto de IBP más clopidogrel es muy común con el objetivo de prevenir el sangrado gastrointestinal en pacientes de alto riesgo, es aún controversial si este uso conjunto podría tener efectos adversos cardiovasculares en pacientes que toman clopidogrel3,33-35.
El objetivo de este trabajo fue describir las características de pacientes que son tratados en forma crónica (más de un año) con IBP y evaluar los efectos de dicho consumo crónico sobre la mucosa gástrica, así como otros posibles efectos secundarios.
Material y métodos
Se realizó un estudio de cohorte, los datos se recabaron de forma ambilectiva a través de la revisión de los expedientes de la Consulta Externa del Hospital General de México, además se realizó entrevista a los pacientes por vía telefónica o cita a consulta cuando fue posible.
Se incluyeron pacientes con diagnóstico de enfermedad por reflujo gastroesofágico erosivo (ERGE), enfermedad por re- flujo gastroesofágico no erosivo (ERNE) corroborado por pH-metría, gastritis crónica (GC) evidenciada por estudio histopatológico y dispepsia funcional (DF), que estuvieran consumiendo IBP desde hace un año o más y con frecuencia mayor a 2 veces por semana.
Se excluyeron pacientes con trastornos motores esofágicos de cualquier tipo documentados con manometría, antecedente de gastrectomía por cualquier causa, antecedente diagnóstico de úlcera péptica, gastritis atrófica, metaplasia intestinal o infección documentada por H. pylori que hubiera sido el motivo del inicio del tratamiento crónico con IBP.
Se eliminaron a aquellos pacientes con expediente incompleto o que hubieran dejado de acudir a seguimiento o que no contaran con endoscopia reciente de menos de un año de antigüedad.
Se registraron datos demográficos, diagnóstico que motivó la prescripción de IBP, años de duración en tratamiento con IBP, tipo de IBP utilizado con mayor frecuencia, dosis y frecuencia de toma del IBP, síntomas principales que motivaron el uso de IBP, otros padecimientos concomitantes, particularmente reumatológicos y cardiovasculares, uso concomitante de analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) o clopidogrel, efectos adversos registrados atribuidos al uso de IBP. Se revisó que los pacientes tuvieran una endoscopia reciente realizada con menos de un año de antigüedad para poder documentar alteraciones en la mucosa gástrica. Se registró también si existía el antecedente de desarrollo de procesos infecciosos, en particular se buscó intencionadamente el antecedente de diarrea por C. difficile.
Análisis estadístico
Las variables cuantitativas se expresan forma de media y desviación estándar (DE), las variables cualitativas se expresan en forma de proporciones y porcentajes. Para comparar entre grupos se empleo prueba de t de Student, ji cuadrada o prueba exacta de Fisher según el tipo de variables. Se realizó análisis de regresión logística para evaluar asociación de efectos adversos y sexo, tipo de IBP empleado, dosis y frecuencia de consumo del IBP, tiempo en años tomando el IBP.
Resultados
Se evaluaron 1,739 pacientes que cumplían criterios de inclusión, sin embargo, de ellos se excluyeron 203 por presencia de trastornos motores esofágicos documentados con manometría, 492 pacientes por antecedente de úlcera péptica, metaplasia intestinal, gastritis atrófica y/o evidencia de infección por H. pylori, 58 pacientes por antecedente de gastrectomía. Se eliminaron 153 pacientes por expedien- te incompleto (depurado en el archivo) y/o que dejaron de acudir a seguimiento a la consulta.
Se incluyeron en el análisis 833 pacientes, 519 (62.3%) mujeres y 314 (37.7%) hombres. La media de edad fue 48.9 años (DE±12). El síntoma más frecuente para la prescripción de IBP fue regurgitación y/o pirosis en 625 casos (75%), de estos 385 (61.6%) se diagnosticaron con ERNE y 240 (38.4%) con ERGE; de acuerdo a la Clasificación de Los Ángeles 128 (53.3%) presentaban esofagitis A, 91 (37.9%) esofagitis B, 19 (8%) esofagitis C y 2 (0.8%) esofagitis D. En 208 pacientes (25%) el síntoma primordial fue ardor epigástrico, de ellos, 139 (66.8%) tuvieron GC por biopsia, 69 (33.2%) con histología normal se catalogaron como DF.
Se comparó por sexo la frecuencia en cuanto a ERNE, sin encontrar diferencias entre hombre y mujeres (230 vs. 155; RM=0.90; IC 95%=0.65-1.26; p=0.5), sin embargo, cuando se comparó por sexo la frecuencia en cuanto a DF, las mujeres la presentaron significativamente con más frecuencia (56 vs. 13; RM=2.82; IC 95%=1.41-5.64; p=0.003).
Se identificaron 4 tipos de IBP consumidos por la cohorte, 522 pacientes (62.7%) consumían omeprazol, 262 (31.5%) pantoprazol, 38 (4.6%) lansoprazol y 11 (1.3%) esomeprazol. Para el control de los síntomas las dosis de IBP fueron: 353 pacientes (44.4%) tomaban 40 mg/día diariamente, 210 (26.4%) 20 mg/día diariamente, 148 (18.6%) 20 mg/día 2 a 3 veces/semana y 84 (10.6%) 40 mg/día 2 a 3 veces/semana. Todos los pacientes en tratamiento con lansoprazol tomaban 30 mg/día. Respecto al tiempo que tenían tomando IBP se encontró que la media fue 8 años (DE±5); de ellos, 239 pacientes (28.7%) llevaban tomando el IBP entre uno a 5 años, 362 (43.5%) entre 6 y 10 años, y 232 (27.9%) más de 10 años. Además, 256 (30.7%) pacientes tuvieron también antecedente de consumo crónico de AINES por patología reumática. Ningún paciente reportó fracturas.
Ciento noventa y tres pacientes (23.2%) eran tratados también con clopidogrel, se encontró un caso con diagnóstico de cardiopatía isquémica crónica que presentó tromboembolia pulmonar asociado a trombosis venosa profunda de miembro pélvico, este paciente estaba en tratamiento con omeprazol 20 mg/día por diagnóstico de ERNE.
Respecto a los efectos adversos observados, 359 pacientes (43.1%) desarrollaron pólipos fúndicos hiperplásicos, no se registraron otras alteraciones sobre la mucosa gástrica asociadas al uso crónico de IBP.
Dentro de los síntomas adicionales que refirieron los pacientes, 586 pacientes (70.3%) presentaron malestar o distensión abdominal y meteorismo, 507 pacientes (60.9%) referían cuadros de diarrea intermitente, pero en ningún caso se documentó infección por C. difficile.
En el análisis de regresión logística no se encontró asociación entre estos efectos adversos y el sexo, el tipo de IBP empleado, la dosis, ni frecuencia de consumo del IBP, tampoco influyeron el tiempo en años tomando el IBP, ni el diagnóstico de base que motivó la prescripción del IBP.
Discusión
Padecimientos como ERGE, ERNE, GC y DF son causa frecuente de consumo crónico de IBP para el control de los síntomas. En la actualidad está indicado el tratamiento de mantenimiento a largo plazo con IBP en pacientes con reflujo que presentan recurrencia de la sintomatología al descontinuar el tratamiento; así como, en aquellos que presentan complicaciones como esofagitis erosiva o esófago de Barrett. En aquellos que requieren tratamiento con IBP a largo plazo se recomienda administrarlos a la menor dosis posible, incluyendo opciones como el tratamiento a demanda o intermitente36.
La DF se define de acuerdo con los criterios de Roma III como la presencia de síntomas originados en la región gastroduodenal, en ausencia de causa orgánica, sistémica o metabólica que los explique37.
Un meta-análisis que incluyó 7 ensayos clínicos placebo-control evaluando IBP en el tratamiento de la DF, evaluó en total 3,725 pacientes, encontrando que los IBP fueron superiores al placebo con un número necesario a tratar de 14.6. En el análisis de subgrupos, se evidenció que este beneficio del tratamiento con IBP se confinó a aquellos con dispepsia tipo ulcerosa, no así en otros subgrupos38.
En nuestra cohorte, la DF fue un trastorno más común en mujeres que en hombres, este dato concuerda con lo reportado por Chang FY, quien encontró que las mujeres presentan una prevalencia mayor de trastornos funcionales digestivos en comparación con los hombres39.
En este estudio, el desarrollo de pólipos fúndicos hiperplásicos fue el efecto secundario más común en consumidores crónicos de IBP y su desarrollo fue independiente del tipo de IBP, la dosis y frecuencia de consumo, los años tomando IBP y el diagnóstico que motiva su prescripción. Jalving M también encontró que el consumo crónico de IBP se asoció con incremento en el riesgo de pólipos de glándulas fúndicas, entre los cuales encontró mayor proporción de áreas quísticas y mayor frecuencia de hiperplasia y protrusión de células parietales. A diferencia de nuestros hallazgos, este autor si encontró asociación entre el desarrollo de este tipo de pólipos y la du- ración en años de consumo de los IBP; así, el tratamiento a corto plazo (menor a un año) no representó riesgo para desarrollar pólipos de glándulas fúndicas (RM=1.0; IC 95%=0.5-1.8), el consumo de IBP a largo plazo si incrementó el riesgo de este tipo de pólipos y se evidenció mayor riesgo en consumidores de IBP de más de 5 años (uno a 4.9 años de empleo de IBP: RM=2.2; IC 95%=1.3-3.8; y 5 o más años de empleo del IBP: RM=3.8; IC 95%=2.2-6.7)40.
Los IBP son seguros a largo plazo en pacientes sin otros factores de riesgo tales como H. pylori, metaplasia o atrofia gástrica o gastrectomía. Por el contrario, en presencia de H. pylori, Graham DY demostró que en pacientes con gastritis corporal, desde la primer semana de tratamiento con IBP existe una marcada extensión de la inflamación en la mucosa gástrica corporal; así como incremento en los niveles de interleucina-1b e interleucina-8 en mucosa gástrica corporal. Por ello, es recomendable llevar a cabo la terapia de erradicación contra H. pylori en aquellos pacientes que reciben tratamiento antisecretor a largo plazo36,41.
En esta cohorte encontramos elevada proporción de pacientes que reportaron meteorismo, distensión abdominal y diarrea intermitente. Esto podría explicarse debido a que no es infrecuente que ocurra sobreposición entre trastornos digestivos, tales como ERGE, DF y síndrome de intestino irritable (SII). Kaji M encontró una alta prevalencia de sobreposición entre estas condiciones, reportándose hasta en 46.9% de los pacientes con diagnóstico de ERGE, 47.6% de los pacientes con diagnóstico de DF y 34.4% de aquellos inicialmente diagnosticados con SII42. En nuestro estudio no se analizó esta posible sobreposición, particularmente con SII, lo que podría explicar la alta prevalencia de meteosismo, distensión y diarrea intermitente en estos pacientes.
En este estudio no encontramos asociación entre el consumo crónico de IBP y riesgo de fracturas. La acidez gástrica facilita la liberación de calcio ionizado a partir de sales de calcio insolubles, así la hipoclorhidria podría afectar la adecuada absorción de calcio. Los estudios que han encontrado relación entre osteoporosis o riesgo incrementado de fracturas y consumo crónico de IBP, han sido realizados en población con otros factores de riesgo tales como mujeres posmenopáusicas, adultos mayores, pacientes, comorbilidades1.
Al respecto, Targownik LE llevó a cabo el estudio de casos y controles con el mayor tiempo de seguimiento a la fecha, en el cual casos con osteoporosis de cadera y vértebras lum-bares fueron pareados 1:3 con controles con densidad ósea normal, el uso de IBP durante los últimos 5 años no representó riesgo de osteoporosis de cadera (RM=0.84; IC 95%=0.55-1.34), ni de vértebras lumbares (RM=0.79, IC 95%=0.59-1.06), concluyendo que la asociación entre IBP y fractura de cadera es debida a otros factores de riesgo independientes de osteoporosis43.
Respecto a la asociación entre consumo crónico de IBP y riesgo de eventos adversos cardiovasculares, particularmente en quienes consumen concomitantemente antiagregantes plaquetarios como el clopidogrel, que requiere activación por el CYP2C19, misma vía metabólica de los IBP (principalmente omeprazol, lansoprazol y esomeprazol), 2 meta-análisis recientes no han encontrado asociación entre el consumo cró- nico de IBP y riesgo de eventos cardiovasculares44,45. En nuestra cohorte, es de destacar que el paciente que presentó evento de tromboembolia pulmonar padecía factores de riesgo tales como cardiopatía isquémica crónica y trombosis venora profunda de miembro pélvico, ambos son por sí mismos factores de riesgo cardiovascular elevado. En el caso de este paciente no existe evidencia sustentable de que el IBP actué de ninguna manera como factor de riesgo cardiovascular.
En conclusión, este trabajo encontró que los IBP parecen ser fármacos seguros a largo plazo en pacientes sin comorbilidades tales como gastritis atrófica, metaplasia intestinal, infección por H. pylori o antecedente de gastrectomía, y no hay evidencia de su relación con otras alteraciones sobre la mucosa gástrica, salvo el desarrollo de pólipos benignos fúndicos hiperplásicos, los cuales no parecen tener relación con el tipo de IBP, la duración en años de consumo del IBP, la dosis y frecuencia de consumo del IBP, ni el diagnóstico de base que motiva la prescripción del IBP. Tampoco existe evidencia de asociación entre eventos cardiovasculares, ni riesgo de fracturas.
Es una limitación de nuestro estudio la ausencia de análisis de posible sobreposición entre trastornos gastrointestinales, particularmente SII, que podría explicar la elevada proporción de pacientes que reportaron síntomas tales como distensión, meteorismo y diarrea intermitente.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Financiamiento
No se recibió ningún patrocinio para llevar a cabo este artículo.
Recibido: 02 diciembre 2013;
Aceptado: 16 enero 2014
* Autor para correspondencia:
Hospital General de México "Dr. Eduardo Liceaga",
Servicio de Gastroenterología, Unidad 107.
Dr. Balmis N° 148, Colonia Doctores, Delegación Cuauhtémoc,
C.P. 06726, México D.F., México.
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