La psicosis es un fenómeno subjetivo influenciado por los esquemas cognitivos y socioculturales del individuo, que tiene como correlato neurobiológico la disfunción de las vías dopaminérgicas cerebrales. Este artículo revisa la evidencia científica que sustenta los planteamientos teóricos de la hipótesis dopaminérgica de la psicosis y su relación con los sistemas de recompensa y asignación de relevancia. La salience aberrante o asignación de relevancia aberrante acontece cuando la desregulación de la transmisión de dopamina provoca que estímulos neutros o irrelevantes se interpreten, anómalamente, como generadores de recompensa o castigo. Los avances en neurociencia alcanzados en la última década han servido para conceptualizar los constructos de salience visual, emocional y social, y para testar parcialmente la hipótesis de la salience aberrante en la psicosis. La psicosis aparece, por tanto, como un proceso patológico trans-nosológico, relativamente inespecífico, en el que se altera el sistema de atribución de la realidad.
Psychosis is a subjective and experiential phenomenon of the mind, influenced by cognitive and socio-cultural patterns of the individual. The neurobiological correlate of this phenomenon is the dysfunction of brain dopaminergic pathways. This article reviews the scientific evidence on the theoretical approaches of the dopaminergic hypothesis of psychosis and its relationship with the reward and salience systems. The aberrant salience occurs when the dysregulation of dopamine transmission produces a mistaken interpretation of neutral or irrelevant stimuli as a source of reward or punishment. Advances in neuroscience achieved in the last decade have led to the conceptualization of the constructs of visual, social and emotional salience, to test the hypothesis of aberrant salience in psychosis. Psychosis appears, therefore, as a trans-nosological pathological process, relatively nonspecific, which alters the attribution system of reality.
Puede afirmarse que, en individuos genéticamente susceptibles, la psicosis representa la etapa final de un largo camino. Los delirios, las alucinaciones y la desorganización de pensamiento pueden estar presentes en un amplio rango de enfermedades psiquiátricas (esquizofrenia, trastorno bipolar, psicosis cicloide, psicosis puerperal, trastorno delirante crónico…), neurológicas (enfermedad de Alzheimer, Parkinson, Huntington, demencia frontotemporal…), e incluso, aunque con mucha menor frecuencia, en enfermedades autoinmunes (síndrome de Morvan, Encefalopatía de los canales de potasio)1. Antes del desarrollo de estos síntomas psicóticos, los pacientes se ven afectados por aberraciones en la sensopercepción, afectividad y cognición, que restringen y alteran su capacidad de procesar la experiencia.
En las últimas décadas se han postulado numerosas teorías en base a hallazgos neurobiológicos y psicosociales, pero desafortunadamente ninguna ha podido dar cobertura completa a la complejidad del trastorno. Los recientes avances en neurociencias han permitido identificar una serie de alteraciones estructurales, genéticas, moleculares, bioquímicas y epidemiológicas que han servido para dar soporte a la formulación de nuevas propuestas2,3. En esta revisión se recoge la evidencia científica que avala el concepto de psicosis como un estado de asignación de relevancia (o salience*) aberrante, consecuencia de una desregulación dopaminérgica y «vía final común» de numerosos trastornos psiquiátricos y neurológicos. Este modelo no trataría de explicar, por tanto, la fisiopatología de la esquizofrenia o de la enfermedad de Alzheimer subyacente (probablemente más compleja y en la que participan varios sistemas interconectados de neurotransmisión), sino de la producción final de síntomas psicóticos (delirios, alucinaciones y desorganización de pensamiento), en un cerebro ya dañado o disfuncional, en la cual el sistema dopaminérgico sí parece tener un papel central.
ObjetivoRevisar la evidencia científica que sustenta los planteamientos teóricos sobre la hipótesis dopaminérgica de la psicosis y su relación con los sistemas de recompensa y asignación de relevancia.
DesarrolloMateriales y métodosSe realizó una búsqueda sistemática en la base de datos «PubMed» hasta diciembre de 2011, utilizando los siguientes criterios de búsqueda: Salience and Psychosis OR Salience and Schizophrenia OR Salience and Bipolar OR Salience and Delusion. Se encontraron 145 resultados, de las cuales se excluyeron publicaciones basadas en modelos animales y en idiomas diferentes al inglés o español. La calidad de las pruebas científicas se categorizó siguiendo las recomendaciones del Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (CEBM).
Hipótesis dopaminérgica de la psicosisAntes de abordar el papel del sistema dopaminérgico en la expresión clínica de la psicosis, es preciso diferenciar la función de sus 4 vías principales. Se considera que la vía mesolímbica (área tegmental ventral - área límbica) está asociada con la modulación de las respuestas de la conducta frente a estímulos de gratificación emocional y motivación, es decir, es el mecanismo cerebral que media la recompensa. La vía mesocortical (área tegmental ventral - corteza cerebral) se ha relacionado principalmente con la función cognitiva, aunque también modula las respuestas relacionadas con la motivación y las emociones. La vía nigroestriada (sustancia negra - ganglios basales) está implicada en la función motora, y la vía tuberoinfundibular (hipotálamo - pituitaria anterior) regula la liberación de prolactina.
Denominamos psicosis a aquel estado mental alterado en el que el sujeto pierde el juicio de realidad y desarrolla, en ausencia de conciencia de enfermedad, delirios, alucinaciones y desorganización de pensamiento. La psicosis es un fenómeno subjetivo y de experiencia de la mente que, aunque tenga como base neurobiológica común una hiperdopaminergia meso-límbica, es filtrado a través de los esquemas cognitivos y socioculturales del individuo. Esto permite que la alteración de la misma sustancia química (dopamina) produzca manifestaciones clínicas diferentes en diversas culturas e individuos4–6.
La teoría dopaminérgica de la psicosis postula que la hiperactividad de las vías dopaminérgicas mesolímbicas y las alteraciones de los receptores D1 y D2 y del espacio presináptico son decisivas para la expresión clínica de los síntomas psicóticos7,8. Estudios de imagen con L-dopa radiomarcada muestran un aumento en la síntesis presináptica de dopamina y en la ocupación inicial de receptores D2 en el estriado, lo cual es el hallazgo replicado con más frecuencia en pacientes con esquizofrenia9,10.
La acción farmacológica sobre los receptores dopaminérgicos D2 y su efectividad en el control de los síntomas psicóticos, así como los efectos psicótico-miméticos de las anfetaminas, apoyan empíricamente la hipótesis dopaminérgica de la psicosis. Además, existen estudios de neuroimagen que sostienen la relación cuantitativa y temporal de esta relación11.
Las neuronas dopaminérgicas del núcleo estriado, principal vía de entrada de la información que se dirige hacia los ganglios basales, tienen diferentes modos de descarga: el modo tónico (baja frecuencia), que parece ser esencial para la materialización de los comportamientos psicomotores y que permite transmitir información a la corteza de forma clasificada y precisa; y el modo de descarga fásica (alta frecuencia) que es la encargada de detectar cambios repentinos en los estímulos12. Smith, Li et al. proponen que la liberación fásica aberrante de dopamina conduce al etiquetado inadecuado de los estímulos internos y externos generándose un «modelo interno aberrante» que constituirá la base de la ideación delirante13.
Dopamina y recompensaLa habilidad para predecir recompensas y evitar condiciones adversas es una función esencial para la adaptación y supervivencia14. La dopamina (DA) tiene el poder de modificar los circuitos del núcleo estriado, fortaleciendo las conexiones cortico-estriadas en función de los refuerzos recibidos a través de las experiencias pasadas y contribuyendo así a los comportamientos psicomotores futuros7,15. Este es un ejemplo de cómo la dopamina fija la relación estimulo–respuesta, favoreciendo el aprendizaje y la predicción de la realidad.
Existe un acuerdo universal sobre el rol central del sistema dopaminérgico en la recompensa y la motivación5. En un estudio con monos Schultz et al. observaron que la aparición inesperada de una recompensa se acompañaba de un incremento de la descarga fásica de dopamina y, por consiguiente, de un aprendizaje de la experiencia16. Ya en humanos, Jensen et al. demostraron que esa descarga ante los sucesos inesperados se daba especialmente en el estriado ventral, mientras que la activación de la ínsula anterior y del cortex orbitofrontal se relacionaban con la valencia (atracción-aversión) del estímulo14. Precisamente los pacientes con psicosis presentan una respuesta fisiológica anormal en los sistemas dopaminérgicos del cerebro medio, estriado y región límbica asociada al fallo en la predicción de recompensas17.
¿Qué es la asignación de relevancia (salience)?Se refiere a un proceso mental de orden superior gracias al cual determinados objetos percibidos o representados mentalmente atraen el foco de la atención, incorporándose así al pensamiento y a la conducta. La traducción propuesta por Vargas & Lahera de salience como «asignación de relevancia» puede ayudar a captar y comunicar mejor la esencia de los fenómenos mentales asociados al sistema dopaminérgico18.
Se ha propuesto que durante los pródromos del trastorno psicótico, al final de la adolescencia, hay un aumento desproporcionado de la neurotransmisión dopaminérgica mesolímbica, que no se corresponde con los mecanismos normales de aprendizaje y predicción estímulo–respuesta4. Esta desregulación de la transmisión de dopamina permite que estímulos neutros o irrelevantes, tanto externos como derivados de representaciones internas, se interpreten anómalamente como generadores de recompensa o castigo y, como consecuencia, se seleccionen ciertas conductas enfocadas a la obtención de una meta4,19,20. Recientemente Palaniyappan21ha propuesto el concepto de asignación de relevancia proximal (proximal salience), refiriéndose a un estado momentáneo generado por la evaluación de estímulos externos o internos en el contexto de la consciencia interoceptiva. La «asignación de relevancia aberrante» en la fase aguda de la psicosis originaría estados emocionales rígidos anclados a estímulos irrelevantes e idiosincráticos22. El delirio constituye, de esta forma, la explicación cognitiva que el individuo ofrece a esta experiencia anómala en un esfuerzo de darle sentido a la misma. Estas explicaciones «tranquilizan» temporalmente al paciente y le sirven de esquema cognitivo guía para futuros pensamientos y conductas4. La experiencia clínica nos corrobora que la angustia y desconcierto del paciente pre-psicótico se reduce considerablemente cuando surge la explicación totalizadora del delirio.
El modelo de asignación de relevancia a los incentivos también ofrece una explicación plausible a los síntomas negativos de la esquizofrenia: la alteración de la regulación de la dopamina puede aumentar el «ruido» del sistema, «ahogando» las señales dopaminérgicas correctamente vinculadas a estímulos que indican recompensa, como observaron Roiser et al.23 y Seamans y Yang25. Es decir, los estímulos naturalmente llamados a despertar la motivación en el sujeto (aquellos que despiertan su interés y le animan a realizar una acción) quedan mitigados por un sinfín de estímulos aberrantes–externos e internos- que conducen al paciente al desconcierto y, crónicamente, a la inacción.
Salience visual, emocional y socialCiertos estímulos −relevantes para nuestra adaptación y supervivencia− parecen destacar del campo perceptivo y atraer poderosamente nuestra atención, resultado de un automático y subliminal proceso de discriminación visual del tipo botton-up24. El papel del tálamo como centro de múltiples conexiones neuronales, y de las sinapsis dopaminérgicas talámicas como filtro de la información enviada a la corteza, sugiere que el tálamo podría estar implicado en las alteraciones del procesamiento de estímulos sensoriales y posteriormente en el aprendizaje adaptativo de la recompensa25. Brébion y Ohlsen26 evidenciaron que los pacientes con alucinaciones visuales empleaban menos la codificación en serie y semántica cuando estaban familiarizados con las palabras, ya que de alguna manera estas palabras les permitían la formación de imágenes mentales. Sugirieron que este hallazgo se debe a la anormal asignación de relevancia de las imágenes mentales que los pacientes experimentan al recibir el estímulo (palabra).
La anomalía perceptiva e interpretativa de la realidad enseguida se traduce en anomalía social. La cognición social incluye el conjunto de procesos mentales necesarios para inferir y predecir los estados mentales de los demás y, de esta forma, gestionar eficazmente las relaciones sociales. Una cognición social adecuada implica la integridad del propio sistema de procesamiento y regulación emocional, lo cual depende, en parte, de conexiones de la amígdala con las áreas corticales prefrontales27,28. Estas vías son las encargadas de otorgar la relevancia emocional a un estímulo: lo convierten en más o menos memorable, dirigen la atención hacia él o lo desatienden, favorecen determinadas respuestas conductuales hacia él o las contrarias29. En la psicosis, un tono fásico aberrante de dopamina junto a una disfunción del procesamiento emocional en la amígdala (p. ej.- interpretar una expresión facial neutra como de enfado o ira) puede interferir con las operaciones corticales y dar lugar a anomalías perceptivas de tipo amenazante29. Tales alteraciones perceptivas, junto a estados emocionales negativos, pueden favorecer que interacciones benignas sean malinterpretadas como hostiles, apareciendo un sesgo atribucional que da paso a la paranoia y al aislamiento secundario30,31 (tabla 1).
Salience visual, emocional y social
| Salience (asignación de relevancia) | Tipo | Definición | Ej. Salience adaptativa | Ej. Salience aberrante |
| Visual (perceptiva) | Proceso automático y subliminal de discriminación visual del tipo botton-up por el cual ciertos estímulos se destacan del campo perceptivo y atraen la atención | Una forma humana es más «saliente» (relevante) que una forma amorfa. El color rojo es más «saliente» que el gris | Atención selectiva por el bolígrafo que tiene el interlocutor en el bolsillo | |
| Emocional | Proceso de catalogación afectiva de la realidad por el cual se designan, en base a la experiencia y al aprendizaje, aquellos estímulos más memorables, que dirigen nuestra atención y favorecen determinadas respuestas conductuales | Una pistola es más «saliente» que un lápiz. Una melodía familiar es más «saliente» que un ruido de fondo | El bolígrafo es una potencial amenaza (puede grabar, puede ser un arma) y produce una reacción de miedo | |
| Social | Aplicación de lo anterior a la cognición social, es decir: proceso por el cual se le da importancia a determinadas señales sociales, infiriendo a partir de ellas ciertos estados mentales (emociones, ideas o intenciones) | El gesto señalar con el dedo o un guiño de ojo son más «salientes» que un movimiento intrascendente | Un gesto casual del interlocutor (tocar el bolígrafo) transmite una información decisiva: una amenaza de muerte |
En esta línea McBain et al.32 utilizaron imágenes faciales de alta (rasgos faciales definidos) y baja resolución (rasgos faciales borrosos) para estudiar la relación entre la percepción de expresiones emocionales y los atributos visuales básicos en pacientes con esquizofrenia. Concluyeron que en la percepción emocional del paciente psicótico subyace una anormal e importante asociación entre los sistemas afectivos y visuales básicos. También son de interés los hallazgos de Seiferth y Pauly33, quienes evidenciaron que los sujetos con alto riesgo clínico de psicosis presentan una hiperactivación de las regiones encargadas del procesamiento de las expresiones faciales y de las emociones (giro fusiforme y lingual derecho, así como en el giro occipital medial izquierdo), sugiriendo que estas alteraciones pueden estar presentes antes de que la enfermedad se manifieste a nivel cognitivo.
Speechley y Whitman34 evaluaron el estilo de razonamiento denominado «jumping to conclusions», es decir, la tendencia a sacar conclusiones precipitadas y escasamente fundamentadas, en pacientes con diagnóstico de esquizofrenia (delirantes y no delirantes), trastorno bipolar y un grupo control. Los resultados sugirieron que la ideación delirante en la esquizofrenia está asociada a un sesgo de razonamiento que tiende a conclusiones precipitadas basadas en la hiperrelevancia de coincidencias.
Salience aberrante en la psicosis: hallazgosEn la última década se han aplicado diversos paradigmas para testar la hipótesis de la salience aberrante en la psicosis (en la tabla 2 se resumen los principales estudios al respecto). Galdos y Simons35 desarrollaron una herramienta, «The white noise task», para detectar el significado emocional de sonidos neutros aleatorizados y su asociación con variables de vulnerabilidad a la psicosis. Encontraron que la tendencia a detectar ilusiones relevantes mientras escuchaban ruidos neutros aleatorizados era más prevalente en el grupo de pacientes con trastorno psicótico, seguido del grupo con estados mentales de riesgo para psicosis. Observaron también que esas ilusiones estaban asociadas a elevados niveles de esquizotipia positiva (y no a esquizotipia negativa) en los controles sanos.
Hallazgos experimentales sobre salience aberrante en la psicosis
| Galdos y Simons35 | Esquizofrenia (n: 30) Controles (n: 307) | The white noise task | La tendencia a detectar ilusiones mientras escuchaban ruidos neutros es más prevalente en pacientes psicóticos, seguidos de los estados mentales de riesgo para psicosis |
| Holt y Titone31 | Esquizofrenia (n: 32) Controles (n: 16) | Paradigma lista de palabras | Presencia de un sesgo emocional explícito asociado al delirio y una tendencia a la atribución de significado emocional a estímulos neutros |
| Roiser y Stephan36 | Esquizofrenia (n: 20) Controles (n: 17) | Salience Attribution Test (SAT) | La asignación de relevancia aberrante se asocia con la ideación delirante en pacientes esquizofrénicos medicados |
| Roiser y Stephan23 | Controles sanos (n: 23) | Salience Attribution Test (SAT)/Resonancia Magnética Funcional | Las diferentes respuestas de la CPF dorsolateral y del giro temporal medial a percepciones se relacionan con el grado de aprendizaje aberrante de recompensa |
| Schmidt y Roiser37 | Controles sanos (n: 55) | Salience attribution test, Learned irrelevance, Gambling task, Probabilistic reversal learning, Continuous performance test, Working memory | La medida de asignación implícita de relevancia aberrante del SAT demostró tener una excelente validez de constructo y fue independiente de las otras mediciones |
| Walter y Heckers38 | 4 estudiosEsquizofrenia (n: 27), Controles (n: 42) | Tarea de retaso en el incentivo monetario. RMN funcional | Significativa activación de la CPF ventrolateral derecha en el procesamiento de la asignación de relevancia |
| Gradin y Kumar40 | Depresión (n: 15), Esquizofrenia (n: 14), Controles (n: 17) | Tarea instrumental de aprendizaje de recompensa. RMN funcional | Las alteraciones de la descarga fásica de dopamina en la depresión y la esquizofrenia parecen estar relacionadas a anormalidades en el error de predicción |
| Anticevic y Repov41 | Esquizofrenia (n: 28) Controles (n: 24) | Tarea de memoria de trabajo visual de respuesta retardada. RMN funcional y BOLD | En los pacientes con esquizofrenia existe un déficit en la habilidad de filtrar distractores |
| Bora y Fornito42 | Meta-análisis 72 artículos. Muestra: Pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar | Anormalidades en la sustancia gris | Las alteraciones en la sustancia gris de pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar incluyen regiones implicadas en la identificación de estímulos relevantes del entorno |
| Haralanova y Haralanov43 | Esquizofrenia (n: 30) Controles (n: 30) | Arousal emocional evocada ante estímulos emocionalmente relevantes e irrelevantes | Los pacientes con esquizofrenia tienen un incremento en los niveles de arousal emocional evocada por estímulos neutros |
BOLD: Dependiente del nivel de sangre oxigenada; CPF: Corteza prefrontal; RMN: Resonancia Magnética; SAT: Salience Attribution Test.
Holt y Titone31 encontraron evidencias a favor de un sesgo emocional explícito asociado al delirio, confirmando la hipótesis de que la ideación delirante surge de una inadecuada atribución de significado emocional a estímulos neutros. Roiser y Stephan utilizaron una tarea de aprendizaje probabilístico de recompensa caracterizada por estímulos perceptivos relevante e irrelevantes, el Salience Attribution Test (SAT), para evaluar la asignación de relevancia adaptativa y aberrante en pacientes psicóticos en tratamiento con antipsicóticos. Los resultados obtenidos apoyaron la teoría de que la asignación de relevancia aberrante está relacionada con la ideación delirante en pacientes esquizofrénicos medicados y también parece relacionarse con los síntomas negativos36. Posteriormente, Schmidt y Roiser37 aplicaron una batería de tests neuropsicológios (Salience attribution test, Learned irrelevance, Gambling task, Probabilistic reversal learning, Continuous performance test, Working memory) a 55 voluntarios sin antecedentes de trastornos psiquiátricos para comprobar la validez del Test de Saliencia Atribucional (SAT) como instrumento de medida de la asignación de relevancia. En particular, la medida de asignación implícita de relevancia aberrante demostró tener una excelente validez de constructo y fue independiente de las otras mediciones, incluyendo el aprendizaje de irrelevancia.
Roiser y Stephan23 analizaron imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) de controles sanos mientras realizaban el Test de Saliencia Atribucional (SAT), evidenciando que: 1) las respuestas en el tálamo dorsomedial y en el polo de la corteza prefrontal (CPF) están fuertemente relacionadas con el grado de aprendizaje adaptativo de recompensa, 2) las diferentes respuestas de la CPF dorsolateral y del giro temporal medial a percepciones con la misma probabilidad de recompensa estaban fuertemente relacionadas con el grado de aprendizaje aberrante de recompensa, y 3) existe una variabilidad entre sujetos en la relación entre el aprendizaje aberrante de recompensa y las percepciones asignadas con idéntica probabilidad de recompensa, ampliamente asociadas con la respuesta de la CPF dorsolateral y giro talámico medial.
Walter y Heckers38 utilizaron una tarea basada en el retraso de un incentivo monetario en un estudio de fMRI. Los autores evidenciaron una activación de normal a alta en el estriado ventral cuando ocurría un error en la predicción, junto a una hipoactivación en el giro cingulado anterior y la CPF ventrolateral (mediadoras del proceso atencional y la selección de acción). También consiguieron replicar los hallazgos de estudios previos donde se había sugerido una significativa activación de la CPF ventrolateral derecha en el procesamiento de la asignación de relevancia38. En otro estudio de neuroimagen funcional, Seyferth et al. encontraron que los sujetos con alto riesgo de psicosis mostraban mayor activación ante rostros neutros en el giro frontal, tálamo e hipocampo, sugiriendo que la inclinación a una mayor asignación de relevancia a estímulos neutros puede constituir un marcador de riesgo para la psicosis33.
ConclusionesPara abordar la fisiopatología de un sistema cerebral como el dopaminérgico es preciso reflexionar antes sobre su propia fisiología. El concepto de asignación de relevancia aporta una conexión sugerente entre los diferentes niveles de análisis de la psicosis (neurobiológico, cognitivo, conductual) y la función representativa y predictiva del cerebro humano. Los estímulos -internos o externos- atraen nuestra atención de una forma proporcional al valor (relevancia) que tiene para nuestra adaptación y supervivencia. Si este sutil sistema que cataloga y jerarquiza la realidad se altera, el sujeto vivencia una realidad impredecible, errática y angustiosa (la experiencia anómala), que conduce a una búsqueda de explicaciones en forma de esquemas cognitivos rígidos (delirios) y a una confusión entre estímulos externos e internos (alucinaciones). Esta asignación aberrante de relevancia del entorno se produce genéricamente por una hiperdopaminergia fásica mesolímbica, la cual puede ser desencadenada por diversos estados patológicos: esquizofrenia, consumo de tóxicos psicoestimulantes, reacciones de estrés, estados afectivos extremos como manía o depresión, demencias, etc. La psicosis aparece por tanto como un proceso patológico trans-nosológico, relativamente inespecífico, en el que se altera el sistema de atribución de la realidad. Identificar y separar la fisiopatología de este epifenómeno (el denominado recientemente «salience syndrome»39) nos permitirá abordar la auténtica fisiopatología de la causa subyacente (p. ej. la esquizofrenia).
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Salience: Como se expone a lo largo del presente artículo, se refiere a un proceso mental de orden superior gracias al cual determinados objetos percibidos o representados mentalmente atraen el foco de la atención, incorporándose así al pensamiento y a la conducta.