Andrógenos y patología mamaria.
Androgens and breast pathology.
F. Vizoso Piñeiro, J C. Rodríguez Díaz, Ma A Martínez Menéndez
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Rodríguez Díaz,<br></br> M.<span class="elsevierStyleSup">a</span> A. Martínez Menéndez</p><p class="elsevierStylePara">Servicio de Cirugía General.<br></br> Hospital de Jove. Gijón.</p><p class="elsevierStylePara">Correspondencia:</p><p class="elsevierStylePara">Francisco Vizoso Piñeiro.<br></br> Servicio de Cirugía General.<br></br> Hospital de Jove.<br></br> Avda. Eduardo Castro, s/n.<br></br> Apartado 385.<br></br> 33290 Gijón.</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">SUMMARY</p><p class="elsevierStylePara">In the last twenty years has been reported several studies about the behaviour of androgens in breast pathology. These works demonstrated the existence of higher serum and breast cancer tissues levels of androgens from patients affected of breast cancer, as well as in cystic fluid from women affecting of breast gross cystic disease and in breast secretions obtained by nipple from patients with breast cancer. On the other hand, also has been reported the existence of an expression of androgen receptors by a significative percentage of breast carcinomas, in which it is associated with a favorable outcome and to be indicative of a specific pathway of hormonal responsiveness. All of these published data suggest the important role of androgens in the pathophysiology from breast diseases and specially in breast cancer.</p><p class="elsevierStylePara">Palabras clave</p><p class="elsevierStylePara">Andrógenos, Secreciones mamarias, Enfermedad macroquística de la mama, Cáncer de mama.</p><p class="elsevierStylePara">Key words</p><p class="elsevierStylePara">Androgens, Breast secretions, Breast gross cystic disease, Breast cancer.</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">INTRODUCCIÓN</p><p class="elsevierStylePara">La glándula mamaria tiene el mismo origen embriológico que las glándulas sudoríparas apocrinas de la piel. Ello sugiere la existencia de un efecto estimulador de los andrógenos sobre la mama, puesto que el epitelio apocrino, que es un hallazgo muy habitual en las mamas de las mujeres normales,.<span class="elsevierStyleSup">1</span> está bajo control de los andrógenos..<span class="elsevierStyleSup">2, 3</span> De hecho, en el fluido obtenido a través del pezón de las mujeres normales se han detectado elevadas concentraciones de andrógenos en relación a sus niveles séricos. Pero, además, existen datos que resultan indicativos de un cierto papel de estas hormonas esteroideas en la fisiopatología de las enfermedades de la glándula mamaria. Así se han encontrado concentraciones elevadas de andrógenos en el fluido quístico de las mujeres afectas de enfermedad macroquística de la mama (EMM), así como también en las secreciones y en el suero de pacientes con cáncer de mama. Por otra parte, también se ha demostrado la existencia de elevadas concentraciones de determinados andrógenos en el tejido tumoral de los carciromas mamarios, así como la presencia de determinadas proteínas inducibles por andrógenos que parecen tener importancia pronóstica en esta neoplasia. Y, finalmente, también se ha detectado la presencia de receptores androgénicos en el cáncer de mama cuya presencia parece tener también importancia en la biología molecular de este tumor maligno.</p><p class="elsevierStylePara">NIVELES DE ANDRÓGENOS EN SECRECIONES MAMARIAS</p><p class="elsevierStylePara">Las secreciones mamarias pueden ser obtenidas por punción-aspiración de los quistes mamarios en las mujeres afectas por EMM, pero también por comprensión o aspiración del pezón. En esos fluidos mamarios se ha detectado la existencia de elevadas concentraciones de andrógenos. Así, por una parte, una de las peculiaridades más relevantes del fluido quístico es la presencia de hormonas esteroideas a concentraciones marcadamente más elevadas que en el suero de las pacientes afectas de EMM..<span class="elsevierStyleSup">4</span> De esas hormonas, la dehidroepiandrotendiona-sulfato (DHAS) es la que muestra niveles intraquísticos más elevados, alcanzando concentraciones hasta 200 veces superiores a las halladas en el suero de esas pacientes..<span class="elsevierStyleSup">4-6</span>Además, también se han detectado en el fluido quístico diferencias significativas en los niveles intraquísticos de DHAS en función del tipo de quiste, siendo los quistes tipo I (alta relación K+/Na+ intraquística y epitelio de recubrimiento de tipo apocrino) los que muestran concentraciones más elevadas de ese andrógeno en relación a los quistes tipo II (relación K+/Na+ similar a la del suero y epitelio plano)..<span class="elsevierStyleSup">4</span> Ello sugiere que la DHAS puede ser de importancia en la fisiopatología de la EMM, considerando que los quistes tipo I parecen corresponder al estadio más inicial y activo de la enfermedad..<span class="elsevierStyleSup">7, 8</span> Finalmente, esas elevadas concentraciones intraquísticas de DHAS también sugieren la posibilidad de que el epitelio de los quistes mamarios puede tener la capacidad de sintetizar y secretar hormonas esteroideas. En este sentido se han detectado una serie de correlaciones hormonales en el fluido de los quistes tipo I que apoyan esta hipótesis. Así, se ha descrito la existencia de una correlación significativamente positiva entre las concentraciones intraquísticas de prolactina (PRL) y DHAS, y también entre las de ese derivado androgénico y las de estradiol..<span class="elsevierStyleSup">9</span> Esos resultados sugieren que la PRL podría actuar sobre el epitelio de los quistes aumentando la síntesis de DHAS, que transformándose en metabolitos fisiológicamente activos en la mama pueden desempeñar un cierto papel en el desarrollo y mantenimiento de la EMM. Además, teniendo en cuenta que la DHAS es un precursor potencial de hormonas esteroideas se ha sugerido que el epitelio de los quistes podría sintetizar esas hormonas responsables de la proliferación típica de la EMM..<span class="elsevierStyleSup">10, 11</span></p><p class="elsevierStylePara">También se han detectado concentraciones elevadas de andrógenos y otras hormonas esteroideas en el fluido mamario obtenido a través del pezón (FMP) de mujeres no lactantes..<span class="elsevierStyleSup">12</span> El estudio del FMP representa un método rápido y no invasivo de acceder a las características metabólicas del epitelio mamario, que es la estructura anatómica donde tienen lugar la inmensa mayoría de los procesos patológicos que afectan a esta glándula. Además, mediante aspiración o simple compresión periareolar es posible obtener FMP en el 50-71% de la mujeres no lactantes..<span class="elsevierStyleSup">13-15</span>Así, estudios realizados en el FMP de esas mujeres demostraron la existencia de concentraciones más elevadas de andrógenos en relación a sus niveles séricos,.<span class="elsevierStyleSup">12, 16-19</span> lo cual sugiere un papel de esas hormonas esteroideas en la fisiología de la mama normal. Pero, además, también se ha descrito la existencia de concentraciones significativamente más elevadas de testosterona en el FMP de mujeres con cáncer de mama con respecto a mujeres controles,.<span class="elsevierStyleSup">18</span> indicando que un «ambiente androgénico» local podría estar asociado con la concurrencia de este tumor maligno. De esta forma, los andrógenos podrían actuar directamente sobre el cáncer de mama interaccionando con sus receptores androgénicos, bien indirectamente como precursor de la síntesis de estrona y estradiol.<span class="elsevierStyleSup">20</span> o estimulando factores de crecimiento como, por ejemplo, el factor de crecimiento epidérmico..<span class="elsevierStyleSup">21</span></p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte, cabe señalar la presencia en las secreciones mamarias de proteínas que, como la apolipoproteína D, Zn-a2-glucoproteína, GCDFP-15 y pepsinógeno C,.<span class="elsevierStyleSup">22-26</span> se ha demostrado que son inducibles por andrógenos en células humanas de cáncer de mama..<span class="elsevierStyleSup">27-30</span> Además recientemente también se ha demostrado la presencia del antígeno prostático específico (PSA), una proteína de reconocido control androgénico, en el fluido de los quistes mamarios.<span class="elsevierStyleSup">31</span> y en el FMP..<span class="elsevierStyleSup">32</span> Así pues, la presencia de cantidades significativas de todas esas proteínas en las secreciones mamarias sugiere que puede ser consecuencia del efecto directo de los andrógenos sobre el epitelio mamario.</p><p class="elsevierStylePara">NIVELES SÉRICOS DE ANDRÓGENOS EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA</p><p class="elsevierStylePara">El hecho de que el riesgo de desarrollar cáncer de mama haya sido asociado con determinados eventos de la vida reproductiva de la mujer, así como otras características de la enfermedad, indica que las hormonas sexuales esteroideas pueden desempeñar un papel en la carcinogénesis mamaria..<span class="elsevierStyleSup">33, 34</span> Ello ha motivado muchos trabajos publicados en la literatura con el objeto de dilucidar posibles diferencias en los niveles séricos y urinarios de esas hormonas entre las pacientes con cáncer de mama y las mujeres controles..<span class="elsevierStyleSup">34</span> Muchos de esos estudios describen que la exposición a niveles séricos elevados de estrógenos es una condición asociada a un mayor riesgo de desarrollar carcinoma de mama, principalmente en mujeres postmenopáusicas..<span class="elsevierStyleSup">35-38</span>Pero otros autores demostraron que un exceso de andrógenos representa la anormalidad endocrina que caracteriza a las pacientes con cáncer de mama,.<span class="elsevierStyleSup">39-42</span> siendo los niveles séricos elevados de testosterona el hallazgo más frecuentemente descrito en la literatura,.<span class="elsevierStyleSup">43-49</span> aunque no todos los autores detectaron esa asociación..<span class="elsevierStyleSup">50-53</span></p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte, en las pacientes diagnosticadas de cáncer de mama en estadio precoz se ha detectado que los niveles séricos elevados de andrógenos están asociados con un mayor riesgo de desarrollar metástasis..<span class="elsevierStyleSup">54, 55</span> Además, en las mujeres hiperandrogénicas con cáncer de mama metastásico la remisión de las metástasis tras ooforectomía ha sido asociada con la normalización del exceso de andrógenos..<span class="elsevierStyleSup">56-58</span> Así pues, ese hallazgo sugiere que el crecimiento tumoral es andrógeno-dependiente en un subgrupo de pacientes.</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo, a pesar de todas esas evidencias, los estudios sobre los niveles séricos de hormonas esteroideas en el cáncer de mama han sido realizados, en general, sobre pequeñas poblaciones de mujeres, lo que condiciona serias limitaciones metodológicas y, por tanto, la existencia de resultados conflictivos..<span class="elsevierStyleSup">59</span></p><p class="elsevierStylePara">NIVELES TISULARES DE ANDRÓGENOS EN EL CÁNCER DE MAMA</p><p class="elsevierStylePara">Dado que el crecimiento celular del cáncer de mama está influenciado por las hormonas sexuales, se considera que los niveles de esas hormonas en el tejido tumoral pueden reflejar la actividad biológica de esos tumores. Además, teniendo en cuenta los resultados conflictivos existentes en la literatura en relación al comportamiento de los niveles séricos de andrógenos en las mujeres con cáncer de mama, una aproximación más convincente para explicar la importancia de estas hormonas esteroideas en esta neoplasia puede radicar en el estudio de sus niveles en el propio tejido tumoral. En este sentido, los estudios sobre las concentraciones tisulares de andrógenos en el carcinoma de mama demostraron la existencia de niveles elevados de androstendiol, DHEA, DHEAS y androstendiona en relación a sus respectivos niveles séricos..<span class="elsevierStyleSup">60-63</span> Ello sugiere que esa alta concentración de andrógenos presentes en los carcinomas mamarios puede desempeñar un papel en la regulación de su crecimiento. Por otra parte, aunque no parecen existir diferencias entre ambos medios en relación a las concentraciones de testosterona, se ha detectado, en cambio, la existencia de una amplia variabilidad individual de las concentraciones intratumorales de ese andrógeno,.<span class="elsevierStyleSup">60, 61, 63</span> pudiéndose identificar la existencia de dos grupos de tumores, uno de ellos con niveles tisulares más elevados de testosterona, si bien se desconoce todavía la posible significación biológica de esas diferencias.</p><p class="elsevierStylePara">El origen de estas hormonas en el tejido tumoral mamario puede proceder en parte de su acumulación tisular proveniente del plasma, pero también es posible su producción local in situ. En este sentido se ha demostrado suficientemente que los tumores mamarios muestran la capacidad de sintetizar o interconvertir hormonas.<span class="elsevierStyleSup">64-66</span> Además, la existencia de una actividad 5-a-reductasa en los tumores mamarios sugiere que, al menos, una proporción de dehidrotestosterona (DHT) intratumoral se origina de la conversión de testosterona en ese medio tisular, ya que la testosterona es el inmediato y obligado precursor de la DHT en la vía de síntesis de andrógenos..<span class="elsevierStyleSup">67</span></p><p class="elsevierStylePara">Aunque el mecanismo por el que los andrógenos influencian el crecimiento de los carcinomas mamarios aún no es bien conocido, diferentes formas de actuación han sido propuestos. Así, en primer lugar, la unión de estas hormonas esteroideas a los receptores androgénicos puede, ya de por sí, ser un factor de estimulación del crecimiento en tumores andrógeno dependientes. En este sentido, se ha demostrado que los andrógenos estimulan el crecimiento en algunas líneas celulares de cáncer de mama..<span class="elsevierStyleSup">68, 69</span> Además, Simon et al.<span class="elsevierStyleSup">70</span> también demostraron que la testosterona a concentraciones fisiológicas estimula el crecimiento de células cancerosas en cultivo derivadas de pacientes postmenopáusicas. Sin embargo, por el contrario, también se ha demostrado que la DHEA presenta un efecto protector contra el desarrollo del cáncer de mama espontáneo en ratones,.<span class="elsevierStyleSup">71</span> así como también contra el inducido por carcinógenos químicos en ratas..<span class="elsevierStyleSup">72, 73</span> De acuerdo con esas observaciones, estudios realizados en líneas celulares de cáncer de mama (MCF-7) indican la existencia de una acción antiproliferativa de los andrógenos que parece debida específicamente a la activación de los receptores de andrógenos..<span class="elsevierStyleSup">74-77</span> Aunque los mecanismos de esa inhibición no son todavía suficientemente conocidos, recientes investigaciones sugieren que determinados factores inducibles por andrógenos y secretados por las células cancerosas de la línea celular MCF-7 son los que finalmente ejercen un efecto inhibitorio sobre el crecimiento de esas células..<span class="elsevierStyleSup">78</span> En este sentido se ha propuesto que uno de esos factores o mediadores podría ser el factor transformante del crecimiento b(TGF-b), que tiene un efecto inhibidor sobre el crecimiento tumoral.<span class="elsevierStyleSup">79-81</span> y cuya secreción es inducida por andrógenos en una gran variedad de tipos celulares..<span class="elsevierStyleSup">82, 83</span></p><p class="elsevierStylePara">Pero existen datos más recientes que sugieren un papel más complejo de los andrógenos en el cáncer de mama. Así, Buccuzi et al.<span class="elsevierStyleSup">84</span> demostraron que la DHEA estimula el crecimiento de las células cancerosas mamarias, pero en presencia de estradiol aquella hormona tiene un efecto contrario sobre el crecimiento tumoral, probablemente al antagonizar la acción del esteroide. Este hallazgo está de acuerdo con experimentos animales que demuestran cómo los andrógenos estimulan el crecimiento de los tumores mamarios en ratas ovariectomizadas,.<span class="elsevierStyleSup">85</span> mientras que, por el contrario, ejercen un efecto protector contra los tumores mamarios inducidos en ratas no ovariectomizadas..<span class="elsevierStyleSup">72</span> Así pues, todo ello, trasladado a una hipótesis clínica, sugiere un efecto protector de los andrógenos adrenales en las mujeres premenopáusicas y, por el contrario, un posible efecto promotor en las mujeres postmenopáusicas. Además, Secreto et al.<span class="elsevierStyleSup">86</span> también demostraron que el medio hormonal en el que se desarrolla el cáncer de mama es diferente entre las mujeres postmenopáusicas de acuerdo a su edad y que esas diferencias conciernen principalmente a las concentraciones intratumorales de andrógenos, siendo más elevados los niveles de DHT en las mujeres de menor edad dentro de ese grupo. Por tanto, teniendo en cuenta que la DHT estimula el crecimiento tumoral, esos resultados están de acuerdo con el hecho demostrado de que las mujeres ancianas muestran tumores con un comportamiento biológico menos agresivo..<span class="elsevierStyleSup">87-89</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte, independientemente de la unión de los andrógenos a sus receptores específicos, también se ha demostrado que esas hormonas a concentraciones elevadas se pueden unir a los receptores estrogénicos en los carcinomas mamarios humanos, aportando así una estimulación estrogénica adicional sobre el crecimiento tumoral..<span class="elsevierStyleSup">90, 91</span></p><p class="elsevierStylePara">Un tercer mecanismo de cómo los andrógenos pueden influenciar el crecimiento de los tumores mamarios es mediante su conversión en estrógenos. Así, aunque algunos autores han destacado la actividad sulfatasa como la principal determinante de los niveles intratumorales de estrógenos en el cáncer de mama,.<span class="elsevierStyleSup">61, 92</span> la aromatización de los andrógenos a estrógenos in situ representa una fuente importante de la producción intratumoral de estas últimas hormonas esteroideas..<span class="elsevierStyleSup">93, 94</span> En este sentido se ha detectado el complejo enzimático aromatasa en el 50-70% de los carcinomas mamarios humanos..<span class="elsevierStyleSup">93, 94</span> Además esa actividad enzimática también fue hallada más elevada en los tumores de mama que en el tejido mamario normal.<span class="elsevierStyleSup">61</span> y que en tejido adiposo circundante al tumor..<span class="elsevierStyleSup">86, 95</span></p><p class="elsevierStylePara">En definitiva, todos esos datos indican que probablemente los andrógenos y estrógenos actúan en concierto en el control del crecimiento tumoral del cáncer de mama. Por ello, futuros estudios sobre esa dinámica hormonal podrán precisar la posible importancia del imbalance andrógenos/estrógenos en la fisiopatología de esta neoplasia.</p><p class="elsevierStylePara">RECEPTORES DE ANDRÓGENOS EN CÁNCER DE MAMA</p><p class="elsevierStylePara">En una enfermedad heterogénea como es el cáncer de mama resulta trascendental subclasificar a los tumores de acuerdo a factores morfológicos o biológicos que finalmente nos permitan conocer determinadas peculiaridades de sus aspectos biológicos que puedan, a su vez, ser predictivos de la evolución clínica de la enfermedad. Entre esos aspectos ya bien establecidos de los tumores mamarios se encuentran el subtipo histológico, grado histológico, estado de afectación nodal, la actividad proliferativa del tumor y el estado de receptores hormonales como los de estrógenos y de progesterona. Sin embargo, la significación biológica y clínica de los receptores de andrógenos todavía no ha sido bien definida.</p><p class="elsevierStylePara">Hace ya más de una década que se ha demostrado la expresión de receptores de andrógenos por el 50-90% de los carcinomas mamarios.<span class="elsevierStyleSup">96-99</span> y que esa expresión está asociada con una pobre respuesta a la terapia antiestrogénica con tamoxifeno,.<span class="elsevierStyleSup">96, 97, 100</span> añadiendo así información complementaria a la aportada por los receptores estrogénicos. Además, también se ha descrito en el cáncer de mama la existencia de una correlación significativamente positiva entre la presencia de receptores androgénicos y los de estrógenos y progesterona, sugiriendo que las hormonas esteroideas actúan en concierto en el crecimiento de los tumores de mama..<span class="elsevierStyleSup">101, 102</span> Pero, a diferencia de los receptores estrogénicos, también se ha descrito que no parecen existir diferencias en la expresión tumoral de los receptores androgénicos en función del estado menopáusico de las pacientes..<span class="elsevierStyleSup">97, 99, 100</span> Sorprendentemente, a pesar de esos primeros resultados alentadores, posteriormente han sido publicados muy pocos estudios acerca de la expresión y significación clínica de los receptores de andrógenos en el cáncer de mama. Ello pudo haber sido debido a la falta de un método estandarizado para su determinación.</p><p class="elsevierStylePara">Más recientemente Kuenen-Boumeester et al.<span class="elsevierStyleSup">103, 104</span> describieron la existencia de una expresión inmunohistoquímica de receptores androgénicos en torno al 70% de los carcinomas mamarios y, si bien detectaron una estrecha relación entre la expresión de esos receptores y los de estrógenos y progesterona, un 10% de los tumores mostraron los receptores de andrógenos como único receptor hormonal. Además esos resultados son similares a los recientemente obtenidos por nuestro grupo en los carcinomas mamarios utilizando para la determinación de esos receptores también un método inmunohistoquímico (Vizoso et al, datos no publicados). Por otra parte, otros autores también han demostrado la existencia de una correlación entre la pérdida de expresión tumoral de esos receptores y determinados factores de agresividad tumoral como son los índices de proliferación celular fase-S.<span class="elsevierStyleSup">105</span> y el antígeno nuclear Ki-67,.<span class="elsevierStyleSup">104</span> así como con una pobre respuesta al tratamiento hormonal con progestágenos..<span class="elsevierStyleSup">106, 107</span> Por ello, la expresión tumoral de receptores androgénicos puede representar un nuevo factor pronóstico de evolución favorable en el cáncer de mama.</p><p class="elsevierStylePara">Así pues, la presencia de receptores androgénicos en los carcinomas mamarios puede ser indicativa de tumores que mantienen intacta una vía de respuesta hormonal. Por ello, su determinación puede aportar información pronóstica, así como criterios para seleccionar pacientes para tratamientos hormonales individualizadamente más adecuados. Sin embargo, también debemos considerar la integridad funcional de los receptores androgénicos, su posible implicación en la progresión tumoral y en la respuesta al tratamiento. Así, por ejemplo, en el cáncer de próstata se ha descrito la existencia de mutaciones de esos receptores hormonales que son la base molecular<br></br> de una insensibilidad androgénica de las células tumorales y que afectan la respuesta a la terapia hormonal..<span class="elsevierStyleSup">108, 109</span> Por ello, de ahí la necesidad de nuevos parámetros biológicos o marcadores bioquímicos que puedan resultar indicativos del estado funcional de los receptores androgénicos. En este sentido, unos marcadores bioquímicos que pueden ser útiles para este propósito son las proteínas que se ha demostrado son inducibles por andrógenos en células de cáncer de mama. Estas proteínas, como ya hemos señalado, incluyen la apolipoproteína D, Zn-a2-glucoproteína, GCDFP-15 y pepsinógeno C, y que, además, también son expresadas por un porcentaje significativo de carcinomas mamarios..<span class="elsevierStyleSup">110, 113</span></p><p class="elsevierStylePara">CONCLUSIONES</p><p class="elsevierStylePara">Existen evidencias de un papel de los andrógenos en la fisiología de la glándula mamaria normal. Pero además, la información existente sobre estas hormonas esteroideas y sus receptores celulares en patología mamaria también inducen a considerar que tienen una significación biológica relevante en esos procesos, en especial en la enfermedad macroquística y en el cáncer. Sin embargo, aún son necesarias futuras investigaciones acerca del origen y significación fisiopatológica de las elevadas concentraciones de andrógenos en las secreciones mamarias y también a nivel tisular en el cáncer de mama, así como también sobre la significación clínica de los receptores androgénicos y su posible valor como marcadores de una vía específica de respuesta hormonal. Finalmente, la respuesta a esos interrogantes podría abrir en el futuro la posibilidad de nuevas terapias para el cáncer de mama basadas en la manipulación hormonal androgénica.</p><p class="elsevierStylePara">RESUMEN</p><p class="elsevierStylePara">En los últimos 20 años han sido publicados distintos estudios sobre el comportamiento de los andrógenos en patología mamaria. Estos trabajos demostraron la existencia de niveles elevados de andrógenos en el suero y tejidos tumorales de pacientes afectas de cáncer de mama, así como también en el fluido quístico de mujeres con enfermedad macroquística de la mama y en las secreciones obtenidas a través del pezón de mujeres con cáncer de mama. Por otra parte, también se ha descrito la existencia de la expresión de receptores de andrógenos en un porcentaje significativo de carcinomas mamarios, donde su presencia parece estar asociada con un pronóstico favorable y ser indicativa de una vía específica de respuesta hormonal. Todos estos datos publicados sugieren un papel importante de los andrógenos en la fisiopatología de las enfermedades de la mama y especialmente en el cáncer.</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">REFERENCIAS</p><p class="elsevierStylePara">1. Haagensen CD, ed. Epitelio apocrino. En: Enfermedades de la mama. Buenos Aires: Panamericana; 1987. p. 100-20.</p><p class="elsevierStylePara">2. 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Información del artículo
ISSN: 02141582Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
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| 2024 Septiembre | 125 | 0 | 125 |
| 2024 Agosto | 122 | 0 | 122 |
| 2024 Julio | 110 | 0 | 110 |
| 2024 Junio | 135 | 0 | 135 |
| 2024 Mayo | 163 | 0 | 163 |
| 2024 Abril | 120 | 0 | 120 |
| 2024 Marzo | 150 | 1 | 151 |
| 2024 Febrero | 97 | 2 | 99 |
| 2024 Enero | 163 | 1 | 164 |
| 2023 Diciembre | 125 | 2 | 127 |
| 2023 Noviembre | 145 | 3 | 148 |
| 2023 Octubre | 137 | 9 | 146 |
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| 2023 Agosto | 109 | 3 | 112 |
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| 2017 Octubre | 16 | 0 | 16 |
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| 2017 Junio | 26 | 18 | 44 |
| 2017 Mayo | 28 | 9 | 37 |
| 2017 Abril | 15 | 10 | 25 |
| 2017 Marzo | 12 | 1 | 13 |
| 2017 Febrero | 11 | 0 | 11 |
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| 2016 Noviembre | 27 | 0 | 27 |
| 2016 Octubre | 28 | 1 | 29 |
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| 2016 Agosto | 17 | 3 | 20 |
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| 2016 Junio | 28 | 0 | 28 |
| 2016 Mayo | 21 | 2 | 23 |
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| 2016 Marzo | 11 | 2 | 13 |
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