La clozapina es un antipsicótico que ha demostrado mayor eficacia que el resto de antipsicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia, pero su uso está restringido por sus efectos secundarios, especialmente por su riesgo de agranulocitosis. Nos propusimos estudiar las variaciones en los leucocitos y neutrófilos en pacientes en tratamiento con clozapina e ingresadas en hospitalización psiquiátrica prolongada.
Material y métodosSe estudió una muestra de mujeres ingresadas en nuestra UCPP y en tratamiento con clozapina. Se estudió la variación de los recuentos de leucocitos y neutrófilos durante las primeras 18 semanas de tratamiento, la aparición de leucopenia, neutropenia y agranulocitosis, así como la influencia de los fármacos empleados de forma concomitante.
Resultados y conclusionesSe obtuvo una tasa de incidencia de neutropenia de 1,82% (IC 95%: 0,05-10,13) y ningún caso de leucopenia ni agranulocitosis (0%). En el análisis cuantitativo de leucocitos y neutrófilos durante las 18 semanas de tratamiento, se observó un aumento hasta la semana 3-4, tendiendo después a la estabilización de las cifras alcanzadas, pero manteniendo siempre cifras superiores a las de los valores iniciales. Estas diferencias resultaron estadísticamente significativas para los leucocitos en el ANOVA de medidas repetidas con la corrección de Greenhouse-Geisser F (11,47, 37)=2,114 (p=0,011), ŋ2P=0,038. También resultó significativo para los neutrófilos el ANOVA con la corrección de Greenhouse-Geisser F (10,33, 37)=3,312 (p=0,0002), y el MANOVA F (18, 37)=2,693 (p=0,005), ŋ2P=0,567). La influencia de los fármacos estudiados de forma concomitante (litio, valproico y biperideno) no resultó globalmente significativa (MANOVA) sobre el aumento hallado en los leucocitos y neutrófilos.
Clozapine is an antipsychotic drug that has shown to be more effective than other antipsychotics in the treatment of schizophrenia, but its use is limited due to its side effects, particularly by the risk of causing agranulocytosis. A study was made on the variations in white cell and neutrophil counts in patients treated with clozapine in a Long-term Psychiatric Unit.
MethodsA retrospective observational study was conducted with a sample of women of our long-term psychiatric care unit who had been treated with clozapine. A study was made on the variations in white cell and neutrophil counts during the first 18 weeks of treatment, as well as the onset of leukopenia, neutropenia, agranulocytosis, and the influence of concomitant drugs.
Results and conclusionsThe study included 55 patients on treatment with clozapine. The incidence rate of neutropenia was 1.82% (95% CI; 0.05-10.13). The incidence rate of leukopenia and agranulocytosis was 0%. An increase in white cell and neutrophil counts from baseline to week 3-4 was observed. Only small variations were observed after this time, but the counts remained higher than the initial values. These changes were statistically significant in the white cell count: One-way repeated ANOVA with Greenhouse-Geisser correction F (11.47, 37) = 2.114 (P= .011); and in neutrophils: One-way repeated ANOVA with Greenhouse-Geisser correction F (10.3, 37)=3.312 (P=.0002), and MANOVA F (18, 37)=2.693 (P=.005), ŋ2P=0.567. The influence of concomitant drugs (lithium, valproic and biperiden) was not significant on the overall increase found in white cells or neutrophils (MANOVA).
La clozapina es el único fármaco indicado específicamente para el tratamiento de la esquizofrenia refractaria al tratamiento, habiendo demostrado una mejoría superior a la de otros antipsicóticos en la sintomatología positiva, negativa y cognitiva. Su perfil de efectos secundarios hace que sea cuestionable su papel como antipsicótico de primera elección en pacientes vírgenes de tratamiento neuroléptico, no obstante, a lo largo de los años y en diferentes poblaciones se han observado importantes variaciones en el riesgo de agranulocitosis por clozapina. La aparición de agranulocitosis parece un efecto secundario no dosis-dependiente, y aunque existen diferentes hipótesis sobre su fisiopatología y posibles asociaciones con otros factores desencadenantes1, todavía no hay datos concluyentes. Aunque los estudios iniciales evidenciaban una incidencia de agranulocitosis entre el 1 y el 2%2, estudios posteriores realizados desde la introducción de la monitorización de los recuentos de leucocitos y neutrófilos han demostrado un riesgo menor, siendo más parecida a la de otros antipsicóticos (un estudio realizado en España en el periodo 1993-98 calculó un 0,2% de incidencia durante los 3 primeros años de tratamiento, IC 95%: 0,1-0,6)3. Puesto que los pacientes con esquizofrenia refractaria al tratamiento suponen una proporción importante de los pacientes con hospitalización psiquiátrica prolongada, y ante la ausencia de datos específicos de los efectos hematológicos de la clozapina en esta población, nos propusimos estudiar las variaciones en los recuentos de leucocitos y neutrófilos en pacientes de estas características.
Material y métodosNuestro estudio presentó un diseño observacional, analítico, longitudinal, retrospectivo, de medidas repetidas de los recuentos de leucocitos y neutrófilos durante las primeras 18 semanas de tratamiento con clozapina. Se seleccionó una muestra de mujeres ingresadas en la unidad de cuidados psiquiátricos prolongados (UCPP) del Complejo Asistencial Benito Menni de Ciempozuelos (Madrid) a 31 de diciembre de 2012, y que realizaron tratamiento con clozapina durante algún periodo de su estancia, independientemente de la edad, diagnóstico clínico, motivo del inicio del tratamiento, u otras variables. Los criterios de exclusión fueron: haber iniciado el tratamiento con clozapina antes de su ingreso en la unidad, o presentar un protocolo de controles hematológicos incompleto por un error en el cumplimiento (no en el caso de que la interrupción fuera por un motivo clínico). Durante el estudio se recopilaron datos sociodemográficos de las pacientes, como la edad y los diagnósticos psiquiátricos codificados según la CIE-10.
Para la recogida de datos se utilizaron los controles hematológicos realizados durante el seguimiento (según normativa vigente4). En nuestro caso la recogida de datos se restringió a los recuentos basales (previo al inicio del tratamiento con clozapina) y a las primeras 18 semanas de tratamiento. Se recogieron las dosis de clozapina administradas en cada semana a cada paciente, y el resto de fármacos que se administraron a cada paciente de forma concomitante. El periodo de tiempo abarcado por estos recuentos fue de 34años, siendo los valores más antiguos los de una paciente que inició tratamiento en 1978, y los más recientes, de 2012. Se calcularon los estadísticos descriptivos habituales para la edad de las pacientes y para las dosis de clozapina administradas en cada semana. Se calcularon las frecuencias de los diferentes diagnósticos presentes en la muestra (tabla 1 y fig. 1). Se calcularon las incidencias acumuladas de leucopenia, neutropenia y agranulocitosis presentes en nuestro estudio con los intervalos de confianza al 95%. Se utilizaron los puntos de corte admitidos internacionalmente como límite en el que resulta aconsejable retirar la clozapina: leucopenia como un recuento de leucocitos <3×10¿9/l, neutropenia como un recuento de neutrófilos entre 0,5 y 1,5×10¿9/l, y agranulocitosis como un recuento de neutrófilos <0,5×10¿9/l5-7. Se realizó una representación gráfica de los recuentos medios de leucocitos y neutrófilos en las diferentes semanas, con sus correspondientes intervalos de confianza al 95% (figs. 2 y 3), como una primera aproximación cuantitativa a los cambios producidos en los recuentos de leucocitos y neutrófilos. Para comprobar si estos cambios fueron significativos, se realizó un ANOVA (univariado) y MANOVA (multivariado según Traza de Pillai) de un factor para medidas repetidas (one-way repeated measures ANOVA y MANOVA) a través de las ecuaciones del modelo lineal general (MLG). También se realizaron comparaciones 2 a 2 de los efectos principales entre las distintas semanas estudiadas, tanto para los recuentos de leucocitos como de neutrófilos, con la corrección de Bonferroni (recuento basal-semana 1, recuento basal-semana 2, etc.). Del listado de fármacos empleados en nuestra muestra de forma concomitante a la clozapina, se seleccionaron aquellos que se consideraron más relevantes en su posible influencia sobre los niveles de leucocitos y neutrófilos, bien porque existe bibliografía que lo sugiere (en nuestro caso se estudió el litio8-10), bien por su elevada frecuencia en la muestra (en nuestro caso, el valproico y el biperideno). Para su análisis se realizó con cada uno de ellos, y tanto para leucocitos como para neutrófilos, un MANOVA con varios factores intersujeto (exposición a la clozapina y a cada uno de los fármacos estudiados), realizando un análisis mixto (clozapina aislada y clozapina + otro fármaco).
Diagnósticos presentes en la muestra con sus frecuencias absolutas y porcentajes que representan del total
| Datos sociodemográficos y dosis media de clozapina | |
| Edad (media) | 55,93 años (DE 11,90) |
| Mujeres | 55 (100%) |
| Dosis media de clozapina a lo largo de la semana 18 | 345,54mg al día |
| Dosis menor de clozapina empleada | 25mg al día |
| Dosis mayor de clozapina empleada | 800mg al día |
| Diagnósticos | Pacientes | Porcentaje |
| Esquizofrenia | 42 | 76,4 |
| Trastorno esquizoafectivo | 3 | 5,4 |
| Trastorno psicótico NE | 4 | 7,3 |
| Trastorno obsesivo compulsivo | 1 | 1,8 |
| Trastorno de personalidad NE | 3 | 5,5 |
| Trastorno por ideas delirantes persistentes | 1 | 1,8 |
| Trastorno depresivo recurrente | 1 | 1,8 |
Para poder incluir en los ANOVA y MANOVA a aquellos pacientes en que se interrumpió el tratamiento con clozapina por presentar leucopenia o neutropenia durante las 18 semanas de seguimiento, se decidió arrastrar los últimos valores obtenidos de leucocitos y neutrófilos antes de la retirada de la clozapina en las restantes semanas (en nuestro caso solo se realizó con una única paciente que presentó leucopenia en la semana 3). Para todas las pruebas se comprobó que se cumplieron los supuestos estadísticos necesarios para su aplicación, y se estableció como nivel de significación estadística la presencia de una probabilidad de error aleatorio inferior al 5% (p<0,05). Para el análisis de los datos se utilizaron como herramientas informáticas los programas SPSS v. 18.0.0 y EPIDAT v. 3.0.
ResultadosDe las 273 pacientes ingresadas en la UCPP se seleccionó una muestra de 55 mujeres. Los datos sociodemográficos de la muestra, las dosis de clozapina empleadas y los diagnósticos psiquiátricos de las pacientes pueden verse en la tabla 1. En la figura 1 puede verse una curva con las medias de las dosis de clozapina en cada una de las primeras 18 semanas, con sus IC al 95%.
Durante las primeras 18 semanas de tratamiento con clozapina, tan solo una paciente presentó criterios de neutropenia (1.445neutrófilos/mm3) sin llegar a criterios de leucopenia (3.300leucocitos/mm3) en la semana 3, y con una dosis de clozapina de 150mg/día en el momento de la retirada. La tasa de incidencia de neutropenia durante las primeras 18 semanas fue del 1,82% (IC 95%: 0,05-10,13). En el caso de la leucopenia y de la agranulocitosis, la tasa de incidencia fue de 0% al no presentar ningún caso en nuestra muestra (en ambos casos la inferencia del intervalo de confianza resultó imposible). En las figuras 2 y 3 puede verse un incremento de leucocitos y neutrófilos muy llamativo desde el inicio del tratamiento hasta la semana 3-4, tendiendo después a la estabilización de las cifras alcanzadas, presentando oscilaciones más pequeñas con varios aumentos y descensos de menor entidad, pero manteniendo siempre cifras superiores a las de los valores iniciales. En nuestra muestra las medias de los recuentos basales fueron de 6.848leucocitos/mm3 y 4.014neutrófilos/mm3, con un pico máximo de leucocitos en la semana 13 (8.235leucocitos/mm3), y de neutrófilos en la semana 10 (5.579neutrófilos/mm3).
Al realizar el ANOVA (univariado) de los recuentos de leucocitos en las 19 semanas del estudio (recuento basal y cada una de las 18 semanas posteriores) no se cumplió el criterio de esfericidad para las variables (W de Mauchly=0,007; p=0,001), pero aplicando la corrección de Greenhouse-Geisser (G-G épsilon 0,637) se hallaron diferencias estadísticamente significativas F (11,47, 37)=2,114 (p=0,011), ŋ2P=0,038. En el MANOVA (multivariado) no se hallaron diferencias estadísticamente significativas F (18, 37)=1,743 (p=0,075), ŋ2P=0,459. En las comparaciones por pares de semanas fueron significativas las diferencias de los efectos principales entre el recuento basal y las semanas 3, 4, 5, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 14 y 16 de tratamiento (no en las restantes semanas 1, 2, 7, 9, 15, 17 y 18) (tabla 2).
Diferencias de medias de leucocitos entre los recuentos iniciales y las primeras 18 semanas de tratamiento con clozapina
| Intervalo de confianza al 95% para la diferencia | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Diferencia de medias | Error típico | Sig. | Límite inferior | Límite superior | |
| Semana 1 | –882,000 | 284,711 | 0,529 | –1.984,744 | 220,744 |
| Semana 2 | –695,255 | 242,359 | 1,000 | –1.633,962 | 243,453 |
| Semana 3 | –1.280,909* | 291,742 | 0,009 | –2.410,888 | –150,930 |
| Semana 4 | –1.258,000* | 287,707 | 0,010 | –2.372,348 | –143,652 |
| Semana 5 | –1.339,091* | 329,445 | 0,027 | –2.615,101 | –63,081 |
| Semana 6 | –1.183,636* | 298,522 | 0,037 | -2.339,876 | –27,397 |
| Semana 7 | –1.003,455 | 296,293 | 0,227 | –2.151,058 | 144,149 |
| Semana 8 | –988,000* | 209,962 | 0,003 | –1.801,226 | –174,774 |
| Semana 9 | –1.157,455 | 302,922 | 0,059 | –2.330,735 | 15,826 |
| Semana 10 | –1.304,727* | 330,626 | 0,040 | –2.585,311 | –24,144 |
| Semana 11 | –1.159,927* | 257,202 | 0,006 | –2.156,125 | –163,730 |
| Semana 12 | –1.141,091* | 292,391 | 0,045 | –2.273,583 | –8,599 |
| Semana 13 | –1.386,909* | 340,486 | 0,026 | –2.705,681 | –68,138 |
| Semana 14 | –1.359,636* | 330,070 | 0,022 | –2.638,065 | –81,208 |
| Semana 15 | –1.197,273 | 370,946 | 0,363 | –2.634,025 | 239,479 |
| Semana 16 | –1.194,000* | 304,493 | 0,043 | –2.373,366 | –14,634 |
| Semana 17 | –1.314,182 | 357,616 | 0,094 | –2.699,305 | 70,941 |
| Semana 18 | –1.171,818 | 308,489 | 0,063 | –2.366,661 | 23,025 |
Nota: Sig. Indica el nivel de significación estadística.
El ANOVA (univariado) para los neutrófilos tampoco cumplió el supuesto de esfericidad (W de Mauchly=0,002; p<0,001) y también requirió la corrección de Greenhouse-Geisser (G-G épsilon 0,574) para su estimación, siendo estadísticamente significativo F (10,33, 37)=3,312 (p=0,0002), ŋ2P=0,058. En el MANOVA (multivariado) para los neutrófilos también se hallaron diferencias estadísticamente significativas F (18, 37)=2,693 (p=0,005), ŋ2P=0,567. También fueron significativas las diferencias de los efectos principales entre la semana basal y las semanas 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 y 18 (no en la semana 1) (tabla 3).
Diferencias de medias de neutrófilos entre los recuentos iniciales y las primeras 18 semanas de tratamiento con clozapina
| Intervalo de confianza al 95% para la diferencia | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Diferencia de medias | Error típico | Sig. | Límite inferior | Límite superior | |
| Semana 1 | –716,855 | 241,914 | 0,773 | –1.653,838 | 220,129 |
| Semana 2 | –776,038* | 191,723 | 0,028 | –1.518,622 | –33,454 |
| Semana 3 | –1.312,291* | 257,619 | 0,001 | –2.310,105 | –314,477 |
| Semana 4 | –1.301,764* | 237,053 | 0,000 | –2.219,918 | –383,609 |
| Semana 5 | –1.293,982* | 269,469 | 0,002 | –2.337,693 | –250,271 |
| Semana 6 | –1.027,655* | 238,309 | 0,012 | –1.950,676 | –104,633 |
| Semana 7 | –1.011,964* | 246,021 | 0,023 | –1.964,853 | –59,074 |
| Semana 8 | –1.022,618* | 185,326 | 0,000 | –1.740,424 | –304,812 |
| Semana 9 | –1.230,382* | 260,096 | 0,003 | –2.237,789 | –222,975 |
| Semana 10 | –1.565,000* | 283,607 | 0,000 | –2.663,468 | –466,532 |
| Semana 11 | –1.185,927* | 231,866 | 0,001 | –2.083,994 | –287,860 |
| Semana 12 | –1.398,691* | 265,125 | 0,000 | –2.425,575 | –371,807 |
| Semana 13 | –1.356,709* | 278,349 | 0,002 | –2.434,814 | –278,604 |
| Semana 14 | –1.456,727* | 287,249 | 0,001 | –2.569,304 | –344,150 |
| Semana 15 | –1.346,564* | 326,939 | 0,022 | –2.612,867 | –80,261 |
| Semana 16 | –1.303,509* | 265,955 | 0,002 | –2.333,610 | –273,408 |
| Semana 17 | –1.265,164* | 300,437 | 0,017 | –2.428,818 | –101,510 |
| Semana 18 | –1.235,945* | 265,061 | 0,004 | –2.262,582 | –209,309 |
Nota: Sig. Indica el nivel de significación estadística.
El litio estuvo presente en 2 pacientes de la muestra, por lo que se desestimó como posible causa que influyera en el resultado de la muestra, MANOVA (18 semanas de exposición a clozapina × presencia o no de litio asociado al tratamiento) para leucocitos F (17, 37)=1,393 (p=0,195), y para neutrófilos F (17, 37)=1,025 (p=0,456). El valproico estuvo presente en 26 pacientes. El MANOVA (18 semanas de tratamiento × presencia o no de ácido valproico asociado a la clozapina) tampoco resultó estadísticamente significativo, ni en el caso de los recuentos de leucocitos F (17, 37)=0,717 (p=0,766), ni en el de los neutrófilos F (17, 37)=0,657 (p=0,822). El biperideno estuvo presente en 18 pacientes. El MANOVA (18 semanas de tratamiento × presencia o no de biperideno asociado a la clozapina) tampoco resultó estadísticamente significativo, ni en el caso de los recuentos de leucocitos F (17, 37)=0,631 (p=0,845), ni de neutrófilos F (17, 37)=0,1004 (p=0,476).
DiscusiónComo se ha señalado en el apartado anterior, en nuestro estudio se obtuvo un aumento en la media de los recuentos de leucocitos y neutrófilos desde el inicio del tratamiento con clozapina. El aumento fue muy marcado al comienzo, estabilizándose desde la semana 3-4, manteniéndose en valores superiores a los iniciales hasta el final del seguimiento (semana 18), y con un pico máximo en las semanas 13 para los leucocitos y 10 para los neutrófilos. La influencia de los fármacos empleados de manera concomitante (litio, valproico y biperideno) no fue significativa.
En un estudio reciente de características similares a las del presente trabajo11 se hallaron también valores de leucocitos y neutrófilos superiores a los de los recuentos basales durante las 5 primeras semanas de tratamiento (con un pico máximo en la semana 2), pero descendiendo después, de forma progresiva y más lenta, por debajo de los niveles basales y alcanzando el valor mínimo en la semana 18. A pesar de las similitudes en el diseño de ambos estudios, también existen importantes diferencias en él que podrían explicar los resultados (tabla 4).
Resumen de características principales
| Pons et al., 20128 | Estudio presente | |
|---|---|---|
| Tamaño muestral | 271 pacientes | 55 pacientes |
| Género | Hombres (63,5%) y mujeres (36,5%) | Exclusivamente mujeres |
| Edad | 32,3 años (DE 10,5) | 55,93 años (DE 11,90) |
| Dosis media de clozapina a lo largo de las 18 semanas | 227,6mg al día | 345,54mg al día |
| Niveles plasmáticos de clozapina y norclozapina | En un subgrupo de 112 pacientes (41,33% del total de la muestra): - Hombres: 274,7ng/ml y 166,3ng/ml respectivamente (con dosis media de 256mg al día). - Mujeres: 239,1ng/ml y 138,2ng/ml respectivamente (con dosis media de 207,6mg al día) | No se realizaron |
| Medio del tratamiento | Ambulatorio | Unidad de hospitalización psiquiátrica prolongada |
| Secuencia temporal del estudio | Prospectivo | Retrospectivo |
| Aparición de leucopenia, neutropenia y agranulocitosis durante las primeras 18 semanas de tratamiento | 3 casos de leucopenia (1,3%), 7 casos de neutropenia (3,0%) y ninguno de agranulocitosis | Un caso de neutropenia (1,82%) y ninguno de agranulocitosis ni leucopenia |
Nota: comparativa entre nuestro estudio y un estudio de diseño similar al nuestro.
Aunque la tendencia general de aumento de los leucocitos y neutrófilos de nuestra muestra podría interpretarse como un factor protector de presentar leucopenia o neutropenia, no es posible hacer tal inferencia por la falta de datos concluyentes con respecto a la aparición de leucopenia, neutropenia y agranulocitosis en nuestro estudio. Así, la tasa de incidencia de neutropenia hallada en nuestro estudio (1,82%) fue parecida a la hallada en otros estudios realizados previamente (0,93%3, 3,0%11), pero el intervalo de confianza para dicho parámetro fue muy amplio (IC 95%: 0,05-10,13).
La clozapina es una causa conocida de aumento y disminución de leucocitos y neutrófilos. Aunque existen diferentes hipótesis, algunos autores han evidenciado que esto podría deberse a que la clozapina actuaría a 2 niveles: de manera directa por el aumento de los radicales libres que estimularían los genes proapoptóticos (p53, bax alpha y bik), y de una manera indirecta estimulando la liberación de citoquinas (TNFa, IL-2, IL-6 y G-CSF) que aumentarían la expresión de genes productores de proteínas antiapoptóticas, induciendo la diferenciación y maduración de los mielocitos. El equilibrio entre los factores pro y antiapoptóticos sería por tanto decisivo en el recuento final de leucocitos y neutrófilos (siendo los factores genéticos los que determinarían de forma imprevisible y no dosis-dependiente la aparición de leucopenia grave y agranulocitosis)12. Aunque la agranulocitosis es la consecuencia más estudiada por su gravedad, existen diversos estudios que han comprobado la posible aparición de leucocitosis; de hecho, su frecuencia parece ser superior a la de la neutropenia y leucopenia1.
Estudios previos han señalado un mayor riesgo de leucopenia y agranulocitosis asociado a edad avanzada (superior a 64 años), a la toma asociada de fármacos mielosupresores y al sexo femenino3, por lo que nuestra muestra sería una población de elevado riesgo de padecer leucopenia y neutropenia. Serían necesarios nuevos estudios de carácter prospectivo y que incluyeran hombres y mujeres para demostrar si existe un aumento en los recuentos de leucocitos y neutrófilos en los pacientes con hospitalización psiquiátrica prolongada, y si este tiene alguna relación con el mayor o menor riesgo de presentar leucopenia o neutropenia.
Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
FinanciaciónEl presente trabajo no ha precisado financiación específica por parte de ninguna institución.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Con el soporte del Complejo Asistencial Benito Menni de Ciempozuelos, y de las Hermanas Hospitalarias del Sagrado Corazón de Jesús.