INTRODUCCION
Las espondiloartropatías son un grupo de enfermedades caracterizadas por afección vertebral inflamatoria, sacroileítis unilateral o bilateral, artritis periférica principalmente de miembros inferiores y entesitis y su estrecha relación con el antígeno de histocompatibilidad (HLA) B271. Las enfermedades incluidas en este grupo son la espondilitis anquilosante (EA), la artropatía psoriásica (AP), la espondiloartropatía relacionada con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la artritis reactiva y la espondiloartropatía indiferenciada2.
La osteoporosis (OP) es la enfermedad del metabolismo óseo más frecuente. Se caracteriza por un deterioro de la resistencia ósea, que predispone a un mayor riesgo de fractura. La resistencia refleja la integración de los términos densidad mineral ósea (DMO) y calidad ósea3.
Es bien conocida la asociación de ciertas enfermedades reumáticas inflamatorias con la OP, y de ellas, la artritis reumatoide (AR) es la más estudiada2. La causa de la OP es multifactorial, ya sea por el uso de glucocorticoides, la inmovilización, la inflamación, etc. Existen otras enfermedades inflamatorias, como la polimialgia reumática, la arteritis de Horton, el lupus eritematoso sistémico o la EA, que se ha relacionado también con esta complicación.
Dentro del grupo de las espondiloartropatías, hemos revisado los conocimientos actuales sobre la asociación con la OP y las tres entidades más representativas: la EA, la AP y la artropatía relacionada con la enfermedad inflamatoria intestinal (AEII). Cabe destacar que en esta última entidad se comenta la relación entre EII y OP, que es sobre lo que hay un mayor número de estudios.
LA OSTEOPOROSIS EN LAS ESPONDILOARTROPATIAS
La espondilitis anquilosante
En el año 1877, Fagge4 puso de manifiesto la OP en pacientes afectos de EA, al definir en las descripciones de las autopsias la excesiva fragilidad de las vértebras en pacientes afectos de esa entidad.
Clásicamente se conocía la osteopenia radiológica en la columna vertebral y los aplastamientos vertebrales en los pacientes con EA de larga evolución5. Recientemente, se ha observado una disminución de la densidad mineral ósea (DMO) en fases iniciales de la enfermedad6. Teniendo en cuenta que los pacientes con EA en muy pocas ocasiones reciben tratamiento glucocorticoideo, el conocimiento de los mecanismos que contribuyen a la disminución de la DMO aumenta su interés. Los factores asociados a esta disminución serían principalmente la inmovilización y las citocinas inflamatorias7.
Los estudios se han centrado en las fracturas vertebrales, la determinación de la DMO y los marcadores óseos.
Fracturas vertebrales
Las tasas de fracturas vertebrales descritas en la literatura varían del 0,4 al 18%5-10. Ralston el al5, en 1990, estudiaron a un grupo de 111 pacientes (98 varones y 13 mujeres) afectos de EA. La duración media de la enfermedad fue de 17 (1-48) años y la media de edad de 41 (19-76) años. Mediante radiografías de la columna dorsolumbar, se observó aplastamientos vertebrales en el 16% de los pacientes seleccionados, y D6 y L2 eran las vértebras más comúnmente afectadas. De los 15 pacientes, 8 presentaban una fractura única y 7, fracturas vertebrales múltiples.
Los pacientes con fractura vertebral presentaron mayor deformidad de la columna, menor movilidad axial, menor expansión torácica, mayor cantidad de sindesmofitos y mayor grado de dolor lumbar.
Posteriormente, Cooper et al10 realizaron un estudio retrospectivo de cohortes para conocer el riesgo de fracturas en pacientes diagnosticados de EA entre los años 1935 y 1989 y se comparó los resultados con los de la población general. Se incluyó a 158 pacientes (121 varones y 37 mujeres) afectos de EA. No se objetivó un aumento de fracturas periféricas, pero hubo un aumento de fracturas vertebrales en los pacientes con EA. Mientras la incidencia acumulada esperada para la población general era del 3,4%, en pacientes con EA era del 14%, con una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,001). Los pacientes que presentaban las fracturas en la columna dorsolumbar eran mayores, tenían más tiempo de evolución de la EA, más limitación de la movilidad de la columna y más rigidez.
En el extremo opuesto, Vosse et al11 realizaron un estudio mediante una encuesta de salud para evaluar la prevalencia y analizar las características clínicas de las fracturas vertebrales en pacientes afectos de EA, y sólo refirió fractura el 0,4% de los pacientes.
La importancia de las fracturas vertebrales en los pacientes con EA se pone de manifiesto en un reciente estudio realizado por Nolla el al12 sobre las características de los pacientes con fractura vertebral en un hospital de tercer nivel. Se analizó a 669 pacientes (534 mujeres y 135 varones) diagnosticados de fractura vertebral. Las principales causas relacionadas con OP secundaria fueron el tratamiento prolongado con glucocorticoides (66%), el consumo excesivo de alcohol (24,5%) y en tercer lugar el diagnóstico de EA.
Densidad mineral ósea
Se han utilizado varias técnicas para analizar la DMO en pacientes con EA. La absorciometría fotónica dual de fuente de rayos X (DEXA) es la técnica de referencia para el estudio general de la OP. No obstante, esta técnica tiene como principal limi tación que sobrestima la DMO de la columna en pacientes con EA evolucionada. Esto se debe a la presencia de sindesmofitos, que se interpreta mediante esta técnica como un falso aumento de los valores de la DMO.
Para evitar esa circunstancia, Will et al6 analizaron en 1989 a 25 varones con EA poco evolucionada y sin alteraciones radiológicas. Cada paciente fue pareado por edad con un sujeto sano y se realizó análisis de la DMO en la columna lumbar, el cuello femoral y el radio distal. Se objetivó una disminución de la DMO principalmente en la columna lumbar y el cuello femoral de los pacientes respecto a los controles, mientras que no hubo diferencias en la región periférica. Se podría haber atribuido esta reducción en la DMO de la columna lumbar a la reducción de la movilidad de los enfermos con EA, pero en ese estudio el grupo de pacientes con EA presentaba una movilidad prácticamente normal y practicaban ejercicio físico de forma habitual o incluso en mayor medida que los pacientes controles.
En nuestro servicio13, realizamos un estudio con características muy similares a las de los pacientes del trabajo de Will et al6 y encontramos también una disminución de la DMO en columna lumbar.
Devogelaer et al14, en un estudio realizado en 70 pacientes (60 varones y 10 mujeres premenopáusicas) afectos de EA, determinaron la prevalencia, la gravedad y la localización de la osteopenia. La DMO se evaluó mediante absorciometría en la zona distal del radio y en la columna lumbar y mediante la tomografía computarizada cuantitativa en la columna lumbar (QTC) en L1-L4. No se observaron diferencias significativas entre varones y mujeres ni con los controles en la DMO de la zona distal del radio. En la columna lumbar, la DMO en los varones con EA poco evolucionada era significativamente menor que en los controles, mientras que en los pacientes con una EA de larga evolución los valores de DMO eran muy parecidos a los de los controles. Esta diferencia se originaba en la presencia de sindesmofitos, ya que si esos mismos pacientes eran estudiados mediante QTC, se apreciaban valores de DMO disminuidos respecto a los de los controles.
Hay pocos trabajos publicados sobre la valoración de la DMO en mujeres afectas de EA. En el año 2000, realizamos un estudio de DMO mediante DEXA en 18 mujeres premenopáusicas afectas de EA15. Éstas no presentaban sindesmofitos, afección radiológica de articulaciones interapofisarias ni artritis sintomática de cadera. Del total de mujeres analizadas, sólo en 2 casos se constató osteopenia según los valores de la Organización Mundial de la Salud y en ningún caso OP. A pesar de que se encontró una disminución de la DMO entre las mujeres con EA y la población control (mujeres españolas), las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Los factores que se postuló que podrían contribuir a evitar una gran disminución de la DMO en las mujeres con EA serían el efecto protector de los estrógenos, la menor actividad inflamatoria de la enfermedad respecto a los varones y la menor inmovilización.
Marcadores óseos
El papel del metabolismo del hueso en la patogenia de la OP en los pacientes con EA es controvertido. Los estudios existentes hasta la actualidad muestran resultados contradictorios.
Bronson et al16 estudiaron en 1998 a un pequeño grupo de 19 pacientes con EA evolucionada en relación con un grupo control de 19 personas sanas. Se analizó la DMO mediante DEXA y se cuantificaron los marcadores de formación y los de resorción ósea. Los resultados obtenidos pusieron de manifiesto una disminución de la DMO en la columna lumbar y en la cadera de los pacientes afectos de EA respecto a los controles. La homeostasis calciofosfórica fue normal en los pacientes afectos de EA evolucionada, al igual que los marcadores de formación del hueso (fosfatasa alcalina, fosfatasa alcalina específica del hueso, osteocalcina y el telopéptido carboxiterminal del procolágeno del colágeno tipo I). Los marcadores de resorción del hueso (fosfatasa resistente al ácido tartárico, piridolina, desoxipiridolina y el telopéptido carboxiterminal del colágeno tipo I) fueron discretamente elevados, pero sin diferencias significativas respecto a los controles. Así pues, los pacientes con EA evolucionada presentaban una disminución de la DMO, pero sin que se pudiera explicarla por las pequeñas diferencias en los índices de formación/resorción del hueso.
En un estudio posterior, realizado en 56 pacientes con EA poco evolucionada, Mitra et al17 analizaron los marcadores óseos de resorción y de formación, la DMO y las fracturas vertebrales. Se asignó a 52 controles para los marcadores óseos y 36 controles para las fracturas vertebrales. Se observó que el 19,6% de los pacientes afectos de EA presentaban alguna fractura vertebral respecto al 2,6% de los controles. Constataron además una disminución de la osteocalcina y un aumento de la fosfatasa alcalina en pacientes con EA respecto a los controles y no observaron ninguna diferencia en los marcadores de resorción ósea. Los autores indicaban que los marcadores de remodelado óseo se correlacionaban bien con la actividad de la enfermedad, pero no con la DMO y las fracturas vertebrales. Más recientemente, Franck et al18 han estudiado el metabolismo óseo en los pacientes afectos de EA incluyendo la determinación de la osteoprotegerina (OPG) y su posible correlación con la gravedad de la pérdida de DMO y los biomarcadores óseos. La OPG es una proteína producida por diferentes células y tejidos que actúa como un regulador de la diferenciación de los osteoclastos. Su unión con la citocina RANKL (RANK ligand) de los osteoblastos impide la unión con el receptor RANK (receptor activator of nuclear factor-*B) de los precursores de los osteoclastos y, por consiguiente, la diferenciación hacia el osteoclasto maduro. Se analizó a 264 pacientes con EA (190 varones y 74 mujeres) y se incluyó un grupo de 254 voluntarios sanos. Los resultados pusieron de manifiesto que la DMO en pacientes con EA era menor que en los controles sanos, que había cifras más bajas de hormonas sexuales en ambos sexos (testosterona en varones y estradiol en mujeres), con un aumento de los marcadores de resorción ósea (eliminación urinaria de desoxipiridolina y piridolina) y de la actividad inflamatoria (valorada mediante la velocidad de sedimentación globular [VSG] y la reacción en cadena de la polimerasa [PCR]) y con una falta de compensación del incremento de OPG relacionado con la edad. Se concluyó que los pacientes con EA presentaban una pérdida de masa ósea relacionada con la disminución en la concentración sérica de hormonas sexuales, la escasez de OPG y un aumento de los biomarcadores de resorción ósea y de la actividad inflamatoria.
¿Cuáles son las causas de la OP en los pacientes con EA?
A pesar de la multitud de estudios realizados en los pacientes con EA, en quienes se ha evidenciado claramente que hay una disminución de la DMO desde las fases iniciales de la enfermedad y, por consiguiente, un riesgo de fracturas vertebrales aumentado, todavía sigue sin quedar clara su etiopatogenia. Una de las primeras hipótesis apuntaba a que la inmovilidad relacionada con el dolor y la rigidez matutina al inicio de la enfermedad, y en fases más tardías con la anquilosis, sería un agente causal. No obstante, se ha evidenciado que la OP ya aparece en pacientes con una EA poco evolucionada y que, por consiguiente, no tienen limitada la movilidad5. El tratamiento ha sido implicado en la OP asociada a diversas enfermedades reumáticas inflamatorias como la AR19 y el lupus eritematoso sistémico (LES)20. Sabemos que los glucocorticodes pueden inducir OP, pero estos fármacos se utilizan raramente en la EA y no se ha demostrado que el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) produzca pérdida de hueso en varones21.
La hipótesis actual más verosímil radica en la participación de citocinas inflamatorias, ya que éstas parecen tener un papel muy importante en la pérdida de DMO22,23.
Gratacós et al7 estudiaron en 1999 a 34 pacientes con EA poco evolucionada y sin evidencia de anquilosis (27 varones y 7 mujeres premenopáusicas). Se distribuyó por un lado a 14 pacientes con una importante actividad inflamatoria (valorada mediante la VSG y la PCR) y, por otro, a 20 pacientes con enfermedad inactiva. A todos ellos se les practicó una densitometría ósea mediante DEXA, se analizó la concentración sérica de interleucina (IL) 6 y las hormonas sexuales (testosterona y estradiol) calciotrópicas (paratirina) y tiroideas (T4 y TSH). Se valoró la movilidad de la columna lumbar mediante la prueba de Schober y se recogió por encuesta la actividad física diaria y el tratamiento realizado en los últimos 6 meses. Se observó que los pacientes del grupo con enfermedad activa presentaban una disminución de la DMO en cuello femoral y columna lumbar estadísticamente significativa respecto a los pacientes del grupo sin actividad de la enfermedad y un aumento de las citocinas inflamatorias, en concreto de la IL-6. No se apreciaron otras diferencias estadísticamente significativas en los otros parámetros analizados.
Este estudio pone de manifiesto la importancia del proceso inflamatorio en la patogenia de la OP en estos pacientes. En los últimos años, diversos estudios han señalado que el tratamiento con antifactor de necrosis tumoral (TNF), que disminuye la actividad de la enfermedad, produciría un aumento de la DMO24,25.
Artropatía psoriásica
Hay pocos estudios que analicen la DMO en los pacientes con AP y los resultados obtenidos no han sido concordantes.
Los primeros estudios realizados26-28 no encontraron diferencias estadísticamente significativas en los pacientes con AP periférica respecto a la población general en cuanto a la DMO. Más recientemente, Frediani et al29, en un estudio que incluye a 186 pacientes (61 varones, 60 mujeres premenopáusicas y 65 mujeres posmenopáusicas) con AP sin afección axial y 100 individuos sanos, analizaron la DMO de cuerpo entero y la masa ósea periférica mediante ultrasonidos cuantitativos en calcáneo. Los resultados obtenidos se relacionan con parámetros inflamatorios, índices funcionales y el cuestionario de salud HAQ. Se observa que hay una disminución de la DMO en al menos una de las regiones estudiadas en el 80% de los varones, el 60% de las mujeres premenopáusicas y el 100% de las mujeres posmenopáusicas, que es más marcada con la edad, el déficit de estrógenos y un peor resultado en el HAQ. No obstante, estos resultados requieren la realización de más estudios longitudinales para acabar de confirmarlos.
Enfermedad inflamatoria intestinal
Desde hace más de 25 años se conoce que se produce una disminución de la DMO en los pacientes afectos de EII30. La práctica totalidad de los estudios realizados en estos pacientes no diferencian a los pacientes con espondiloartropatía concomitante, por lo que en este apartado nos referiremos a las alteraciones óseas de los pacientes con EII.
La etiopatogenia de esta alteración se considera multifactorial. Se incluye el tratamiento con glucocorticoides, la mala absorción, la desnutrición, el déficit de vitamina D, el hipogonadismo y la inflamación sistémica como principales agentes causales de la disminución de DMO en estos pacientes31-33.
En el año 2003 la American Gastroenterological Association publicó una revisión sobre la OP en las enfermedades gastrointestinales34 que recogió los diferentes estudios sobre la etiopatogenia de la OP, la asociación con la inflamación, los instrumentos para medir la DMO y su uso, así como la prevalencia e incidencia de fracturas óseas. En sus conclusiones se destacaba que ni la osteomalacia ni el déficit de vitamina D eran causas importantes en la alteración de la DMO y que la EII tenía un efecto leve en la DMO. La prevalencia de OP se estimó sobre el 15%, con mayor afección a mayor edad. En el momento del diagnóstico, la prevalencia de disminución de la DMO era baja y el riesgo de OP y de fracturas era igual tanto en varones como en mujeres. El riesgo de fracturas y de OP era similar en los pacientes afectos tanto de enfermedad de Crohn como de colitis ulcerosa, y la mayor variable asociada al riesgo de OP era el tratamiento con glucocorticoides. El riesgo relativo de fracturas era un 40% mayor en estos pacientes que en la población general.
Posteriormente, se han publicado diversos estudios sobre el papel de las citocinas como agentes causales de la disminución de la DMO35 y sobre el posible papel de los agentes biológicos en la mejoría de la DMO36 en estos pacientes.
MEDIDAS DE ACTUACION
A pesar de que muchos estudios corroboran la OP en los pacientes afectos de espondiloartropatías, pocos estudios han investigado las opciones terapéuticas, por lo que el tratamiento suele realizarse siguiendo las pautas de otras formas secundarias de osteoporosis3,37,38.
Una revisión realizada por Bessant et al38 comenta la actividad que debería realizar el médico, en este caso el reumatólogo, en el manejo de la OP en los pacientes afectos de EA. Se propone que las medidas de actuación aconsejables serán las medidas generales para la población general. Por un lado la prevención primaria, en la que se incluirá la educación sobre los hábitos de vida (ingesta de productos lácteos, abstinencia de tabaco, realización de ejercicio físico, prevención de caídas, etc.) y, por otro, el grupo de medidas de prevención secundaria y las de OP establecida, como el estudio para el diagnóstico de OP en los pacientes afectos de espondiloartropatías, el uso de vitamina D y calcio en los pacientes afectos de EII. Entre las medidas de prevención secundaria, serán necesarios el buen control y el tratamiento de la enfermedad incluyendo el uso de anti-TNF39-41 y antirresortivos24,25.
Haibel et al42 aconsejaron en 2002 el uso de bisfosfonatos y, más concretamente, de los aminobisfosfonatos (pamidronato) como tratamiento de la OP de pacientes con EA, ya que además tendría propiedades antiinflamatorias43.
En cuanto al tratamiento con anti-TNF, Demis et al24 publicaron en 2002 un estudio en el que incluyeron a 29 pacientes (6 mujeres y 23 varones) afectos de espondiloartritis y tratados con infliximab durante 6 meses. En ese período se objetivó un incremento de la DMO estadísticamente significativo tanto en la región lumbar como en la región del trocánter de los pacientes con EA que se había tratado con anti-TNF. Este beneficio se atribuyó a que el TNF* es un potente inhibidor de la formación ósea y, por lo tanto, el efecto de los anti-TNF* podría producirse por algún bloqueo celular. Posteriormente, Allali et al25 confirmaron esos resultados en un estudio similar en 2003.
CONCLUSIONES
La prevalencia de fracturas vertebrales en los pacientes con EA es mayor que en la población general, en la que varía, según las series, entre un 0,4 y un 18%, y hay una disminución de la DMO en fases iniciales de la enfermedad. Una buena técnica para evaluar y medir la disminución de la DMO en fases iniciales de la enfermedad es DEXA, pero presenta limitaciones en las fases más avanzadas, ya que la presencia de sindesmofitos induciría resultados erróneos. Por este motivo, una buena técnica que utilizar en pacientes con una EA de larga evolución para medir la DMO sería la QTC en la columna lumbar.
La patogenia de la disminución de la DMO no está clara, aunque en la actualidad se cree que las citocinas infamatorias tendrían un papel importante. No obstante, se requiere de más estudios, ya que los existentes hasta ahora muestran resultados contradictorios.
Los pacientes con AP, según los primeros estudios publicados, no presentaban diferencias en cuanto a la DMO respecto a la población general. No obstante, esos resultados están cambiando a la luz de los últimos estudios publicados, que se deberá completar en ulteriores trabajos.
Más conocida y estudiada es la disminución de DMO en pacientes con EII, cuya etiopatogenia es multifactorial, aunque una de las variables más relacionada con el riesgo de OP en esos pacientes sería el tratamiento con glucocorticoides.
En la actualidad y ante la falta de estudios que muestren otras pautas de actuación, el tratamiento de la OP en estos pacientes será el conocido y consensuado para la población general, incluidas las medidas de prevención primaria y secundaria.