Antecedents: La síndrome de Down (SD) és l'aneuploïdia autosòmica més freqüent en humans. Es caracteritza per un fenotip complex que inclou trets facials característics i una aparença esquelètica; constitueix la malformació congènita/síndrome de retard mental més diagnosticada. Tot i que l'edat avançada de la mare és un factor de risc ben establert de l'etiologia de la SD, encara planteja controvèrsies.
Objectiu: L'estudi es va dur a terme per descobrir l'efecte de l'edat materna en l'etiologia de la trisomia 21.
Material i mètodes: Aquest estudi es va dur a terme en casos de SD de diversos districtes de l'estat de Haryana (Índia). Els casos de SD es van sotmetre a una anàlisi morfològica i citogenètica detallada.
Resultats: En aquest estudi, més del 80% dels nens amb la SD havien nascut de mares joves, de < 35 anys, i menys del 20%, de mares de > 35 anys. Els casos de SD nascuts de mares amb edats inferiors als 30 anys van suposar el 69,5%. La mitjana d'edat de la mare eren 29,5 anys. El coeficient de correlació parcial entre l'edat de la mare i el nombre de casos de SD (mantenint constant l'edat del pare) es va calcular com r = 0,315.
Conclusió: El resultat d'aquest estudi no és favorable a l'efecte de l'edat materna en la incidència de nens amb la SD. Podem arribar a la conclusió que el risc de casos de SD no només es deu a l'edat avançada de la mare i que poden haver-hi altres factors (genètics i ambientals) que afectin la formació d'un zigot trisòmic. Calen més estudis per investigar els diferents factors que regulen la segregació i la recombinació en humans.
Background: Down's syndrome (DS) is the most common autosomal aneuploidy in human beings and is characterized by a complex phenotype including characteristic facial features, skeletal appearance and it is most commonly diagnosed congenital malformation/ mental retardation syndrome. Although advanced maternal age is a well established risk factor for the etiology of DS, controversy over it still continues.
Objective: The study was carried out to find the effect of maternal age in the etiology of trisomy-21.
Material and methods: Present study has been conducted on DS cases from various districts of Haryana State. DS cases were subjected to detailed morphological and cytogenetic analysis.
Results: In the present study more than eighty percent of DS children were born to young mother's of <35 years and less than twenty percent to mother s age 35 years. DS cases born to mother's of age less than 30 years were 69.5%. Mean age of mother was 29.5 years. Partial correlation coefficient between mother's age and number of DS cases (keeping father age constant) was calculated as r = 0.315.
Conclusion: Present study is not in favour of the effect of advanced maternal age on the occurrence of DS child. It can be concluded that risk of DS cases is not only due to the advanced maternal age and some others factors (genetic and environmental) may be involved in the formation of a trisomic zygote. Future studies are required to investigate the various factors that regulate the segregation & recombination in humans.
Pagina nueva 3
Introducció
La síndrome de Down és l'aneuploïdia autosòmica més freqüent en humans, causada per un desequilibri de dosi gènica resultant de la trisomia del cromosoma 21 humà, i es caracteritza per un fenotip complex que inclou uns trets facials, una aparença esquelètica, un nivell mental baix, una pèrdua d'oïda i un retard en el desenvolupament característics1. És una malaltia cosmopolita, notificada en gairebé tots els països i grups ètnics. Tot i que l'edat avançada de la mare és un factor de risc ben establert per a la trisomia 21 de la síndrome de Down, encara queda molt per aprendre sobre els fonaments de l'efecte de l'edat materna. Per exemple, encara no se sap del cert si l'edat real de la mare o l'edat fisiològica de l'ovari té cap rellevància biològica i clínica. Si la reducció d'oòcits a mesura que augmenta l'edat es la base de l'efecte de l'edat materna, tal com suggereix Warburton2, les dones amb un nombre menor d'oòcits per altres motius podrien tenir més risc de concebre una trisomia. La freqüència de la no disjunció augmenta a mesura que augmenta l'edat de la mare. Aquest increment del risc es deu al factor que afecta adversament el comportament meiòtic del cromosoma a mesura que la dona es fa gran.
Segons estudis ben documentats, si s'exclouen els efectes consegüents de malaltia vírica, raigs X i altres riscs, molt sovint la trisomia 21 lliure apareix com a segon error meiòtic i la seva freqüència s'incrementa amb l'edat de la mare, dels 35 anys endavant3. Recentment s'ha demostrat que el 95% de casos de trisomia 21 serien resultat de la no disjunció que es produeix en la primera divisió meiòtica de l'òvul4. S'han proposat diverses teories per explicar l'augment de casos de síndrome de Down amb una edat materna avançada. Una altra hipòtesi indica que els canvis estructurals, hormonals i immunològics que es produeixen a l'úter a una edat avançada dóna lloc a un entorn menys capaç de rebutjar un embrió en desenvolupament anòmal5. Tot i que de fa temps es coneix la causa subjacent d'una còpia extra del cromosoma 21, la relació entre el fenotip i el genotip encara ara es comença a entendre i queden pendents de resposta moltes preguntes sobre la fisiopatologia de la malaltia. Aquestes i altres hipòtesis no s'exclouen mútuament i és possible que allò que determina la relació entre la freqüència de la trisomia 21 i l'edat materna avançada sigui una combinació de factors6. Tot i així, la major part de relacions entre l'edat materna i la no disjunció s'han descrit com "un dels problemes més importants que cal resoldre" en la síndrome de Down i en la citogenètica humana.
Material i mètodes
Aquest estudi s'ha dut a terme en 200 casos de síndrome de Down de 30 centres de 12 districtes de l'Estat d'Haryana (Índia). Es van prendre totes les dades de la historia clínica sobre el transcurs de l'embaràs i l'edat dels pares al naixement i al període neonatal dels pacients amb la síndrome de Down. Els casos de síndrome de Down es van sotmetre a una anàlisi morfològica i citogenètica detallada.
Resultats
Es va observar una variació marcada en l'edat de la mare dels nens amb la síndrome de Down: dels 17 als 46 anys. La major part de nens amb la síndrome de Down (23,5%) van néixer d'una mare de 26-28 anys (fig. 1). Per tal de descobrir el paper de l'edat materna en la síndrome de Down, es van fer sis grups d'edats diferents. La mitjana d'edat de la mare era de 29,5 anys. Els casos de síndrome de Down nascuts de mares de menys de 30 anys representaven el 69,5%, i els de mares de més de 30 anys suposaven el 30,5% (taula 1 i fig. 2). Tenint en compte l'edat i el sexe dels casos de síndrome de Down en diferents grups d'edats dels pares, l'anàlisi realitzada va mostrar que hi havia més nens homes amb síndrome de Down nascuts de pares amb 25-30 anys. El coeficient de correlació parcial entre l'edat de la mare i el nombre de casos de síndrome de Down (mantenint constant l'edat del pare) es va calcular com r = 0,315, cosa que demostrava que l'augment del risc de síndrome de Down no es devia exclusivament al factor de l'edat materna.
Figura 1 Freqüència en percentatge de l'edat materna en pacients amb la síndrome de Down.
Figura 2 Freqüència en percentatge de casos de síndrome de Down amb una edat materna < 30 i > 30.
En el cas de la trisomia lliure, l'edat de la mare en l'embaràs era de 20-40 anys. En el cas de la translocació i el mosaïcisme, les mares tenien de 28 a 34 anys (taula 2). En els casos de trisomia 21 lliure, l'edat en l'embaràs era de menys de 30 anys en el 67,3% dels casos i de més de 30 anys en el 27,2% dels casos (taula 3). En la majoria de casos de trisomia 21 lliure (50,2%), l'edat de la mare era de 26-30 anys (taula 4). Aquest estudi recolza la hipòtesi de la micro-circulació compromesa, que indica que un factor de risc de no disjunció en mares més joves és la presència d'un patró d'intercanvi susceptible7.
Discussió
Tot i que Penrose8 va descartar l'edat materna per considerar-la poc important en l'etiologia de la síndrome de Down, continua la polèmica sobre l'edat materna, principalment perquè no s'han obtingut dades ambigües que recolzin o rebutgin la teoria9,10. Els factors importants en la concepció de trisomies són la fecundació tardana, l'edat materna avançada i l'augment de l'associació de satèl·lits11. D'altres factors causants de la no disjunció segons les troballes inclouen mutàgens físics, biològics i químics6. L'afirmació més acceptada és que el risc de malaltia augmenta de manera exponencial amb l'envelliment de la mare, reconeguda per primer cop per Shuttleworth (1909). En aquest estudi, l'anàlisi de pacients amb la síndrome de Down va revelar que la mitjana d'edat materna era de 29,5 anys. En els estudis occidentals, la mitjana d'edat materna en la concepció d'un nen amb la síndrome de Down va ser de 34,4 anys12.
Han d'haver-hi altres factors que afectin el naixement de nens amb la síndrome de Down. En un altre estudi, el percentatge de trisomies en tots els embarassos clínicament reconeguts oscil·lava entre el 2% per a dones més joves de 25 anys i el 35% per a dones més grans de 40 anys7. Al contrari, uns informes de Suècia van revelar que, malgrat l'augment de l'edat materna, el nombre de naixements de nens amb síndrome de Down no havia augmentat13.
Aquest estudi revela que més del 80% de nens amb la síndrome de Down van néixer de mares més joves de 35 anys i menys del 20% van néixer de mares més grans de 35 anys (taula 5)14,15. El resultat d'aquest estudi no és favorable a l'efecte de l'edat materna en la incidència de nens amb la síndrome de Down. Per tant, l'explicació de Shuttleworth no dóna resposta als casos de naixement de nens amb la síndrome de Down de mares joves. Recentment es va demostrar que el 95% de casos de trisomia 21 seria resultat de la no disjunció que es produeix en la primera divisió meiòtica de l'òvul16. Juntament amb l'edat materna avançada, el patró de recombinació alterat és l'únic factor que concorda amb la no disjunció meiòtica materna17.
L'explicació de l'augment del risc de no disjunció segons l'edat materna s'indica per mitjà de la hipòtesi que la profase de meiosi molt llarga, en l'estat d'animació suspesa de l'òvul abans de la 1.ª divisió meiòtica en la ovulació, altera la segregació del cromosoma resultant de la no disjunció18.
La hipòtesi de la microcirculació compromesa explica l'aparició d'aneuploïdia en oòcits primaris i secundaris, cèl·lules precursores espermàtiques, cèl·lules tumorals i embrionàries. Això també explica per què les dones de totes les edats reproductives poden tenir un fill amb la síndrome de Down19. D'altra banda, també es va suggerir que el factor de risc més gran per a la no disjunció en dones joves és la presència d'un patró d'intercanvi susceptible. Es va llençar la hipòtesi que l'entorn i les agressions relacionades amb l'edat s'acumulen en l'ovari a mesura que la dona es fa gran, cosa que causa la segregació deficient d'oòcits amb patrons d'intercanvi estables. És el risc degut a la recombinació de factors independents que estaria més influït per una edat més avançada, la qual cosa dóna lloc a l'efecte observat de l'edat materna7.
Un motiu de la urgència d'entendre millor les causes de no disjunció i de l'efecte de l'edat materna és que moltes dones professionals estan retardant l'embaràs fins a la mitjania dels 30 anys o més tard, que és quan augmenta de manera significativa el risc de tenir nens amb trisomia. En algunes poblacions ja s'ha descrit que aquest retard de l'embaràs comença a produir un augment detectable de la incidència de la síndrome de Down20. Calen moltes més dades sobre la incidència de trisomia en fills de mares molt joves. Això ajudaria a determinar si l'efecte de l'edat materna només afecta dones d'edats reproductives més avançades, una creença actual molt generalitzada. Aquestes dades també servirien per avaluar millor la hipòtesi relativa al desequilibri hormonal. Cal una visió multidisciplinària per conèixer la inducció de la trisomia i la influència de l'edat materna. Es poden tenir en compte les visions mol·leculars per a les clàssiques de bioquímica, biologia cel·lular, citogenètica, epidemiologia, genètica i fisiologia. Esperem que finalment es pugui identificar la causa de l'aneuploïdia natural i es puguin prevenir danys posteriors en l'oòcit.
Financiació
Financiat per UGC.
Conflicte d'interessos
Els autors declaren que no tenen cap conflicte d'interessos.
Agraïments
Els autors agraeixen a Arpan i a altres centres de nens amb retard mental de l'Estat d'Haryana (Índia), a pares i tutors que hagin aportat informació i cooperació de manera tan sol·lícita. El treball l'han finançat en part la UGC (beca de projectes d'investigació principals de la comissió de beques de la Universitat) i l'ICMR (beca de projecte del consell indi d'investigació mèdica, 5/4-4/13/M/2006-NCD-1).
* Autor per correspondència.
Correu electrònic:neelgenetics@yahoomail.com (Neelkamal)
Rebut l'1 de març de 2011;
acceptat el 21 de desembre de 2012