El riesgo elevado de desarrollar problemas metabólicos en los pacientes con esquizofrenia, entre ellos diabetes mellitus (DM), es un hecho en el que se entremezclan los mecanismos biológicos del trastorno, su repercusión psicosocial y los efectos adversos de los antipsicóticos (AP).
La inferencia de causalidad constituye un gran tema de debate en el campo de la epidemiología. Por una parte, distintos modelos teóricos lo abordan; por otra, existe controversia sobre si es posible demostrar causalidad de manera absoluta. En epidemiología los criterios de Bradford Hill se siguen considerando un referente apropiado para determinar la posible asociación causal entre 2 variables, puesto que permiten valorar de forma rigurosa lo que se sabe y no se sabe sobre esa posible relación1.
Dado el alto consumo de AP, creímos interesante revisar la bibliografía reciente sobre la relación de estos fármacos con la DM desde la perspectiva de la causalidad, empleando los criterios de Bradford Hill para exponer nuestros hallazgos.
Fuerza de la asociaciónEn una cohorte de Atención Primaria de más de 200.000 personas se observó una incidencia de DM en los pacientes con AP mayor que la observada en la población general (OR 1,45; 1,22-1,73). La esquizofrenia no demostró ser un factor de riesgo independiente de DM2.
La evidencia apunta a que la asociación es mayor con los AP «de segunda generación» (y, entre ellos, con olanzapina y clozapina). Las medidas que comparan incidencia (RR) o sus análogos (OR) muestran un aumento medio de riesgo de 2-3 veces al comparar pacientes tratados con no tratados o un AP de peor perfil con uno menos hiperglucemiante. Cuando se utiliza la diferencia de medias se observan valores entre los 4 y los 10mg/dl de glucemia.
La puesta en práctica de los criterios de Bradford Hill ha evidenciado que este criterio no debe reducirse a la magnitud de la medida de asociación, sino incluir aspectos como la significación estadística o la validez interna del estudio. En la literatura puede constatarse una gran disparidad en la presentación del evento resultado, además de una falta de control sobre factores de confusión potencialmente importantes, como el grado de sintomatología psiquiátrica.
ConsistenciaLos adultos con esquizofrenia suponen el grupo de estudio más frecuente, pero se ha observado el desarrollo de DM por AP en adultos con trastorno bipolar y en niños (con enfermedades diversas)3. Es resaltable el creciente interés en estudiar este tema en población infantil y adolescente, especialmente porque la vigilancia en este grupo de edad de este y otros efectos adversos de los AP podría no estar siendo la deseable4.
En ancianos, la repercusión de los AP sobre la glucemia es posiblemente menor5. En pacientes diabéticos se ha observado que la toma de estos fármacos empeora el control metabólico6. La asociación entre el uso de AP y el desarrollo de DM ha sido estudiada mediante diseños de distinto tipo, tanto observacionales como experimentales.
Secuencia temporalGran parte de la evidencia disponible está basada en estudios transversales, pero existen metaanálisis y revisiones sistemáticas con estudios longitudinales que constatan el efecto de los AP.
Efecto dosis-respuestaPara olanzapina y clozapina se ha descrito una correlación entre la concentración plasmática del fármaco (no su dosis administrada) y la aparición de efectos adversos de tipo metabólico7.
Plausibilidad biológicaExisten diversas hipótesis biológicas que podrían explicar la relación entre el consumo de AP y la aparición de DM, como el efecto antagónico de los receptores serotoninérgicos, la ganancia ponderal o la resistencia a la leptina8.
ReversibilidadEl cambio de AP por otros de perfil metabólico más favorable supone una reducción significativa de los niveles de glucosa, según una revisión sistemática reciente9. En esta, no obstante, solo se pudieron usar 2 ensayos clínicos para el análisis.
AnalogíaLos AP se han relacionado con la aparición de otros efectos adversos metabólicos distintos de la DM. Además, la inducción de DM se ha descrito como evento adverso de otros grupos farmacológicos.
Esta aproximación refleja como los criterios de Bradford Hill permiten elaborar un esquema que integra diferentes tipos de evidencia. El efecto de los AP sobre la glucemia queda, a nuestro juicio, afianzado. La implicación clínica de estos datos radica en la necesidad de vigilar este efecto en todos los pacientes con prescripción de AP, grupo hoy en día representado por sujetos con indicaciones y características sociodemográficas diversas. Si bien la repercusión metabólica de los AP podría estabilizarse con el tiempo10, es preciso mantener un control a largo plazo. Dada su especial vulnerabilidad, debe realizarse un esfuerzo adicional de control en el colectivo infantil y adolescente.