EL CIRCUITO REGULATORIO BARA/UVRY-CSRA EN ESCHERICHIA COLI Y SUS HOMÓLOGOS EN LAS γ-PROTEOBACTERIAS | TIP. Revista Especializada en Ciencias Químico-Biológicas

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BarA es una histidina cinasa híbrida, que contiene en su extremo N-terminal un dominio sensor seguido por un dominio transmisor, con un residuo de histidina (H) conservado, un dominio receptor con un residuo de aspartato (D) y un dominio de fosfotransferencia con otro residuo H. UvrY contiene un dominio receptor con un residuo D conservado, seguido de un dominio efector con un motivo de unión al ADN. En presencia de acetato y/o formato, BarA se autofosforila de manera dependiente de ATP en el residuo H, y posteriormente transfosforila a UvrY (UvrY-P) en el residuo D vía un fosforelevo que involucra el dominio receptor y de fosfotranferencia de BarA. UvrY-P activa directamente la transcripción de los RNAs pequeños no-codificantes (sRNAs) CsrB y CsrC, los cuales poseen 18 y 9 sitios de unión a la proteína CsrA, regulando negativamente su actividad. Hasta el momento en E. coli se han identificado más de 700 posibles mensajeros blanco de CsrA. La estabilidad de los sRNAs depende de la proteína integral de membrana CsrD, cuya traducción es reprimida por CsrA, que los convierte en blancos de degradación a través de un mecanismo que involucra a la RNasa E. Además, CsrA activa indirectamente la expresión de UvrY y afecta positivamente la actividad cinasa de BarA a través de los factores X y Y, respectivamente, los cuales aún no han sido identificados. Finalmente, la proteína Crp activa la expresión del sRNA McaS, el cual secuestra a CsrA en la fase estacionaria tardía. Modificado de la ref. 8." ] ] ] "textoCompleto" => "INTRODUCCIÓNEn las bacterias las señales ambientales son transducidas a la célula predominantemente por los sistemas de dos componentes (SDC). El SDC prototipo consta de una histidina cinasa (HC) y de una proteína reguladora de la respuesta (RR). Las HC son usualmente proteínas integrales de membrana, que ante la presencia de un estímulo específico, se autofosforilan a través de un mecanismo dependiente de ATP, en un residuo conservado de histidina y después transfieren el grupo fosforilo a un residuo aspartato conservado en el RR. La fosforilación del RR ocasiona cambios conformacionales que le permiten funcionar como factor transcripcional, controlando la expresión de genes blanco, en respuesta al estímulo específico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">[1,2]</a>. Muchas bacterias patógenas se enfrentan a diferentes microambientes durante su ciclo de infección y su habilidad para adaptarse a diferentes nichos dentro y fuera de sus organismos hospederos frecuentemente está mediada por los SDC, por lo tanto, pueden ser considerados como un pre-requisito para su patogenicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">[3]</a>.El SDC conformado por la HC BarA (bacterial adaptative response gene A) y por el RR UvrY de Escherichia coli está ampliamente conservado en las γ-proteobacterias, incluyendo a los sistemas: BarA/SirA (Salmonella) GacS/GacA (Pseudomonas), VarS/VarA (Vibrio), ExpS/ExpA (Pectobacterium) y LetS/LetA (Legionella pneumophila), en donde regulan el metabolismo central del carbono, la formación de biopelículas, resistencia a estrés, así como otros fenotipos asociados a la patogenicidad y virulencia (para más detalles acerca del efecto de los homólogos del SDC BarA/UvrY en diferentes especies bacterianas ver ref. <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">[4–6]</a>).Dependiendo de la especie, este sistema activa directamente la expresión de uno a ocho RNAs pequeños no-codificantes (sRNAs) que están constituidos por motivos GGA conservados, los cuales al ser sitios de unión para la proteína de regulación global CsrA (carbon storage regulator A) (y sus ortólogos RsmA/E/F; repressor of secondary metabolites), funcionan como antagonistas de su actividad. Esta proteína, que además está conservada fuera de las γ-proteobacterias, es un homodímero que actúa principalmente como represor traduccional de transcritos que contienen motivos ACA-GGA-G, ubicados en estructuras tipo “asa y tallo” en su región líder<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">[7,8]</a>. Las características generales de este circuito regulatorio, tomando como referencia los estudios realizados en E. coli se describen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Fig. 1</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Varias revisiones han descrito a detalle el mecanismo general del circuito BarA/UvrY-CsrA en E. coli y en otras bacterias, con particular énfasis en el papel de CsrA y sus ortólogos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">[6–8]</a>. Esta revisión tiene como objetivo, describir las características generales del circuito en diferentes especies bacterianas, con la finalidad de comparar las estrategias que cada especie emplea, para mantener el balance entre la expresión de los sRNAs csrB, csrC (en bacterias entéricas), rsmB (en Pectobacterium) y rsmX, rsmY y rsmZ (en Pseudomonas y Legionella pneumophila) y la proteína libre CsrA (RsmA/E/F).EL SDC BARA/UVRY EN E. COLI Y SUS GENES BLANCOEl gen barA (también llamado AirS) se identificó como un supresor multicopia de una mutante envZ osmóticamente comprometida. Por lo tanto, se pensó que BarA, junto con EnvZ regulaba la fosforilación del regulador de respuesta OmpR, sin embargo la transferencia del grupo fosforilo entre BarA y OmpR no se pudo demostrar in vitro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">[9]</a>. Posteriormente, BarA se involucró en procesos asociados a la virulencia, ya que en E. coli uropatogénica se reportó que su transcripción se inducía después del contacto con la superficie celular eucariótica y que jugaba un papel clave en la colonización del tracto epitelial urinario durante la infección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">[10]</a>. Por otro lado, en E. coli K-12 se encontró que BarA inducía la expresión del factor sigma RpoS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">[11]</a>, de tal manera que una mutante barA mostraba una sensibilidad aumentada al peróxido de hidrógeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">[12]</a>. Finalmente, a través de análisis genéticos y estudios de fosfotransferencia in vitro, se descubrió que BarA forma un SDC con la proteína UvrY<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">[13]</a>.La conexión entre el sistema BarA/UvrY con CsrA se demostró cuando descubrieron que UvrY-P (UvrY fosforilado), activa la transcripción de csrB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">[14]</a> y de csrC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">[15]</a>, los cuales contienen 18 y 9 sitios de unión a CsrA, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">[16]</a>. Recientemente se identificó el motivo de unión de UvrY-P a los promotores de csrB y de csrC, el cual consiste en la secuencia conservada TGTGAGAGATCTCTTACAyTGTGAGACATTGCCGATA, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">[17]</a>. SirA-P y GacS-P (los homólogos de UvrY en Salmonella enterica y en Pseudomonas, respectivamente) reconocen una secuencia similar de 18 pb denominada “UAS” (upstream activating sequence) conservada en los promotores de sus respectivos sRNAs blanco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090">[18–20]</a>.Cabe mencionar que E. coli también expresa al sRNA McaS (multi-cellular adhesive sRNA), el cual posee dos sitios de unión a CsrA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">[21]</a>, sin embargo su expresión no depende del SDC BarA/UvrY, sino de la proteína Crp (catabolite repression protein) y de la chaperona de ARN Hfq. Aunque la expresión de CsrB, CsrC y McaS aumenta cuando las células entran en la fase estacionaria de crecimiento, la expresión de McaS se mantiene hasta la fase estacionaria tardía (∼24h). Por lo tanto, se ha propuesto que este último puede regular la actividad de CsrA en esta fase de crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">[22]</a>.MECANISMOS QUE MODULAN LA ACTIVACIÓN DEL SISTEMA BARA/UVRY Y SUS HOMÓLOGOSLa función de los SDC de este circuito, es activar directamente la expresión de los sRNAs que titulan a la proteína CsrA/RsmA, antagonizando sus efectos regulatorios. La activación y modulación adecuada de estos SDC, es importante para mantener el balance entre la producción de los sRNAs Csr (en bacterias entéricas)/Rsm (en Pseudomonas y Legionella pneumophila) y la proteína libre CsrA/RsmA/E/F. A continuación se presentan los principales mecanismos que permiten su expresión, a través de los SDC en diferentes especies bacterianas.Estímulo específicoLa activación de los SDC está condicionada en primer lugar, por la presencia y la detección de la señal específica a través de la HC. Si bien el estímulo específico no se ha determinado en la mayoría de las especies, se ha demostrado que BarA de E. coli se autofosforila en presencia de acetato y formato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">[23]</a>. En condiciones de crecimiento en laboratorio, la expresión de csrB y csrC, comienza en la transición de la fase exponencial a la fase estacionaria, que correlaciona con la acumulación de acetato en el medio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">[23]</a>; cabe mencionar que el acetato es uno de los ácidos carboxílicos más abundantes en el tracto gastrointestinal de hospederos mamíferos, por lo tanto, se ha sugerido su relevancia fisiológica sobre la activación del sistema homólogo BarA/SirA en Salmonella<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">[24]</a>. Por otra parte, en Pseudomonas, se ha sugerido que la activación del sistema a través de GacS (global activation of antibiotic and cyanide synthesis) (homólogo de BarA) puede estar influenciada por intermediarios del ciclo de Krebs<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">[25]</a>.Proteínas accesoriasAdemás de la señal específica, en Pseudomonas el estado de fosforilación del sistema GacS/GacA también depende de las cinasas híbridas RetS (regulator of exopolysaccharide and type III secretion) y LadS (lost adherence), las cuales inhiben y activan al sistema, respectivamente. Existe evidencia que tanto RetS, como LadS interactúan físicamente con GacA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130">[26,28]</a>. Aunque la señal que dispara estas interacciones y los detalles del mecanismo aún no se conocen, se sabe que RetS forma heterodímeros con GacS, previniendo su autofosforilación y por lo tanto la fosforilación de GacA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">[26]</a>; LadS, se une a GacS y estimula su actividad a través de un mecanismo desconocido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">[27,28]</a>. En Pseudomonas aeruginosa, se ha demostrado que este mecanismo es más complejo e implica la participación de dos proteínas adicionales. Por un lado la cinasa híbrida anotada como PA1611, la cual se une directamente a RetS para contrarrestar la represión de los sRNAs rsmY y rsmZ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">[29]</a> y por otro, la fosfotransferasa HptB que interactúa con RetS-P para reprimir específicamente la expresión del sRNA rsmY<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150">[30,31]</a>.Es importante mencionar que en E. coli no existen homólogos de RetS y LadS, sin embargo, recientemente se demostró en este organismo, que la actividad cinasa y fosfatasa de BarA está regulada indirectamente por CsrA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">[32]</a>. Este hallazgo es interesante, ya que indica que en adición del estímulo de BarA, se necesita además de una o más proteína(s) regulada(s) por CsrA, para la correcta actividad de BarA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">[32]</a>.Efecto del (p)ppGppLa alarmona tetrafosfato de guanosina (ppGpp), en cooperación con el supresor DnaK (DksA), una proteína que se une al canal secundario de la ARN polimerasa y amplifica el impacto de la alarmona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">[33]</a>, son los jugadores clave del sistema de respuesta astringente, que es cuando las bacterias se encuentran en condiciones limitantes de nutrientes y rápidamente detienen la síntesis de ADN, RNAs estables, proteínas ribosomales y componentes de membrana, para producir factores que son cruciales para la resistencia a estrés, glucólisis y síntesis de aminoácidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">[34,35]</a>.En Pectobacterium spp., y L. pneumophila, se ha observado que altas concentraciones de ppGpp promueven la expresión de los sRNAs rsmB y rsmX/rsmY/rsmZ respectivamente, presuntamente a través de la activación de los sistemas GacS/GacA y LetS/LetA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">[36]</a>. Sin embargo, hasta el momento no hay evidencia bioquímica, que indique que funcione como la señal de estos sistemas. Aunque en E. coli, también se ha reportado un efecto del ppGpp sobre la expresión de csrB y csrC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185">[37,38]</a>, su papel no está claro, pues mutaciones en los genes relA y spoT, los cuales codifican enzimas necesarias para la síntesis de ppGpp, no afectan la expresión de csrB en medio LB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">[39]</a>. Además aunque CsrA reprime la traducción de relA y por lo tanto, en esta mutante los niveles de ppGpp incrementan significativamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">[30]</a>, su inducción no es suficiente para contrarrestar la falta de expresión de csrB en la mutante csrA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">[14]</a>.MECANISMOS QUE REGULAN LA ESTABILIDAD LOS SRNAS CSR/RSMEfecto de la proteína CsrDLa vida media de los sRNAs Csr depende de la proteína integral de membrana CsrD (también llamada YhdA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">[40]</a> en E. coli, la cual parece estar conservada en otras enterobacterias, y de su homólogo MshH (33% de identidad) en Vibrio cholerae<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">[41]</a>. A pesar de que CsrD tiene dominios GGDEF y EAL, característicos de las diguanilato ciclasas y de las fosfodiesterasas, no sintetiza o degrada al segundo mensajero c-di-GMP. Aunque la señal o el mecanismo por el cual CsrD modula la vida media de CsrB y CsrC se desconocen, se ha observado que in vitro se une con alta afinidad pero baja especificidad a estos sRNAs para, presumiblemente, cambiar su conformación y convertirlos en blancos de degradación a través de la RNasa E<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">[40]</a>. Por otro lado, aunque CsrA reprime directamente la traducción de csrD, el significado biológico de esta autorregulación no está claro, ya que en una mutante csrA la vida media de CsrB y/o CsrC no está afectada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">[40,42]</a>.Por otra parte, en V. cholerae MshH además de regular la vida media de los sRNAs CsrB/CsrC/CsrD, también reprime la formación de biopelículas por interferir directamente con la actividad de la enzima glucosa-específica IIA (EIIAGlc), un regulador central del metabolismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">[41]</a>. Hasta hace poco en E. coli sólo se conocían a CsrB y CsrC como blancos directos de CsrD. Sin embargo, recientemente se demostró que el dominio EAL de CsrD puede unirse in vitro a la forma desfosforilada de la enzima EIIAGlc y aunque se desconoce si esta interacción regula otros fenotipos, se observó que cuando la glucosa está presente en el medio, también influye en la vida media de CsrB y CsrC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">[43]</a>.Efecto de RsmA y HfqNo todas las γ-proteobacterias cuentan con homólogos de CsrD, sin embargo en P. aeruginosa se ha observado que RsmA y Hfq se unen concomitantemente a RsmY, para protegerlo del corte por la RNasa E<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">[44]</a>. Curiosamente en E. coli, CsrA reprime directamente la traducción de Hfq, pero en Pseudomonas éste no parece ser el caso, en su lugar se ha observado que el ARN regulatorio CrcZ, el cual se expresa a través de la proteína Crc (homólogo de Crp), se une y secuestra a Hfq<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">[45]</a>.EXPRESIÓN DIFERENCIAL ENTRE LOS SRNAS REDUNDANTESUna característica de este circuito es que la expresión de los sRNAs está influenciada uno con otro y además están regulados diferencialmente. Por ejemplo, en E. coli y S. enterica la pérdida de csrB da lugar a un incremento en la expresión de csrC y viceversa, la anulación de csrC regula positivamente la expresión de csrB<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075">[15,46]</a>. También se ha observado en E. coli que el nivel de expresión de csrB es más alto que el de csrC y que cuando se anula a uvrY hay una reducción de más de 10 veces la expresión de csrB, comparada con una reducción de 2.5 en csrC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">[39]</a>. Esta disparidad entre la expresión de los sRNAs del circuito parece ser consistente en otras especies. Por ejemplo en Pseudomonas la expresión de rsmZ (homólogo de csrB) se induce durante la fase estacionaria de crecimiento, pero no la de su sRNA redundante rsmY<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">[20]</a>, mientras que en Yersinia pseudotuberculosis, en contraste con otras especies, la expresión de csrC no se transcribe a través de UvrY-P; por el contrario, se ha encontrado que la expresión de csrB mediada por UvrY-P resulta en una regulación negativa de los niveles de csrC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">[47]</a>. Curiosamente, gran parte de la expresión diferencial entre estos sRNAs se debe a la acción de otras proteínas y parámetros ambientales, discutidos a continuación.Efecto de proteínas asociadas al nucleoideEn varias especies bacterianas, tanto la alarmona ppGpp, como las proteínas IHF, H-NS y Crp se han involucrado en la regulación de la expresión diferencial de los sRNAs Csr/Rsm. Aunque cada una de éstas tienen funciones específicas, todas comparten una misma característica: las funciones que desempeñan implican procesos que repercuten en la estructura del nucleoide. De hecho, IHF y H-NS han sido definidos como dos de las principales proteínas asociadas a nucleoide (NAPs, nucleoid-associated proteins), las cuales son los factores más abundantes que se asocian al cromosoma, pues cuentan con cientos de sitios de unión al ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">[48]</a>. IHF (integration host factor) es una proteína heterodimérica compuesta por dos subunidades homólogas, IhfA e IhfB, que se une al ADN facilitando que su estructura se doble y favoreciendo la transcripción de varios genes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">[49]</a>. Por otro lado, H-NS (histone-like nucleoid structuring protein) funciona como un silenciador transcripcional global, que se une preferentemente a sitios con secuencias ricas en residuos AT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">[50,51]</a>, regulando aproximadamente el 5% de los genes de E. coli. Mientras que Crp, el jugador clave en la represión por catabolito, considerado tradicionalmente como un factor transcripcional convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">[52]</a>, se une también a cientos de sitios de unión al ADN, a través de la secuencia consenso TGTGA-N6-TCACA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">[53,54]</a>. Algunos estudios que han vinculado a estas NAPs con la expresión diferencial de los componentes de este circuito, se discuten a continuación.Mientras que en P. aeruginosa RsmA y Hfq regulan exclusivamente la vida media del sRNA RsmY<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">[44]</a>, en Pseudomonas fluorescens, el regulador transcripcional PsrA e IHF inducen exclusivamente la expresión de rsmZ durante la fase estacionaria de crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">[55]</a>. Aunque el efecto de PsrA aún no está claro, aparentemente reconoce una secuencia localizada en la región conservada UAS; por otro lado, se ha observado que IHF se une con alta afinidad a dos sitios de unión, localizados entre -100 y -40 pb relativos al inicio de la transcripción de rsmZ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">[55]</a>. Consistentemente, en L. pneumophila<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">[56]</a> y S. enterica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">[18]</a> la expresión de los sRNAs rsmY/rsmZ y csrC, respectivamente, también está afectada positivamente por IHF. Mientras que en L. pneumophila el mecanismo aún está por definirse, en S. enterica se ha observado que IHF interactúa directamente con un sitio de unión localizado entre el sitio de unión de SirA y el promotor de csrB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">[18]</a>. A este respecto, recientemente se identificó un posible sitio de unión de IHF en el promotor de csrB de E. coli, que co-localiza con el sitio de unión de UvrY-P, en donde se ha sugerido que IHF promueve la unión de UvrY-P al promotor de csrB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">[17]</a>.Aunque las implicaciones fisiológicas del efecto de IHF, sobre la expresión exclusiva de los sRNAs de este circuito, así como la señal ambiental que controla su actividad, son desconocidas, es importante mencionar, que en P. fluorescens se ha observado que las proteínas MvaT y MvaU (ortólogos de H-NS) se unen al promotor de rsmZ y reprimen su expresión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">[57]</a>, es decir, antagonizan con el efecto de IHF. Aunque tampoco se conocen las condiciones que controlan la actividad de MvaT/MvaU, se ha observado en E. coli, V. cholerae y S. enterica que IHF contrarresta con el silenciamiento de la expresión genética dependiente de H-NS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">[58,59,60]</a>, probablemente al sobrelapar con los sitios de unión de H-NS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">[61]</a>.Efecto de parámetros ambientalesSe ha sugerido que un incremento en la densidad celular es también una señal de inducción para la síntesis de los sRNAs Csr/Rsm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">[5]</a>, sin embargo, en algunas bacterias se ha reportado que diferentes parámetros ambientales activan su expresión, incluso desde la fase exponencial de crecimiento. Por ejemplo, en Y. pseudotuberculosis (en donde la expresión de CsrC no depende de UvrY-P) se ha observado que la transcripción de CsrC se induce al máximo durante la fase estacionaria de crecimiento a 25°C y durante la fase exponencial a 37°C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">[47]</a>. Además, cuando las células crecen en medio rico hay altos niveles de CsrC, mientras que en medio mínimo su transcripción está fuertemente reprimida, lo que ha sugerido una conexión entre este circuito con la proteína Crp<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">[6]</a>. De manera interesante, en S. enterica se ha observado que la proteína Crp incrementa la expresión de ambos sRNAs a través de activar indirectamente la transcripción de sirA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">[24]</a>.Por otro lado, en E. coli se ha reportado que las ARN helicasas DeaD y SrmB, asociadas con actividades para la maduración del ARN ribosomal a bajas temperaturas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">[62]</a>, activan la expresión de CsrB y CsrC en la fase exponencial de crecimiento, probablemente a través de liberar una estructura de ARN inhibitoria que se forma entre la región líder de uvrY y la secuencia codificante proximal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">[63]</a>. Aunque los detalles del mecanismo de estas proteínas sobre la activación de UvrY no están definidos, se ha observado que no afectan su estado de fosforilación, por lo tanto no se conoce cómo es que puede activar la expresión de los sRNAs en la fase exponencial.VARIABILIDAD EN EL CIRCUITO REGULATORIO BARA/UVRY-CSRA INTER E INTRA ESPECIESAunque el mecanismo general de circuito está conservado, existen importantes diferencias en cuanto a la relevancia y la función que desempeñan algunos de sus componentes. Aparte de las diferencias en la activación y modulación de la fosforilación de los SDC, discutidas previamente, ahora discutiremos acerca de mecanismos autorregulatorios que involucran a la proteína CsrA y sus ortólogos y la redundancia entre los sRNAs de este circuito. Lo que posiblemente refleja la adaptación de este sistema a los requerimientos individuales de la bacteria durante la patogénesis.La proteína CsrA/RsmAEfectos autoregulatorios de CsrAEn P. aeruginosa RsmA modula la estabilidad de RsmY<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">[44]</a> y aunque en E. coli, CsrA no afecta la vida media de CsrB y/o CsrC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">[40,42]</a>, juega un papel crítico en su expresión a través del sistema BarA/UvrY. Recientemente se reportó que CsrA modula indirectamente tanto la transcripción como la traducción de UvrY, pero además regula indirectamente la actividad cinasa y fosfatasa de BarA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">[32]</a>. Por lo tanto, aunque en una mutante csrA la expresión de uvrY está significativamente disminuida, la proteína restante no se activa como factor transcripcional, ya que no puede ser fosforilada a través de BarA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">[32]</a>.CsrA/RsmA parálogos y esencialidadEn adición al control del metabolismo y otros procesos fisiológicos, CsrA/RsmA es crítico para la regulación de sistemas de virulencia requeridos para la infección del hospedero, sin embargo ¿las bacterias pueden vivir sin esta proteína? Se ha descrito en E. coli y S. enterica que CsrA es una proteína esencial, por lo tanto, sólo se pueden hacer mutantes condicionales de esta proteína. En contraste, en otras bacterias no es esencial y aunque en Y. pseudotuberculosis la mutante csrA se encuentra considerablemente afectada en el crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">[47]</a>, en P. aeruginosa la anulación de rsmA tiene un efecto mínimo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">[64,65]</a>. Aunque P. aeruginosa expresa al parálogo RsmF (RsmN) el cual muestra el 31% de identidad con RsmA, parecen tener funciones regulatorias específicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">[66]</a>, por lo tanto es posible que en esta bacteria otros mecanismos compensen la función de RsmA en su ausencia.Por otro lado, CsrA también parece ser esencial para L. pneumophila - enfatizando su importancia en la fisiología celular de este patógeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">[67]</a>, pero curiosamente varias especies de este género codifican de 4 a 7 parálogos de CsrA (que tienen desde el 58% al 28% de identidad). Si bien es cierto, que no todos los posibles parálogos de Legionella han sido caracterizados de manera experimental, resulta interesante notar que CsrR (CsrA-similar protein for resilience) que muestra el 28% de identidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">[68]</a>, conserva muchos de los residuos necesarios para la unión a moléculas de ARN, pero no comparte redundancia funcional con CsrA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">[68]</a>. Lo mismo ocurre con los parálogos en Pseudomonas, en donde aunque los sitios de unión al ARN se encuentran bien conservados, el resto de la región codificante varía considerablemente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">[66,69]</a>.CsrA en Bacillus subtilisComo se mencionó en un inicio, el circuito regulatorio BarA/UvrY-CsrA y sus homólogos están ampliamente conservados en las γ-proteobacterias. Sin embargo, fuera de este rango taxonómico el único componente que prevalece es la proteína CsrA, la cual se ha caracterizado en B. subtilis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">[70]</a>. Aunque su mecanismo de acción se conserva, su papel en la fisiología celular es mucho más limitado que en las Gram-negativas. CsrA en B. subtilis está codificada en el operón de genes flagelares y su función es unirse a dos sitios que se encuentran en la región líder del transcrito de hag, el cual codifica la proteína flagelina, para reprimir su traducción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">[70]</a>. Vestigios de esta modulación se conservan en E. coli -aunque al igual que lo ocurrido con los parálogos de CsrA en otras bacterias, su función es estabilizar el transcrito del regulador flagelar flhDC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355">[71,72]</a>.Aunque en B. subtilis se han predicho in silico homólogos de CsrB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">[73]</a>, aún no se cuenta con una validación experimental de su papel como antagonista de CsrA. En su lugar, han descubierto que la proteína FliW, la cual se une a Hag para controlar la síntesis de flagelina en B. subtilis, actúa como su antagonista<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">[71]</a>. Tanto csrA como fliW se encuentran codificados adyacentemente en muchos Firmicutes, Spirochaetales, Thermotogales y en las Δ- y ¿-proteobacterias y aunque están ausentes en las α y β-proteobacterias, csrA, reaparece en las γ-proteobacterias. Estas observaciones plantean la posibilidad que en la evolución temprana de las proteobacterias, las γ-proteobacterias pudieron adquirir a csrA a través de una transferencia horizontal, seguido por la adquisición de los sRNAs, en sustitución de FliW<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">[71]</a>.Diferencias y redundancia entre los sRNAsA pesar de que el número de los sRNAs Csr/Rsm puede variar de una especie a otra, ejercen la misma función de antagonizar con la proteína CsrA/RsmA/E/F. De hecho, en una variedad de bacterias, la redundancia en la función de éstos, hace que sólo la anulación de ambos genes en E. coli y S. enterica o los tres en P. fluorescens y V. cholerae, tengan un fenotipo distinguible de la cepa silvestre<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100">[20,46]</a>. Además se ha demostrado en varias especies que estos sRNAs pueden complementar con los sRNAs homólogos en otras especies<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">[46]</a>.Sin embargo, la complementación interespecies no es un rasgo común en una gran parte de los sRNAs de este circuito. Por ejemplo, los sRNAs Csr de Y. pseudotuberculosis y V. cholera no comparten homología y son sólo 50% idénticos a sus equivalentes en E. coli y S. enterica; por otra parte, RsmY y RsmZ de L. pneumophila y P. aeruginosa se encuentran en un grupo más lejano del resto de los sRNAs Csr<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">[6]</a>. Los sRNAs de Pseudomonas difieren significativamente de los de E. coli y S. enterica, tanto en longitud, número de sitios de unión a CsrA/RsmA y estabilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">[6,40]</a>. CsrB de E. coli por ejemplo, tiene una longitud de 369 nt, posee 18 sitios de unión a CsrA y tiene una vida media de 1.7 minutos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">[40]</a>. En contraparte los sRNAs Rsm de Pseudomonas son aproximadamente la mitad del tamaño de los de E. coli (y por lo tanto poseen la mitad o un tercio de sitios de unión a RsmA), pero son mucho más estables (20 a 60min)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370">[74,75]</a>. Su gran estabilidad posiblemente está relacionada con la ausencia de un homólogo de CsrD en Psedomonas. Con la finalidad de explorar estas relaciones es necesario realizar una comparación entre la estabilidad de los sRNAs Csr/Rsm y la presencia o ausencia de los homólogos de csrD en varias especies bacterianas.Aparte de las diferencias entre especies, la presencia de varios sRNAs Csr/Rsm en una misma especie (a excepción de Pectobacterium carotovorum que sólo cuenta con RsmB)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">[76]</a>, lleva a la pregunta del ¿por qué se producen múltiples sRNAs cuando tienen la misma función? Aunque la respuesta a esta pregunta aún no está clara, una diferencia funcional importante reside en su capacidad de unirse a diferentes moléculas de CsrA/RsmA/E/F. CsrB de E coli exhibe de 22 a 18 sitios de unión a CsrA y por lo tanto es capaz de secuestrar a ∼9 dímeros de CsrA, mientras que CsrC posee sólo 9 sitios de unión potenciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">[15]</a>. Además la posesión de múltiples sRNAs redundantes permite la regulación diferencial de su síntesis y/o estabilidad en respuesta a diferentes estímulos ambientales, lo cual es algo característico en este circuito regulatorio.CONCLUSIONESEl circuito BarA/UvrY-CsrA y sus homólogos constituyen un mecanismo de control post-transcripcional muy importante que se ha estudiado ampliamente en una variedad de bacterias. En los patógenos, el circuito juega funciones que permiten la expresión de factores de virulencia específicos, con consiguientes cambios fisiológicos asociados a la infección. Por otro lado, en E. coli este circuito permite coordinar la expresión de genes que participan en algunas vías metabólicas importantes y probablemente ésta es una de las razones por la cual, en esta bacteria la proteína CsrA es esencial.Por otro lado, aunque estos circuitos se han estudiado ampliamente, aún hay muchas interrogantes acerca de los mecanismos que gobiernan el balance entre la producción de los sRNAs y la proteína CsrA/RsmA/E/F. Como se discutió previamente, las diferentes formas de modulación de la actividad en estos SDC, aunado al papel que juegan algunos reguladores globales sobre la expresión diferencial de los sRNAs, permite al sistema responder a diferentes señales ambientales. Como consecuencia, cada bacteria ha adaptado la funcionabilidad y esencialidad del circuito, en función a sus requerimientos especiales. Una pregunta interesante por determinar sería, ¿cómo influye el hábitat y estilo de vida de cada bacteria, en la complejidad del circuito?Finalmente, debido a la gran cantidad de información que se tiene día con día acerca de estos circuitos, es pertinente interpretar cuidadosamente cada uno de estos estudios, ya que no siempre es posible extrapolar el papel de cada componente, así como de otros factores, sobre la expresión y la dinámica del circuito en otras especies bacterianas.AGRADECIMIENTOSDurante los estudios de doctorado Martha Iraís Camacho Hernández contó con el apoyo económico del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT) (Número de becario 226066) para la elaboración del presente trabajo. Este trabajo fue financiado por los donativos 178033 del CONACYT e IN206412 de la Dirección General de Asuntos del Personal Académico, UNAM (PAPIIT-UNAM). Martha Iraís Camacho Hernández agradece la asistencia técnica de la M. en C. Claudia Rodríguez Rangel." 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ARTÍCULO DE REVISIÓN

EL CIRCUITO REGULATORIO BARA/UVRY-CSRA EN ESCHERICHIA COLI Y SUS HOMÓLOGOS EN LAS γ-PROTEOBACTERIAS

The BarA/UvrY-CsrA regulatory circuitry in Escherichia coli and others γ-proteobacteria

Martha I. Camacho, Dimitris Georgellis, Adrián F. Álvarez

Autor para correspondencia

aalvarez@ifc.unam.mx

Autor para correspondencia.

Departamento de Genética Molecular, Instituto de Fisiología Celular, Universidad Nacional Autónoma de México. Ciudad Universitaria, Deleg. Coyoacán, C.P. 04510, México, D.F

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en respuesta al est&#237;mulo espec&#237;fico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">&#91;1&#44;2&#93;</span></a>&#46; Muchas bacterias pat&#243;genas se enfrentan a diferentes microambientes durante su ciclo de infecci&#243;n y su habilidad para adaptarse a diferentes nichos dentro y fuera de sus organismos hospederos frecuentemente est&#225; mediada por los SDC&#44; por lo tanto&#44; pueden ser considerados como un pre-requisito para su patogenicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">&#91;3&#93;</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El SDC conformado por la HC BarA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">bacterial adaptative response gene A</span>&#41; y por el RR UvrY de <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli</span> est&#225; ampliamente conservado en las &#947;-proteobacterias&#44; incluyendo a los sistemas&#58; BarA&#47;SirA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Salmonella</span>&#41; 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1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varias revisiones han descrito a detalle el mecanismo general del circuito BarA&#47;UvrY-CsrA en <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> y en otras bacterias&#44; con particular &#233;nfasis en el papel de CsrA y sus ort&#243;logos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">&#91;6&#8211;8&#93;</span></a>&#46; Esta revisi&#243;n tiene como objetivo&#44; describir las caracter&#237;sticas generales del circuito en diferentes especies bacterianas&#44; con la finalidad de comparar las estrategias que cada especie emplea&#44; para mantener el balance entre la expresi&#243;n de los sRNAs <span class="elsevierStyleItalic">csrB</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">csrC</span> &#40;en bacterias ent&#233;ricas&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">rsmB</span> &#40;en <span class="elsevierStyleItalic">Pectobacterium</span>&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">rsmX&#44; rsmY</span> y <span class="elsevierStyleItalic">rsmZ</span> &#40;en <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomona</span>s y <span class="elsevierStyleItalic">Legionella pneumophila</span>&#41; y la prote&#237;na libre CsrA &#40;RsmA&#47;E&#47;F&#41;&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">EL SDC BARA&#47;UVRY EN E&#46; COLI Y SUS GENES BLANCO</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen <span class="elsevierStyleItalic">barA</span> &#40;tambi&#233;n llamado AirS&#41; se identific&#243; como un supresor multicopia de una mutante <span class="elsevierStyleItalic">envZ</span> osm&#243;ticamente comprometida&#46; Por lo tanto&#44; se pens&#243; que BarA&#44; junto con EnvZ regulaba la fosforilaci&#243;n del regulador de respuesta OmpR&#44; sin embargo la transferencia del grupo fosforilo entre BarA y OmpR no se pudo demostrar <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">&#91;9&#93;</span></a>&#46; Posteriormente&#44; BarA se involucr&#243; en procesos asociados a la virulencia&#44; ya que en <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> uropatog&#233;nica se report&#243; que su transcripci&#243;n se induc&#237;a despu&#233;s del contacto con la superficie celular eucari&#243;tica y que jugaba un papel clave en la colonizaci&#243;n del tracto epitelial urinario durante la infecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">&#91;10&#93;</span></a>&#46; Por otro lado&#44; en <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> K-12 se encontr&#243; que BarA induc&#237;a la expresi&#243;n del factor sigma RpoS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">&#91;11&#93;</span></a>&#44; de tal manera que una mutante <span class="elsevierStyleItalic">barA</span> mostraba una sensibilidad aumentada al per&#243;xido de hidr&#243;geno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">&#91;12&#93;</span></a>&#46; Finalmente&#44; a trav&#233;s de an&#225;lisis gen&#233;ticos y estudios de fosfotransferencia <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; se descubri&#243; que BarA forma un SDC con la prote&#237;na UvrY<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">&#91;13&#93;</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La conexi&#243;n entre el sistema BarA&#47;UvrY con CsrA se demostr&#243; cuando descubrieron que UvrY-P &#40;UvrY fosforilado&#41;&#44; activa la transcripci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">csrB</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">&#91;14&#93;</span></a> y de <span class="elsevierStyleItalic">csrC</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">&#91;15&#93;</span></a>&#44; los cuales contienen 18 y 9 sitios de uni&#243;n a CsrA&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">&#91;16&#93;</span></a>&#46; Recientemente se identific&#243; el motivo de uni&#243;n de UvrY-P a los promotores de <span class="elsevierStyleItalic">csrB</span> y de <span class="elsevierStyleItalic">csrC</span>&#44; el cual consiste en la secuencia conservada TGTGAGAGATCTCTTACAyTGTGAGACATTGCCGATA&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">&#91;17&#93;</span></a>&#46; SirA-P y GacS-P &#40;los hom&#243;logos de UvrY en <span class="elsevierStyleItalic">Salmonella enterica</span> y en <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas</span>&#44; respectivamente&#41; reconocen una secuencia similar de 18 pb denominada &#8220;UAS&#8221; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">upstream activating sequence</span>&#41; conservada en los promotores de sus respectivos sRNAs blanco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">&#91;18&#8211;20&#93;</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cabe mencionar que <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> tambi&#233;n expresa al sRNA McaS &#40;<span class="elsevierStyleItalic">multi-cellular adhesive</span> sRNA&#41;&#44; el cual posee dos sitios de uni&#243;n a CsrA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">&#91;21&#93;</span></a>&#44; sin embargo su expresi&#243;n no depende del SDC BarA&#47;UvrY&#44; sino de la prote&#237;na Crp &#40;<span class="elsevierStyleItalic">catabolite repression protein</span>&#41; y de la chaperona de ARN Hfq&#46; Aunque la expresi&#243;n de CsrB&#44; CsrC y McaS aumenta cuando las c&#233;lulas entran en la fase estacionaria de crecimiento&#44; la expresi&#243;n de McaS se mantiene hasta la fase estacionaria tard&#237;a &#40;&#8764;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41;&#46; Por lo tanto&#44; se ha propuesto que este &#250;ltimo puede regular la actividad de CsrA en esta fase de crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">&#91;22&#93;</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">MECANISMOS QUE MODULAN LA ACTIVACI&#211;N DEL SISTEMA BARA&#47;UVRY Y SUS HOM&#211;LOGOS</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La funci&#243;n de los SDC de este circuito&#44; es activar directamente la expresi&#243;n de los sRNAs que titulan a la prote&#237;na CsrA&#47;RsmA&#44; antagonizando sus efectos regulatorios&#46; La activaci&#243;n y modulaci&#243;n adecuada de estos SDC&#44; es importante para mantener el balance entre la producci&#243;n de los sRNAs Csr &#40;en bacterias ent&#233;ricas&#41;&#47;Rsm &#40;en <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas y Legionella pneumophila</span>&#41; y la prote&#237;na libre CsrA&#47;RsmA&#47;E&#47;F&#46; A continuaci&#243;n se presentan los principales mecanismos que permiten su expresi&#243;n&#44; a trav&#233;s de los SDC en diferentes especies bacterianas&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Est&#237;mulo espec&#237;fico</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activaci&#243;n de los SDC est&#225; condicionada en primer lugar&#44; por la presencia y la detecci&#243;n de la se&#241;al espec&#237;fica a trav&#233;s de la HC&#46; Si bien el est&#237;mulo espec&#237;fico no se ha determinado en la mayor&#237;a de las especies&#44; se ha demostrado que BarA de <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> se autofosforila en presencia de acetato y formato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">&#91;23&#93;</span></a>&#46; En condiciones de crecimiento en laboratorio&#44; la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">csrB</span> y <span class="elsevierStyleItalic">csrC</span>&#44; comienza en la transici&#243;n de la fase exponencial a la fase estacionaria&#44; que correlaciona con la acumulaci&#243;n de acetato en el medio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">&#91;23&#93;</span></a>&#59; cabe mencionar que el acetato es uno de los &#225;cidos carbox&#237;licos m&#225;s abundantes en el tracto gastrointestinal de hospederos mam&#237;feros&#44; por lo tanto&#44; se ha sugerido su relevancia fisiol&#243;gica sobre la activaci&#243;n del sistema hom&#243;logo BarA&#47;SirA en <span class="elsevierStyleItalic">Salmonella</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">&#91;24&#93;</span></a>&#46; Por otra parte&#44; en <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas</span>&#44; se ha sugerido que la activaci&#243;n del sistema a trav&#233;s de GacS &#40;<span class="elsevierStyleItalic">global activation of antibiotic and cyanide synthesis</span>&#41; &#40;hom&#243;logo de BarA&#41; puede estar influenciada por intermediarios del ciclo de Krebs<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">&#91;25&#93;</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Prote&#237;nas accesorias</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de la se&#241;al espec&#237;fica&#44; en <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas</span> el estado de fosforilaci&#243;n del sistema GacS&#47;GacA tambi&#233;n depende de las cinasas h&#237;bridas RetS &#40;<span class="elsevierStyleItalic">regulator of <span class="elsevierStyleUnderline">e</span>xopolysaccharide and type III secretion</span>&#41; y LadS &#40;<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleUnderline">l</span>ost <span class="elsevierStyleUnderline">ad</span>herence</span>&#41;&#44; las cuales inhiben y activan al sistema&#44; respectivamente&#46; Existe evidencia que tanto RetS&#44; como LadS interact&#250;an f&#237;sicamente con GacA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">&#91;26&#44;28&#93;</span></a>&#46; Aunque la se&#241;al que dispara estas interacciones y los detalles del mecanismo a&#250;n no se conocen&#44; se sabe que RetS forma heterod&#237;meros con GacS&#44; previniendo su autofosforilaci&#243;n y por lo tanto la fosforilaci&#243;n de GacA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">&#91;26&#93;</span></a>&#59; LadS&#44; se une a GacS y estimula su actividad a trav&#233;s de un mecanismo desconocido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">&#91;27&#44;28&#93;</span></a>&#46; En <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span>&#44; se ha demostrado que este mecanismo es m&#225;s complejo e implica la participaci&#243;n de dos prote&#237;nas adicionales&#46; Por un lado la cinasa h&#237;brida anotada como PA1611&#44; la cual se une directamente a RetS para contrarrestar la represi&#243;n de los sRNAs <span class="elsevierStyleItalic">rsmY</span> y <span class="elsevierStyleItalic">rsmZ</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">&#91;29&#93;</span></a> y por otro&#44; la fosfotransferasa HptB que interact&#250;a con RetS-P para reprimir espec&#237;ficamente la expresi&#243;n del sRNA <span class="elsevierStyleItalic">rsmY</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">&#91;30&#44;31&#93;</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante mencionar que en <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> no existen hom&#243;logos de RetS y LadS&#44; sin embargo&#44; recientemente se demostr&#243; en este organismo&#44; que la actividad cinasa y fosfatasa de BarA est&#225; regulada indirectamente por CsrA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">&#91;32&#93;</span></a>&#46; Este hallazgo es interesante&#44; ya que indica que en adici&#243;n del est&#237;mulo de BarA&#44; se necesita adem&#225;s de una o m&#225;s prote&#237;na&#40;s&#41; regulada&#40;s&#41; por CsrA&#44; para la correcta actividad de BarA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">&#91;32&#93;</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Efecto del &#40;p&#41;ppGpp</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La alarmona tetrafosfato de guanosina &#40;ppGpp&#41;&#44; en cooperaci&#243;n con el supresor DnaK &#40;DksA&#41;&#44; una prote&#237;na que se une al canal secundario de la ARN polimerasa y amplifica el impacto de la alarmona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">&#91;33&#93;</span></a>&#44; son los jugadores clave del sistema de respuesta astringente&#44; que es cuando las bacterias se encuentran en condiciones limitantes de nutrientes y r&#225;pidamente detienen la s&#237;ntesis de ADN&#44; RNAs estables&#44; prote&#237;nas ribosomales y componentes de membrana&#44; para producir factores que son cruciales para la resistencia a estr&#233;s&#44; gluc&#243;lisis y s&#237;ntesis de amino&#225;cidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">&#91;34&#44;35&#93;</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En <span class="elsevierStyleItalic">Pectobacterium</span> spp&#46;&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">L&#46; pneumophila</span>&#44; se ha observado que altas concentraciones de ppGpp promueven la expresi&#243;n de los sRNAs <span class="elsevierStyleItalic">rsmB</span> y <span class="elsevierStyleItalic">rsmX&#47;rsmY&#47;rsmZ</span> respectivamente&#44; presuntamente a trav&#233;s de la activaci&#243;n de los sistemas GacS&#47;GacA y LetS&#47;LetA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">&#91;36&#93;</span></a>&#46; Sin embargo&#44; hasta el momento no hay evidencia bioqu&#237;mica&#44; que indique que funcione como la se&#241;al de estos sistemas&#46; Aunque en <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span>&#44; tambi&#233;n se ha reportado un efecto del ppGpp sobre la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">csrB</span> y <span class="elsevierStyleItalic">csrC</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">&#91;37&#44;38&#93;</span></a>&#44; su papel no est&#225; claro&#44; pues mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">relA</span> y <span class="elsevierStyleItalic">spoT</span>&#44; los cuales codifican enzimas necesarias para la s&#237;ntesis de ppGpp&#44; no afectan la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">csrB</span> en medio LB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">&#91;39&#93;</span></a>&#46; Adem&#225;s aunque CsrA reprime la traducci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">relA</span> y por lo tanto&#44; en esta mutante los niveles de ppGpp incrementan significativamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">&#91;30&#93;</span></a>&#44; su inducci&#243;n no es suficiente para contrarrestar la falta de expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">csrB</span> en la mutante <span class="elsevierStyleItalic">csrA</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">&#91;14&#93;</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">MECANISMOS QUE REGULAN LA ESTABILIDAD LOS SRNAS CSR&#47;RSM</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Efecto de la prote&#237;na CsrD</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vida media de los sRNAs Csr depende de la prote&#237;na integral de membrana CsrD &#40;tambi&#233;n llamada YhdA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">&#91;40&#93;</span></a> en <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span>&#44; la cual parece estar conservada en otras enterobacterias&#44; y de su hom&#243;logo MshH &#40;33&#37; de identidad&#41; en <span class="elsevierStyleItalic">Vibrio cholerae</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">&#91;41&#93;</span></a>&#46; A pesar de que CsrD tiene dominios GGDEF y EAL&#44; caracter&#237;sticos de las diguanilato ciclasas y de las fosfodiesterasas&#44; no sintetiza o degrada al segundo mensajero c-di-GMP&#46; Aunque la se&#241;al o el mecanismo por el cual CsrD modula la vida media de CsrB y CsrC se desconocen&#44; se ha observado que <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> se une con alta afinidad pero baja especificidad a estos sRNAs para&#44; presumiblemente&#44; cambiar su conformaci&#243;n y convertirlos en blancos de degradaci&#243;n a trav&#233;s de la RNasa E<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">&#91;40&#93;</span></a>&#46; Por otro lado&#44; aunque CsrA reprime directamente la traducci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">csrD</span>&#44; el significado biol&#243;gico de esta autorregulaci&#243;n no est&#225; claro&#44; ya que en una mutante <span class="elsevierStyleItalic">csrA</span> la vida media de CsrB y&#47;o CsrC no est&#225; afectada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">&#91;40&#44;42&#93;</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; en <span class="elsevierStyleItalic">V&#46; cholerae</span> MshH adem&#225;s de regular la vida media de los sRNAs CsrB&#47;CsrC&#47;CsrD&#44; tambi&#233;n reprime la formaci&#243;n de biopel&#237;culas por interferir directamente con la actividad de la enzima glucosa-espec&#237;fica IIA &#40;EIIA<span class="elsevierStyleSup">Glc</span>&#41;&#44; un regulador central del metabolismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">&#91;41&#93;</span></a>&#46; Hasta hace poco en <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> s&#243;lo se conoc&#237;an a CsrB y CsrC como blancos directos de CsrD&#46; Sin embargo&#44; recientemente se demostr&#243; que el dominio EAL de CsrD puede unirse <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> a la forma desfosforilada de la enzima EIIA<span class="elsevierStyleSup">Glc</span> y aunque se desconoce si esta interacci&#243;n regula otros fenotipos&#44; se observ&#243; que cuando la glucosa est&#225; presente en el medio&#44; tambi&#233;n influye en la vida media de CsrB y CsrC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">&#91;43&#93;</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Efecto de RsmA y Hfq</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No todas las &#947;-proteobacterias cuentan con hom&#243;logos de CsrD&#44; sin embargo en <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> se ha observado que RsmA y Hfq se unen concomitantemente a RsmY&#44; para protegerlo del corte por la RNasa E<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">&#91;44&#93;</span></a>&#46; Curiosamente en <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span>&#44; CsrA reprime directamente la traducci&#243;n de Hfq&#44; pero en <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas</span> &#233;ste no parece ser el caso&#44; en su lugar se ha observado que el ARN regulatorio CrcZ&#44; el cual se expresa a trav&#233;s de la prote&#237;na Crc &#40;hom&#243;logo de Crp&#41;&#44; se une y secuestra a Hfq<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">&#91;45&#93;</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">EXPRESI&#211;N DIFERENCIAL ENTRE LOS SRNAS REDUNDANTES</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una caracter&#237;stica de este circuito es que la expresi&#243;n de los sRNAs est&#225; influenciada uno con otro y adem&#225;s est&#225;n regulados diferencialmente&#46; Por ejemplo&#44; en <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> y <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; enterica</span> la p&#233;rdida de <span class="elsevierStyleItalic">csrB</span> da lugar a un incremento en la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">csrC</span> y viceversa&#44; la anulaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">csrC</span> regula positivamente la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">csrB</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">&#91;15&#44;46&#93;</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha observado en <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> que el nivel de expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">csrB</span> es m&#225;s alto que el de <span class="elsevierStyleItalic">csrC</span> y que cuando se anula a <span class="elsevierStyleItalic">uvrY</span> hay una reducci&#243;n de m&#225;s de 10 veces la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">csrB</span>&#44; comparada con una reducci&#243;n de 2&#46;5 en <span class="elsevierStyleItalic">csrC</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">&#91;39&#93;</span></a>&#46; Esta disparidad entre la expresi&#243;n de los sRNAs del circuito parece ser consistente en otras especies&#46; Por ejemplo en <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas</span> la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">rsmZ</span> &#40;hom&#243;logo de <span class="elsevierStyleItalic">csrB</span>&#41; se induce durante la fase estacionaria de crecimiento&#44; pero no la de su sRNA redundante <span class="elsevierStyleItalic">rsmY</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">&#91;20&#93;</span></a>&#44; mientras que en <span class="elsevierStyleItalic">Yersinia pseudotuberculosis</span>&#44; en contraste con otras especies&#44; la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">csrC</span> no se transcribe a trav&#233;s de UvrY-P&#59; por el contrario&#44; se ha encontrado que la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">csrB</span> mediada por UvrY-P resulta en una regulaci&#243;n negativa de los niveles de <span class="elsevierStyleItalic">csrC</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">&#91;47&#93;</span></a>&#46; Curiosamente&#44; gran parte de la expresi&#243;n diferencial entre estos sRNAs se debe a la acci&#243;n de otras prote&#237;nas y par&#225;metros ambientales&#44; discutidos a continuaci&#243;n&#46;</p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Efecto de prote&#237;nas asociadas al nucleoide</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En varias especies bacterianas&#44; tanto la alarmona ppGpp&#44; como las prote&#237;nas IHF&#44; H-NS y Crp se han involucrado en la regulaci&#243;n de la expresi&#243;n diferencial de los sRNAs Csr&#47;Rsm&#46; Aunque cada una de &#233;stas tienen funciones espec&#237;ficas&#44; todas comparten una misma caracter&#237;stica&#58; las funciones que desempe&#241;an implican procesos que repercuten en la estructura del nucleoide&#46; De hecho&#44; IHF y H-NS han sido definidos como dos de las principales prote&#237;nas asociadas a nucleoide &#40;NAPs<span class="elsevierStyleItalic">&#44; nucleoid-associated proteins</span>&#41;&#44; las cuales son los factores m&#225;s abundantes que se asocian al cromosoma&#44; pues cuentan con cientos de sitios de uni&#243;n al ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">&#91;48&#93;</span></a>&#46; IHF &#40;<span class="elsevierStyleItalic">integration host factor</span>&#41; es una prote&#237;na heterodim&#233;rica compuesta por dos subunidades hom&#243;logas&#44; IhfA e IhfB&#44; que se une al ADN facilitando que su estructura se doble y favoreciendo la transcripci&#243;n de varios genes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">&#91;49&#93;</span></a>&#46; Por otro lado&#44; H-NS &#40;<span class="elsevierStyleItalic">histone-like nucleoid structuring protein</span>&#41; funciona como un silenciador transcripcional global&#44; que se une preferentemente a sitios con secuencias ricas en residuos AT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">&#91;50&#44;51&#93;</span></a>&#44; regulando aproximadamente el 5&#37; de los genes de <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span>&#46; Mientras que Crp&#44; el jugador clave en la represi&#243;n por catabolito&#44; considerado tradicionalmente como un factor transcripcional convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">&#91;52&#93;</span></a>&#44; se une tambi&#233;n a cientos de sitios de uni&#243;n al ADN&#44; a trav&#233;s de la secuencia consenso TGTGA-N<span class="elsevierStyleInf">6</span>-TCACA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">&#91;53&#44;54&#93;</span></a>&#46; Algunos estudios que han vinculado a estas NAPs con la expresi&#243;n diferencial de los componentes de este circuito&#44; se discuten a continuaci&#243;n&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mientras que en <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> RsmA y Hfq regulan exclusivamente la vida media del sRNA RsmY<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">&#91;44&#93;</span></a>&#44; en <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas fluorescens</span>&#44; el regulador transcripcional PsrA e IHF inducen exclusivamente la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">rsmZ</span> durante la fase estacionaria de crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">&#91;55&#93;</span></a>&#46; Aunque el efecto de PsrA a&#250;n no est&#225; claro&#44; aparentemente reconoce una secuencia localizada en la regi&#243;n conservada UAS&#59; por otro lado&#44; se ha observado que IHF se une con alta afinidad a dos sitios de uni&#243;n&#44; localizados entre -100 y -40 pb relativos al inicio de la transcripci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">rsmZ</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">&#91;55&#93;</span></a>&#46; Consistentemente&#44; en <span class="elsevierStyleItalic">L&#46; pneumophila</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">&#91;56&#93;</span></a> y <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; enterica</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">&#91;18&#93;</span></a> la expresi&#243;n de los sRNAs <span class="elsevierStyleItalic">rsmY&#47;rsmZ</span> y <span class="elsevierStyleItalic">csrC</span>&#44; respectivamente&#44; tambi&#233;n est&#225; afectada positivamente por IHF&#46; Mientras que en <span class="elsevierStyleItalic">L&#46; pneumophila</span> el mecanismo a&#250;n est&#225; por definirse&#44; en <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; enterica</span> se ha observado que IHF interact&#250;a directamente con un sitio de uni&#243;n localizado entre el sitio de uni&#243;n de SirA y el promotor de <span class="elsevierStyleItalic">csrB</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">&#91;18&#93;</span></a>&#46; A este respecto&#44; recientemente se identific&#243; un posible sitio de uni&#243;n de IHF en el promotor de <span class="elsevierStyleItalic">csrB</span> de <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span>&#44; que co-localiza con el sitio de uni&#243;n de UvrY-P&#44; en donde se ha sugerido que IHF promueve la uni&#243;n de UvrY-P al promotor de <span class="elsevierStyleItalic">csrB</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">&#91;17&#93;</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque las implicaciones fisiol&#243;gicas del efecto de IHF&#44; sobre la expresi&#243;n exclusiva de los sRNAs de este circuito&#44; as&#237; como la se&#241;al ambiental que controla su actividad&#44; son desconocidas&#44; es importante mencionar&#44; que en <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; fluorescens</span> se ha observado que las prote&#237;nas MvaT y MvaU &#40;ort&#243;logos de H-NS&#41; se unen al promotor de <span class="elsevierStyleItalic">rsmZ</span> y reprimen su expresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">&#91;57&#93;</span></a>&#44; es decir&#44; antagonizan con el efecto de IHF&#46; Aunque tampoco se conocen las condiciones que controlan la actividad de MvaT&#47;MvaU&#44; se ha observado en <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli&#44; V&#46; cholerae</span> y <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; enterica</span> que IHF contrarresta con el silenciamiento de la expresi&#243;n gen&#233;tica dependiente de H-NS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">&#91;58&#44;59&#44;60&#93;</span></a>&#44; probablemente al sobrelapar con los sitios de uni&#243;n de H-NS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">&#91;61&#93;</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Efecto de par&#225;metros ambientales</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha sugerido que un incremento en la densidad celular es tambi&#233;n una se&#241;al de inducci&#243;n para la s&#237;ntesis de los sRNAs Csr&#47;Rsm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">&#91;5&#93;</span></a>&#44; sin embargo&#44; en algunas bacterias se ha reportado que diferentes par&#225;metros ambientales activan su expresi&#243;n&#44; incluso desde la fase exponencial de crecimiento&#46; Por ejemplo&#44; en <span class="elsevierStyleItalic">Y&#46; pseudotuberculosis</span> &#40;en donde la expresi&#243;n de CsrC no depende de UvrY-P&#41; se ha observado que la transcripci&#243;n de CsrC se induce al m&#225;ximo durante la fase estacionaria de crecimiento a 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y durante la fase exponencial a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">&#91;47&#93;</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; cuando las c&#233;lulas crecen en medio rico hay altos niveles de CsrC&#44; mientras que en medio m&#237;nimo su transcripci&#243;n est&#225; fuertemente reprimida&#44; lo que ha sugerido una conexi&#243;n entre este circuito con la prote&#237;na Crp<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">&#91;6&#93;</span></a>&#46; De manera interesante&#44; en <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; enterica</span> se ha observado que la prote&#237;na Crp incrementa la expresi&#243;n de ambos sRNAs a trav&#233;s de activar indirectamente la transcripci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">sirA</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">&#91;24&#93;</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; en <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> se ha reportado que las ARN helicasas DeaD y SrmB&#44; asociadas con actividades para la maduraci&#243;n del ARN ribosomal a bajas temperaturas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">&#91;62&#93;</span></a>&#44; activan la expresi&#243;n de CsrB y CsrC en la fase exponencial de crecimiento&#44; probablemente a trav&#233;s de liberar una estructura de ARN inhibitoria que se forma entre la regi&#243;n l&#237;der de <span class="elsevierStyleItalic">uvrY</span> y la secuencia codificante proximal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">&#91;63&#93;</span></a>&#46; Aunque los detalles del mecanismo de estas prote&#237;nas sobre la activaci&#243;n de UvrY no est&#225;n definidos&#44; se ha observado que no afectan su estado de fosforilaci&#243;n&#44; por lo tanto no se conoce c&#243;mo es que puede activar la expresi&#243;n de los sRNAs en la fase exponencial&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">VARIABILIDAD EN EL CIRCUITO REGULATORIO BARA&#47;UVRY-CSRA INTER E INTRA ESPECIES</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el mecanismo general de circuito est&#225; conservado&#44; existen importantes diferencias en cuanto a la relevancia y la funci&#243;n que desempe&#241;an algunos de sus componentes&#46; Aparte de las diferencias en la activaci&#243;n y modulaci&#243;n de la fosforilaci&#243;n de los SDC&#44; discutidas previamente&#44; ahora discutiremos acerca de mecanismos autorregulatorios que involucran a la prote&#237;na CsrA y sus ort&#243;logos y la redundancia entre los sRNAs de este circuito&#46; Lo que posiblemente refleja la adaptaci&#243;n de este sistema a los requerimientos individuales de la bacteria durante la patog&#233;nesis&#46;</p><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">La prote&#237;na CsrA&#47;RsmA</span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095"><span class="elsevierStyleItalic">Efectos autoregulatorios de CsrA</span></span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> RsmA modula la estabilidad de RsmY<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">&#91;44&#93;</span></a> y aunque en <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span>&#44; CsrA no afecta la vida media de CsrB y&#47;o CsrC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">&#91;40&#44;42&#93;</span></a>&#44; juega un papel cr&#237;tico en su expresi&#243;n a trav&#233;s del sistema BarA&#47;UvrY&#46; Recientemente se report&#243; que CsrA modula indirectamente tanto la transcripci&#243;n como la traducci&#243;n de UvrY&#44; pero adem&#225;s regula indirectamente la actividad cinasa y fosfatasa de BarA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">&#91;32&#93;</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; aunque en una mutante <span class="elsevierStyleItalic">csrA</span> la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">uvrY</span> est&#225; significativamente disminuida&#44; la prote&#237;na restante no se activa como factor transcripcional&#44; ya que no puede ser fosforilada a trav&#233;s de BarA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">&#91;32&#93;</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100"><span class="elsevierStyleItalic">CsrA&#47;RsmA par&#225;logos y esencialidad</span></span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En adici&#243;n al control del metabolismo y otros procesos fisiol&#243;gicos&#44; CsrA&#47;RsmA es cr&#237;tico para la regulaci&#243;n de sistemas de virulencia requeridos para la infecci&#243;n del hospedero&#44; sin embargo &#191;las bacterias pueden vivir sin esta prote&#237;na&#63; Se ha descrito en <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> y <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; enterica</span> que CsrA es una prote&#237;na esencial&#44; por lo tanto&#44; s&#243;lo se pueden hacer mutantes condicionales de esta prote&#237;na&#46; En contraste&#44; en otras bacterias no es esencial y aunque en <span class="elsevierStyleItalic">Y&#46; pseudotuberculosis</span> la mutante <span class="elsevierStyleItalic">csrA</span> se encuentra considerablemente afectada en el crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">&#91;47&#93;</span></a>&#44; en <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> la anulaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">rsmA</span> tiene un efecto m&#237;nimo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">&#91;64&#44;65&#93;</span></a>&#46; Aunque <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> expresa al par&#225;logo RsmF &#40;RsmN&#41; el cual muestra el 31&#37; de identidad con RsmA&#44; parecen tener funciones regulatorias espec&#237;ficas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">&#91;66&#93;</span></a>&#44; por lo tanto es posible que en esta bacteria otros mecanismos compensen la funci&#243;n de RsmA en su ausencia&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; CsrA tambi&#233;n parece ser esencial para <span class="elsevierStyleItalic">L&#46; pneumophila</span> - enfatizando su importancia en la fisiolog&#237;a celular de este pat&#243;geno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">&#91;67&#93;</span></a>&#44; pero curiosamente varias especies de este g&#233;nero codifican de 4 a 7 par&#225;logos de CsrA &#40;que tienen desde el 58&#37; al 28&#37; de identidad&#41;&#46; Si bien es cierto&#44; que no todos los posibles par&#225;logos de <span class="elsevierStyleItalic">Legionella</span> han sido caracterizados de manera experimental&#44; resulta interesante notar que CsrR &#40;CsrA-<span class="elsevierStyleItalic">similar protein for resilience</span>&#41; que muestra el 28&#37; de identidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">&#91;68&#93;</span></a>&#44; conserva muchos de los residuos necesarios para la uni&#243;n a mol&#233;culas de ARN&#44; pero no comparte redundancia funcional con CsrA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">&#91;68&#93;</span></a>&#46; Lo mismo ocurre con los par&#225;logos en <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas</span>&#44; en donde aunque los sitios de uni&#243;n al ARN se encuentran bien conservados&#44; el resto de la regi&#243;n codificante var&#237;a considerablemente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">&#91;66&#44;69&#93;</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105"><span class="elsevierStyleItalic">CsrA en Bacillus subtilis</span></span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se mencion&#243; en un inicio&#44; el circuito regulatorio BarA&#47;UvrY-CsrA y sus hom&#243;logos est&#225;n ampliamente conservados en las &#947;-proteobacterias&#46; Sin embargo&#44; fuera de este rango taxon&#243;mico el &#250;nico componente que prevalece es la prote&#237;na CsrA&#44; la cual se ha caracterizado en <span class="elsevierStyleItalic">B&#46; subtilis</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">&#91;70&#93;</span></a>&#46; Aunque su mecanismo de acci&#243;n se conserva&#44; su papel en la fisiolog&#237;a celular es mucho m&#225;s limitado que en las Gram-negativas&#46; CsrA en <span class="elsevierStyleItalic">B&#46; subtilis</span> est&#225; codificada en el oper&#243;n de genes flagelares y su funci&#243;n es unirse a dos sitios que se encuentran en la regi&#243;n l&#237;der del transcrito de <span class="elsevierStyleItalic">hag</span>&#44; el cual codifica la prote&#237;na flagelina&#44; para reprimir su traducci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">&#91;70&#93;</span></a>&#46; Vestigios de esta modulaci&#243;n se conservan en <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli -</span>aunque al igual que lo ocurrido con los par&#225;logos de CsrA en otras bacterias&#44; su funci&#243;n es estabilizar el transcrito del regulador flagelar <span class="elsevierStyleItalic">flhDC</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">&#91;71&#44;72&#93;</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque en <span class="elsevierStyleItalic">B&#46; subtilis</span> se han predicho <span class="elsevierStyleItalic">in silico</span> hom&#243;logos de CsrB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">&#91;73&#93;</span></a>&#44; a&#250;n no se cuenta con una validaci&#243;n experimental de su papel como antagonista de CsrA&#46; En su lugar&#44; han descubierto que la prote&#237;na FliW&#44; la cual se une a Hag para controlar la s&#237;ntesis de flagelina en <span class="elsevierStyleItalic">B&#46; subtilis</span>&#44; act&#250;a como su antagonista<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">&#91;71&#93;</span></a>&#46; Tanto <span class="elsevierStyleItalic">csrA</span> como <span class="elsevierStyleItalic">fliW</span> se encuentran codificados adyacentemente en muchos <span class="elsevierStyleItalic">Firmicutes</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Spirochaetales</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Thermotogales</span> y en las &#916;- y ¿-proteobacterias y aunque est&#225;n ausentes en las &#945; y &#946;-proteobacterias&#44; <span class="elsevierStyleItalic">csrA</span>&#44; reaparece en las &#947;-proteobacterias&#46; Estas observaciones plantean la posibilidad que en la evoluci&#243;n temprana de las proteobacterias&#44; las &#947;-proteobacterias pudieron adquirir a <span class="elsevierStyleItalic">csrA</span> a trav&#233;s de una transferencia horizontal&#44; seguido por la adquisici&#243;n de los sRNAs&#44; en sustituci&#243;n de FliW<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">&#91;71&#93;</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Diferencias y redundancia entre los sRNAs</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que el n&#250;mero de los sRNAs Csr&#47;Rsm puede variar de una especie a otra&#44; ejercen la misma funci&#243;n de antagonizar con la prote&#237;na CsrA&#47;RsmA&#47;E&#47;F&#46; De hecho&#44; en una variedad de bacterias&#44; la redundancia en la funci&#243;n de &#233;stos&#44; hace que s&#243;lo la anulaci&#243;n de ambos genes en <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> y <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; enterica</span> o los tres en <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; fluorescens</span> y <span class="elsevierStyleItalic">V&#46; cholerae</span>&#44; tengan un fenotipo distinguible de la cepa silvestre<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">&#91;20&#44;46&#93;</span></a>&#46; Adem&#225;s se ha demostrado en varias especies que estos sRNAs pueden complementar con los sRNAs hom&#243;logos en otras especies<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">&#91;46&#93;</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; la complementaci&#243;n interespecies no es un rasgo com&#250;n en una gran parte de los sRNAs de este circuito&#46; Por ejemplo&#44; los sRNAs Csr de <span class="elsevierStyleItalic">Y&#46; pseudotuberculosis</span> y <span class="elsevierStyleItalic">V&#46; cholera</span> no comparten homolog&#237;a y son s&#243;lo 50&#37; id&#233;nticos a sus equivalentes en <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> y <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; enterica&#59;</span> por otra parte&#44; RsmY y RsmZ de <span class="elsevierStyleItalic">L&#46; pneumophila</span> y <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> se encuentran en un grupo m&#225;s lejano del resto de los sRNAs Csr<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">&#91;6&#93;</span></a>&#46; Los sRNAs de <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas</span> difieren significativamente de los de <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> y <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; enterica</span>&#44; tanto en longitud&#44; n&#250;mero de sitios de uni&#243;n a CsrA&#47;RsmA y estabilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">&#91;6&#44;40&#93;</span></a>&#46; CsrB de <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> por ejemplo&#44; tiene una longitud de 369 nt&#44; posee 18 sitios de uni&#243;n a CsrA y tiene una vida media de 1&#46;7 minutos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">&#91;40&#93;</span></a>&#46; En contraparte los sRNAs Rsm de <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas</span> son aproximadamente la mitad del tama&#241;o de los de <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> &#40;y por lo tanto poseen la mitad o un tercio de sitios de uni&#243;n a RsmA&#41;&#44; pero son mucho m&#225;s estables &#40;20 a 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">&#91;74&#44;75&#93;</span></a>&#46; Su gran estabilidad posiblemente est&#225; relacionada con la ausencia de un hom&#243;logo de CsrD en <span class="elsevierStyleItalic">Psedomonas&#46;</span> Con la finalidad de explorar estas relaciones es necesario realizar una comparaci&#243;n entre la estabilidad de los sRNAs Csr&#47;Rsm y la presencia o ausencia de los hom&#243;logos de <span class="elsevierStyleItalic">csrD</span> en varias especies bacterianas&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aparte de las diferencias entre especies&#44; la presencia de varios sRNAs Csr&#47;Rsm en una misma especie &#40;a excepci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">Pectobacterium carotovorum</span> que s&#243;lo cuenta con RsmB&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">&#91;76&#93;</span></a>&#44; lleva a la pregunta del &#191;por qu&#233; se producen m&#250;ltiples sRNAs cuando tienen la misma funci&#243;n&#63; Aunque la respuesta a esta pregunta a&#250;n no est&#225; clara&#44; una diferencia funcional importante reside en su capacidad de unirse a diferentes mol&#233;culas de CsrA&#47;RsmA&#47;E&#47;F&#46; CsrB de <span class="elsevierStyleItalic">E coli</span> exhibe de 22 a 18 sitios de uni&#243;n a CsrA y por lo tanto es capaz de secuestrar a &#8764;9 d&#237;meros de CsrA&#44; mientras que CsrC posee s&#243;lo 9 sitios de uni&#243;n potenciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">&#91;15&#93;</span></a>&#46; Adem&#225;s la posesi&#243;n de m&#250;ltiples sRNAs redundantes permite la regulaci&#243;n diferencial de su s&#237;ntesis y&#47;o estabilidad en respuesta a diferentes est&#237;mulos ambientales&#44; lo cual es algo caracter&#237;stico en este circuito regulatorio&#46;</p></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">CONCLUSIONES</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El circuito BarA&#47;UvrY-CsrA y sus hom&#243;logos constituyen un mecanismo de control post-transcripcional muy importante que se ha estudiado ampliamente en una variedad de bacterias&#46; En los pat&#243;genos&#44; el circuito juega funciones que permiten la expresi&#243;n de factores de virulencia espec&#237;ficos&#44; con consiguientes cambios fisiol&#243;gicos asociados a la infecci&#243;n&#46; Por otro lado&#44; en <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> este circuito permite coordinar la expresi&#243;n de genes que participan en algunas v&#237;as metab&#243;licas importantes y probablemente &#233;sta es una de las razones por la cual&#44; en esta bacteria la prote&#237;na CsrA es esencial&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; aunque estos circuitos se han estudiado ampliamente&#44; a&#250;n hay muchas interrogantes acerca de los mecanismos que gobiernan el balance entre la producci&#243;n de los sRNAs y la prote&#237;na CsrA&#47;RsmA&#47;E&#47;F&#46; Como se discuti&#243; previamente&#44; las diferentes formas de modulaci&#243;n de la actividad en estos SDC&#44; aunado al papel que juegan algunos reguladores globales sobre la expresi&#243;n diferencial de los sRNAs&#44; permite al sistema responder a diferentes se&#241;ales ambientales&#46; Como consecuencia&#44; cada bacteria ha adaptado la funcionabilidad y esencialidad del circuito&#44; en funci&#243;n a sus requerimientos especiales&#46; Una pregunta interesante por determinar ser&#237;a&#44; &#191;c&#243;mo influye el h&#225;bitat y estilo de vida de cada bacteria&#44; en la complejidad del circuito&#63;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; debido a la gran cantidad de informaci&#243;n que se tiene d&#237;a con d&#237;a acerca de estos circuitos&#44; es pertinente interpretar cuidadosamente cada uno de estos estudios&#44; ya que no siempre es posible extrapolar el papel de cada componente&#44; as&#237; como de otros factores&#44; sobre la expresi&#243;n y la din&#225;mica del circuito en otras especies bacterianas&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">AGRADECIMIENTOS</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante los estudios de doctorado Martha Ira&#237;s Camacho Hern&#225;ndez cont&#243; con el apoyo econ&#243;mico del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnolog&#237;a &#40;CONACYT&#41; &#40;N&#250;mero de becario 226066&#41; para la elaboraci&#243;n del presente trabajo&#46; Este trabajo fue financiado por los donativos 178033 del CONACYT e IN206412 de la Direcci&#243;n General de Asuntos del Personal Acad&#233;mico&#44; UNAM &#40;PAPIIT-UNAM&#41;&#46; Martha Ira&#237;s Camacho Hern&#225;ndez agradece la asistencia t&#233;cnica de la M&#46; 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Información del artículo

ISSN: 1405888X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.recqb.2016.02.002

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