En oncología, cada vez más buscamos la personalización del tratamiento en cáncer de mama bajo la premisa del «menos es más», actualmente hay un creciente interés en identificar un subconjunto de pacientes con cáncer de mama en etapa inicial en los que el bajo riesgo de recidiva nos permita optimizar el tratamiento adyuvante. La radioterapia en cáncer de mama ha demostrado beneficio en todos los estadios y en todos los grupos de edad, con mínima morbilidad y excelente tolerancia. El tratamiento con radioterapia (RT) ha evolucionado, se ha reducido el volumen de tratamiento en subgrupos de bajo riesgo (irradiación parcial de mama) y los tratamientos hipofraccionados, estándares al día de hoy, han demostrado tasas de control de enfermedad equiparables a las previas con una clara mejoría en la calidad de vida de las pacientes. La terapia endocrina (TE) en cáncer de mama impacta en la recidiva local y a distancia en la mortalidad específica por cáncer de mama y en la supervivencia global, pero asocia efectos secundarios significativos a corto, medio y largo plazo y son muchas las mujeres que tienen dificultades para tolerar este tratamiento. En esta revisión, intentamos dar respuesta a preguntas como: ¿es la omisión de la RT una opción?, ¿y omitir la TE?, ¿en qué perfil de pacientes podemos plantearnos optimizar el tratamiento adyuvante?
In Oncology, we increasingly looking for the personalization of breast cancer treatment under the premise of “less is more”, there is currently a growing interest in identifying a subset of patients with early-stage breast cancer in whom the low risk of recurrence allows us to optimize adjuvant treatment. Radiotherapy in breast cancer has shown benefits at all stages and in all age groups, with minimal morbidity and excellent tolerance. Radiotherapy treatment has evolved, the volume of treatment has been reduced in low-risk subgroups (partial breast irradiation) and hypofractionated treatments, standard today, have demostrated disease control rates comparable to previous ones with a clear improvement in the quality of life of the patients. Endocrine therapy (ET) in breast cancer impacts local and distant recurrence, breast cancer-specific mortality and overall survival, but it associates significant side effects in the short, medium and long term and there are many women who have difficulty to tolerating this treatment. In this review, we try to answer questions such as: Is the omission of radiotherapy an option? And the omission of ET? In which patient profile can we consider optimizing adjuvant treatment?
Los 3 pilares del tratamiento multidisciplinar del cáncer de mama en estadios iniciales son la cirugía conservadora, radioterapia (RT) y, en aquellos tumores con receptores hormonales positivos, la terapia endocrina (TE).
La radioterapia adyuvante en cáncer de mama ha demostrado reducir el riesgo de recidiva (locorregional y a distancia) y mejorar la supervivencia de estas pacientes1.
Actualmente, con el objetivo de minimizar el impacto negativo de los tratamientos adyuvantes, hay un creciente interés en identificar un subgrupo de pacientes con cáncer de mama en etapa inicial en los que omitir la radioterapia u omitir el tratamiento hormonal pueda ser una opción segura.
Los primeros ensayos se basan en características clínicas y patológicas y otros más modernos incorporan los subtipos moleculares y las plataformas genómicas para seleccionar adecuadamente a las pacientes, administrándose en todos ellos tratamiento endocrino adyuvante durante 5 años.
La TE adyuvante ha demostrado su beneficio en el cáncer de mama sensible a hormonas2 y su administración durante un mínimo de 5 años, tras la cirugía de mama, es estándar en estos casos. Sin embargo, este tratamiento diario, durante al menos 5 años, tiene efectos secundarios a tener en cuenta y muchas pacientes presentan mala tolerancia al mismo, lo que puede llevar al incumplimiento de la terapia.
El interés radica ahora en conocer si el tratamiento con RT adyuvante actualmente puede ser más tolerable que 5 años de terapia endocrina y no comprometer los resultados oncológicos en este perfil de pacientes con enfermedad de bajo riesgo.
En este artículo revisamos las posibles opciones de tratamiento adyuvante en este subgrupo de pacientes de bajo riesgo, la omisión de la radioterapia, la irradiación parcial de la mama y la omisión de la terapia endocrina.
¿Es una opción omitir la radioterapia en cáncer de mama de bajo riesgo?El riesgo absoluto de recurrencia local tras cirugía conservadora de la mama varía según características clínico-patológicas y según la biología del tumor. Así, aquellas pacientes con un riesgo inicial de recidiva más alto tras cirugía conservadora de mama son las que más se benefician de la radioterapia adyuvante, en comparación con aquellas que presentan un menor riesgo1,3.
La idea de que este perfil de mujeres con cáncer de mama favorable pueda tener un bajo riesgo de recidiva recibiendo solo terapia endocrina adyuvante tras la cirugía conservadora, dio lugar a algunos estudios que proponían omitir el tratamiento de radioterapia en favor del tratamiento hormonal. Pero los datos publicados en los últimos años alertan que la omisión de la RT adyuvante en estas pacientes puede aumentar el riesgo de muerte4 y asocia peor supervivencia global5,6.
Dos ensayos randomizados utilizaron la edad como criterio para omitir el tratamiento con radioterapia. En el CALGB 93437, 636 mujeres de 70 años o más con cáncer de mama cT1N0, receptor de estrógeno (RE) positivo, se aleatorizaron a tratamiento adyuvante con tamoxifeno (TAM) solo o TAM (20 mg diarios, durante 5 años) con radioterapia (45 Gy en 25 fracciones + boost 14 Gy en 8 fracciones). Con una mediana de seguimiento de 12,6 años, la tasa de recidiva loco-regional a 10 años fue del 2% en el brazo de TAM + RT y de 10% en el brazo de TAM solo (p < 0,001). No hubo diferencias en supervivencia global (SG), 67% frente a 66%.
En el estudio PRIME-II8,9, 1.326 mujeres de 65 años o más con cáncer de mama de bajo riesgo (RH positivos, hasta 3 cm, ganglios negativos y márgenes negativos tras cirugía conservadora) se aleatorizaron a recibir terapia endocrina con o sin RT adyuvante (40–50 Gy en mama y boost en lecho quirúrgico). Los resultados a 10 años de seguimiento son rotundos, siendo el control local en las pacientes que reciben RT significativamente mejor en todos los grupos de edad (tasa de recidiva local 9,8% sin RT frente a 0,9% con RT) (p = 0,0008) y en aquellos con baja expresión de receptores hormonales el beneficio es incluso mayor. Las tasas de metástasis a distancia y cáncer de mama contralateral fueron similares en ambos brazos. Concluyen que la irradiación se podría omitir en este subgrupo de mujeres, siempre que reciban 5 años de terapia endocrina adyuvante, pero ellos mismos advierten que la aplicabilidad de estos resultados en la práctica clínica dependerá del equilibrio riesgo/beneficio del tratamiento con radioterapia, en comparación con la terapia endocrina, y reconocen que no se han registrado los datos de morbilidad de la RT ni datos de la adherencia al tratamiento endocrino.
Ensayos más modernos tienen en cuenta el subtipo de tumor a la hora de plantear omitir la RT. El ensayo canadiense LUMINA10 es un estudio de cohortes prospectivo multicéntrico, donde 501 mujeres ≥ 55 años (grado 1–2, T1N0, márgenes libres) subtipo Luminal A (RE 1%, RP > 20%, HER2 negativo y Ki 67 13,25%) se tratan con cirugía conservadora y terapia endocrina adyuvante sin RT. En sus resultados preliminares la recidiva local a los 5 años fue del 2,3%. Aún no queda claro como variarán las tasas de recurrencia según subgrupos (tamaño tumoral, edad de la paciente, etc.) y aún el seguimiento es corto.
Más allá de los subtipos moleculares, las firmas genéticas basadas en perfiles multigénicos que se utilizan como marcadores pronósticos y predictivos de la recurrencia del cáncer de mama están siendo incorporadas en ensayos clínicos.
De esta forma, Sjöström et al.11 han desarrollado la primera firma molecular de 16 genes, POLAR (Perfil para la Omisión de la Radioterapia Adyuvante) para predecir la probabilidad de recidiva locorregional y la probaron en diferentes cohortes de pacientes de 2 ensayos aleatorizados, el SweBCG91-RT12 y el del Princess Margaret13, los resultados tienen poca potencia por el pequeño número de pacientes y porque eran pacientes tratados en la década de los 90 donde se realizaba más linfadenectomía axilar (más sensible para identificar ganglios con baja carga tumoral) y podemos esperar que el riesgo de recidiva locorregional sea más bajo en cohortes de pacientes actuales.
Concluyeron que POLAR tiene el potencial de identificar pacientes cuya enfermedad es de bajo riesgo de recidiva local y quizás la RT adyuvante no aporte beneficio. Sin embargo, la utilidad clínica final debe estudiarse en ensayos clínicos prospectivos que actualmente se están planificando.
Asimismo, se están evaluando en ensayos clínicos en marcha diferentes firmas genéticas desarrolladas para pronosticar metástasis a distancia (tabla 1), cuyos resultados ayudaran a optimizar la selección de las pacientes que pueden no beneficiarse de un tratamiento adyuvante concreto14.
Ensayos clínicos firmas genéticas
| Estudio | Inclusión | Método | Objetivo | País | N estimada |
|---|---|---|---|---|---|
| Randomizados | |||||
| DEBRANCT04852887 | 50-70 años, pT1N0, RH+, HER2-, Oncotype ≤ 18 | Randomización: terapia endocrina+/− RT | Recidiva local a 5 años | EE. UU. | 1.670 |
| EXPERTNCT02889874 | ≥50 años, pT1N0, RH+, HER2-, Prosigna (PAM50) Bajo | Randomización: terapia endocrina+/− RT | Recidiva local a 10 años | Australia/Nueva Zelanda | 1.167 |
| NATURALNCT03646955 | ≥60 AÑOS,T ≤ 20 mm, G1–2,HER2-, RH+ | Randomización:IPM Vs NO RT | Recidiva local a 10 años | Dinamarca | 926 |
| Prospectivos, no-randomizados | |||||
| PRECISIÓNNCT02653755 | 50–75 años, pT1N0, RH+, HER2-, G1–2, Prosigna (PAM50) Bajo | Solo terapia endocrina(NO RT) | Recidiva locorregional a 5 años | EE. UU. | 672 |
| IDEANCT02400190 | 50-69 años, pT1N0, RH+, HER2-,Oncotype ≤ 18 | Solo terapia endocrina(NO RT) | Recidiva locorregional a 5 años | EE. UU. | 202 |
La opción de omitir la RT adyuvante en el carcinoma intraductal de mama no lo trataremos en esta revisión debido a la extensión del tema, que bien merecería un capítulo independiente.
Hipofraccionamiento e irradiación parcial de mamaTras los resultados de CALGB 9343 y PRIME II, mostrando bajas tasas absolutas de recidiva y supervivencia equivalente en mujeres mayores con cáncer de mama de bajo riesgo que reciben terapia endocrina, parece razonable respaldar la omisión del tratamiento RT en estas pacientes en busca de disminuir la morbilidad que asocia. Sin embargo, la planificación, los esquemas de fraccionamiento y las técnicas de radioterapia han mejorado considerablemente desde la publicación de estos primeros ensayos y las estimaciones de riesgo reportadas en los estudios clásicos no son extrapolables a los tratamientos actuales.
Estos avances consiguen que las dosis de irradiación a los órganos sanos adyacentes (órganos en riesgo: OAR) pueden reducirse y los nuevos esquemas de fraccionamiento ofrecen ventajas radiobiológicas en términos del impacto de la RT.
No olvidemos que la mayoría de las pacientes con cáncer de mama reciben radioterapia y/o tratamientos sistémicos que pueden aumentar el riesgo de toxicidad cardiovascular, de esta forma es importante buscar un enfoque multidisciplinar para desarrollar estrategias que identifiquen y ayuden a prevenir la cardiotoxicidad asociada a estos tratamientos.
Utilizando los esquemas de tratamiento RT actuales (de 5 a 15 sesiones), no existe un mayor riesgo de cardiopatía isquémica ni de muerte por causas cardíacas atribuible al tratamiento15. Y son estas pacientes mayores con cáncer de mama en estadios iniciales favorables las candidatas a tratamiento RT en 5 fracciones o irradiación parcial de la mama (IPM).
La IPM ha sido desarrollada como técnica ideal para el tratamiento en los estadios tempranos de la enfermedad, no solo por reducir el tiempo de tratamiento de 1 a 15 días, sino por reducir la exposición a la radiación de órganos de riesgo como la piel, el corazón y de forma sustancial al pulmón, consiguiendo además mejor cosmesis16,17.
Con la tendencia actual a la desescalada y optimización del tratamiento local, en términos de minimizar efectos secundarios y radicalidad en los tratamientos locales, en función de los factores de riesgo del tumor, del paciente y situación funcional del mismo, se han desarrollado diferentes técnicas de IPM.
Además de las técnicas establecidas como la braquiterapia intersticial multicatéter (IMB), braquiterapia intracavitaria (ICB), radioterapia intraoperatoria (RIO), IMRT y RT3D, existen otras como el implante de semillas permanentes (tratamiento en acto único para pacientes residentes a larga distancia del centro hospitalario) y la protonterapia18.
Basándonos en los resultados de 3 metaanálisis19–21 publicados entre 2015 y 2017, los pacientes que recibieron IPM tenían una tasa de recurrencia local más alta, los análisis de subgrupos sugirieron que esto podría estar relacionado con la técnica de tratamiento empleada, así la RIO tuvo un riesgo significativamente mayor de recurrencia del tumor de mama ipsilateral en comparación con la irradiación completa de la mama (ICM), aunque la mortalidad global no difirió significativamente.
Como se recoge en la tabla 2 son varios los ensayos clínicos randomizados que han demostrado excelentes resultados en cuanto al control local comparando IPM frente a ICM22–28.
Ensayos clínicos IPM
| Estudios | Técnica y dosis | N° pacientes | Tiempo seguimiento | Recurrenciaipsilateral (IC 95%) |
|---|---|---|---|---|
| NIO, HÚNGARO | ICM (50 Gy 25 fx)IPM:- IMB (36,4 Gy 7 fx)- Electrones (50 Gy 25 fx) | 258 | 10 años | WBRT: 5,1%IPM: 5,9%No inferior |
| BARCELONA | ICM(48 Gy 25 fx)IPM:- RT3D (37,5 Gy 10 fx bid) | 102 | 5 años | WBRT: 1,0%IPM: 2,0% |
| FLORENCE | ICM (50 Gy 25 fx + 10 Gy Boost)IPM:- IMRT (30 Gy 5 fx) | 520 | 5 años | WBRT: 1,8%IPM: 2,5%P = .70No inferior |
| UK IMPORT LOW | ICM:- (40 Gy 15 fx)- (36 Gy 15 fx c + BI hasta 40 Gy)IPM:- RT3D (40 Gy 15fx) | 2.018 | 6 años | WBRT:1,1%0,2%IPM: 0,5%No inferior |
| RAPID-CANADIAN | ICM (42,5–50 Gy 16/25 fx + 10 Gy Boost)IPM:- RT3D 38 Gy 10 fx bid | 2.135 | 8 años | WBRT: 2,8%IPM: 3%No inferior |
| NSABP-B39/RTOG 0413 | ICM (50 Gy 25/28 fx + 10 /16 Gy Boost)IPM:- IMB/ICB 34 Gy 10 fx bid- RT3D 38,5 Gy 10 fx bid | 4.216 | 10,2 años | WBRT: 3,9%IPM: 4,6%No inferior |
| GEC-ESTRO | ICM (50 Gy 25fx + 10 Gy Boost)IPM:- IMB 30,1 Gy 7 fx- IMB 32 Gy 8 fx- PDR 50 Gy 5 días | 1.328 | 10,36 años | WBRT: 1,58%PBI: 3,51%No inferior |
El ensayo clínico randomizado Fase 3 de la GEC-ESTRO publicado recientemente29 evalúa la IPM con IMB tras cirugía conservadora comparando con ICM, concluyendo tras 10 años de seguimiento no solo no inferioridad de esta técnica de IPM en cuanto a control local de la enfermedad y escasa toxicidad, sino la tasa de recurrencia local más baja, siendo además la técnica con la dosis de dispersión menor.
Comparando tasas de recurrencia local de la IPM intraoperatoria en el estudio ELIOT30 con ICM a 10 años, observamos que son significativamente mayores, debido probablemente a una selección de pacientes subóptima y fallo en la cobertura de dosis en lecho quirúrgico con márgenes adecuados. Los resultados del estudio TARGIT31 también muestran un discreto aumento de las recidivas locales sin llegar a la significación estadística. En otro capítulo de esta monografía se comenta con mayor amplitud los resultados de la irradiación intraoperatoria32.
Siguiendo con la premisa de administrar la menor dosis en pacientes con tumores en estadios iniciales y con probabilidad de larga supervivencia, la IPM es la mejor elección siendo la IMB la que ofrece unos resultados con un mayor seguimiento, la IMRT y la RT3D las que pueden ofrecerse en todos los centros y la RIO la más cómoda para la paciente.
Existen guías publicadas para la selección de pacientes33–36. Aunque algunos criterios varían, son candidatas por consenso las pacientes de más de 50 años, tumores < 2 cm, axila negativa y márgenes negativos. De la misma manera hay consenso en descartar para IPM pacientes con tratamiento sistémico previo neoadyuvante y tumores multifocales, así como la edad temprana y subgrupos de alto riesgo (TN) en los que hay mayor riesgo de recidiva local.
¿Es una opción omitir el tratamiento hormonal en cáncer de mama?Aunque en guías como la NCCN (National Comprehensive Cancer Network) se contempla la opción de omitir el tratamiento RT en grupos de mujeres mayores (70 años o más) con cánceres de mama sensibles a hormonas en estadios tempranos, en favor de realizar únicamente terapia endocrina, es importante incidir en que el tratamiento hormonal asocia efectos secundarios significativos a corto, medio y largo plazo y son muchas las mujeres que tienen dificultades para tolerar este tratamiento. Un análisis de 26 estudios revela que, de promedio, solo el 66% de las pacientes cumplen la terapia hormonal los 5 años37.
El metaanálisis EBCTCG38, donde se recoge datos de 20 ensayos sobre cáncer de mama en estadios tempranos, refleja que aunque el tamoxifeno impacta en la recidiva local y a distancia, en la mortalidad específica por cáncer de mama y en la supervivencia global, este beneficio absoluto de la terapia endocrina es mayor en pacientes con enfermedad de alto riesgo comparándolas con aquellas de bajo riesgo.
Los inhibidores de aromatasa (IA) han demostrado reducir las tasas de recidivas y de supervivencia libre de enfermedad en comparación con el tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas39,40. Pero es en estas mujeres mayores con comorbilidades y/o expectativas de vida limitada donde debe sopesarse el beneficio de la terapia endocrina frente al riesgo de efectos adversos, por esto debemos esforzarnos en seleccionar este subgrupo de mujeres con cáncer de mama en las que los efectos secundarios no compensen el beneficio de la TE.
Tanto es así que actualmente las guías de la Sociedad Europea de Especialistas en Cáncer de Mama (EUSOMA)/Sociedad Internacional de Oncología Geriátrica (SIOG) respaldan la omisión de la terapia endocrina en mujeres mayores con enfermedad de muy bajo riesgo y/o esperanza de vida corta41.
Resultados de ensayos aleatorizados antiguos (NSABP B21 y BASOII) nos demuestran que puede haber un grupo de mujeres con cáncer de mama que pueden tratarse de forma segura con monoterapia adyuvante con radioterapia, sin comprometer la recidiva a distancia ni la supervivencia42,43.
Pero hay datos más modernos que apoyan esto. Tringale, K.R, et al., en un estudio retrospectivo de 888 mujeres con cáncer de mama en estadio temprano tratadas con radioterapia adyuvante sola, o terapia endocrina sola o ambas o ninguna, concluyeron que las mujeres que recibieron RT o terapia endocrina sola tenían una tasa de recidiva local a 5 años similar y en ambos casos la monoterapia superaba a la ausencia de adyuvancia en control local44.
Recientemente se ha publicado un análisis de la base de datos SEER (Surveillance, epidemiology and end results) de 13.321 mujeres de 66 años o más con cáncer de mama estadio I, RH+ que recibieron tratamiento adyuvante (RT + TE, TE solo, RT solo o ninguna de las 2). Encontraron mayor riesgo de segundos cánceres de mama en los grupos de HT sola o en aquellas pacientes que no recibieron adyuvancia45.
Un punto débil en este estudio es la falta de datos sobre la adherencia de las pacientes a la terapia hormonal y que esta tasa más alta de segundos cánceres de mama se deba a esta falta de cumplimiento del tratamiento.
La falta de cumplimiento del tratamiento hormonal es una realidad (la adherencia a esta terapia es de 30 a 50% a los 3–5 años), y que este asocia toxicidad a tener en cuenta también, mientras que la adherencia al tratamiento con RT no supone un problema y la toxicidad asociada al mismo es reducida, por lo que un curso corto de RT adyuvante en monoterapia versus tratamiento hormonal es una estrategia que merece la pena ser estudiada46.
Adyuvancia en cáncer de mama temprano: radioterapia vs. terapia en docrinaEncontramos 2 ensayos en marcha que intentan dar respuesta a si existe algún subgrupo de pacientes con cáncer de mama favorable que pueda beneficiarse de no recibir el tratamiento adyuvante estándar y recibir solo RT o solo TE.
El ensayo EUROPA-NCT0413459847 es un estudio randomizado diseñado para comparar el tratamiento adyuvante con radioterapia (irradiación parcial) o con terapia hormonal en pacientes mayores (≥70 años) con cáncer de mama favorable (luminal A, HER2 negativos, RH positivos).
Se aleatoriza a las pacientes a recibir IPM solo vs. terapia hormonal sola y plantean la hipótesis de que las pacientes tratadas con un curso corto de radioterapia tendrán un control local no inferior y una mejor calidad de vida, pudiendo evitar la toxicidad a largo plazo de la terapia hormonal.
El ensayo canadiense REaCT-NCT04921137 también investiga la posibilidad de omitir el tratamiento hormonal en este perfil de pacientes de bajo riesgo. Las pacientes se aleatorizarán a recibir 5 años de terapia endocrina vs. no recibir tratamiento hormonal. Se evaluarán los eventos adversos/toxicidad y la calidad de vida de las pacientes.
Estos ensayos en marcha nos ayudarán a identificar como podemos adaptar mejor las estrategias adyuvantes en estos pacientes.
ConclusionesLos avances de los últimos años en tratamiento local y sistémico tras cirugía conservadora de mama han conseguido disminuir la tasa de recidivas locales en estas pacientes.
Particularmente en el grupo de pacientes de bajo riesgo, la radioterapia adyuvante disminuye considerablemente el riesgo de recidiva locorregional tras cirugía conservadora lo que implica evitar nuevas cirugías, nuevos tratamientos y sobre todo reduce la carga emocional que implica volver a enfrentarse de cara al cáncer.
Además, los datos de ensayos aleatorizados y prospectivos que hemos ido resumiendo demuestran que la RT sola en este grupo de pacientes debe ser una opción a tener en cuenta, puesto que consigue tasas favorables de control local, metástasis a distancia y supervivencia global. Importantes los avances en las técnicas y el uso de esquemas hipofraccionados que junto a la IPM han mejorado la calidad de vida de las pacientes, siendo una opción de tratamiento muy bien aceptada.
En la era de las firmas génicas que permiten recomendaciones de tratamiento más preciso para la quimioterapia sistémica y el tratamiento endocrino, el desarrollo de una firma genómica predictiva y pronóstica para el beneficio de la RT tiene el potencial de afinar aún más las recomendaciones de tratamiento.
Finalmente, es probable que los ensayos en curso identifiquen a los pacientes con pronóstico más favorable y nos permitan identificar de forma adecuada la terapia adyuvante más óptima para ellos.
FinanciaciónLa presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.
Responsabilidades éticasEl presente trabajo no incluye experimentación con seres humanos ni animales. El presente trabajo no se ha realizado con pacientes ni voluntarios, con lo que no se ha requerido consentimiento informado.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener conflicto de interés.
