ALTERACIONES EN LA HOMEOSTASIS DEL COLESTEROL HEPÁTICO Y SUS IMPLICACIONES EN LA ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA | TIP. Revista Especializada en Ciencias Químico-Biológicas

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La molécula de colesterol constituye el elemento estructural básico del esqueleto de las membranas celulares, sin su refuerzo las membranas serían extremadamente fluidas y perderían su consistencia. (B) El aumento de los niveles de colesterol en la membrana afecta la organización y sus propiedades físicas, lo que disminuye la fluidez y aumenta la rigidez. En consecuencia, estos eventos afectan negativamente a ciertas proteínas transmembranales, las cuales requieren libertad conformacional para realizar sus funciones de manera apropiada. Basado en <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105">21,112</a>." ] ] ] "textoCompleto" => "INTRODUCCIÓNHÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO (HGNA)El hígado graso no alcohólico (HGNA) es la enfermedad hepática crónica más común, sin una historia de consumo significativo de alcohol. Esta patología está frecuentemente asociada con la presencia de obesidad, resistencia a la insulina y otras características del síndrome metabólico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1,2</a>. El HGNA se caracteriza por la acumulación de grasa en los hepatocitos que excede el 5% del peso del hígado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. El fenotipo histológico del HGNA se extiende desde grasa en el hígado (esteatosis simple, ES) hasta esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>. Esta última caracterizada por la presencia de esteatosis, inflamación lobular, balonamiento hepatocelular y diferentes grados de fibrosis, con un alto riesgo de desarrollar otras complicaciones como cirrosis y carcinoma hepatocelular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,4</a>. Se ha establecido claramente que la obesidad central, la diabetes tipo 2 (DT2) y la resistencia a la insulina son factores de riesgo para el desarrollo de esteatosis hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>. Sin embargo, los factores y mecanismos moleculares responsables para el desarrollo de inflamación en la progresión a EHNA, aún no han sido completamente dilucidados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6,7</a>. Se desconoce por qué algunos pacientes con HGNA permanecen con ES benigna, mientras que otros progresan a EHNA y fibrosis.Prevalencia del HGNADe manera reciente, un estudio a nivel global encontró que el 25% de la población adulta en el mundo presenta HGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>. Además, se estima que hasta un 30% de los sujetos con HGNA progresan a EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>. Es por ello que desde el año 2004, el número de adultos con complicaciones derivadas de EHNA, en espera de trasplante hepático (TH), casi se ha triplicado en los EUA, siendo actualmente la EHNA la segunda indicación más común para trasplante hepático, sólo después de la enfermedad hepática causada por el virus de la hepatitis C (VHC). Pero se estima que en los siguientes 10 a 20 años, las complicaciones por EHNA serán la primera causa de trasplante hepático<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10–12</a>.Patogénesis del HGNALa hipótesis más aceptada para entender la patogénesis del HGNA es la propuesta por Day y James (1998)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>, que consiste en dos agresiones, la primera de ellas para el establecimiento de la esteatosis hepática, debido a la acumulación de ácidos grasos (AGs) y triglicéridos, como consecuencia del incremento en la captación y/o síntesis de AGs, así como la disminución de la beta oxidación de los mismos. La progresión de esteatosis a EHNA se establece a través de una segunda agresión, que parte de un hígado esteatótico más vulnerable al daño hepatocelular e inflamación. Los principales mecanismos involucrados en la segunda agresión incluyen al estrés oxidante, disfunción mitocondrial e inmunomodulación a través de distintas citocinas. Sin embargo, aun cuando esta hipótesis es ampliamente aceptada, estudios recientes sugieren que la progresión a EHNA ocurre en un proceso continuo, donde los lípidos con capacidad tóxica/pro-inflamatoria promueven un efecto de lipotoxicidad, lo cual conlleva a la progresión de esteatosis a EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>. A este respecto, distintas investigaciones se han enfocado en determinar la participación de diversos tipos de lípidos en la progresión a EHNA. Por ejemplo, aun cuando el HGNA se asocia con el incremento de triglicéridos hepáticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>, datos experimentales en modelos murinos con EHNA, en los cuales la síntesis de triglicéridos y la esteatosis hepática fue inhibida, el daño y la fibrosis hepática incrementó considerablemente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>. Asimismo, pacientes con hipobetalipoproteinemia familiar (HBF) no progresaron a cirrosis a pesar de la presencia de esteatosis masiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>, lo que sugiere que la acumulación de triglicéridos per se podría no ser un factor determinante para la progresión. En este sentido, la investigación se ha enfocado en el estudio de otros lípidos como: ácidos grasos libres (AGL), diacilgliceroles, fosfolípidos (ceramidas y esfingolípidos) y más recientemente colesterol libre (CL)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>. A este respecto, dos estudios a nivel lipidómico sugieren que son los niveles hepáticos de CL y no los triglicéridos, los que se encuentran diferencialmente elevados en los sujetos que progresan a EHNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090">18,19</a>.Función biológica del colesterolEl colesterol (3-hidroxi-5,6 colesteno) es un esterol (lípido) indispensable para la vida, desempeña funciones estructurales y metabólicas que son vitales para el ser humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>. Esta molécula se encuentra anclada estratégicamente en las membranas, donde modula la fluidez, permeabilidad y en consecuencia su función<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>. Constituye el elemento estructural básico del esqueleto de las membranas celulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>. Sin su refuerzo las membranas serían extremadamente fluidas y perderían su consistencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>. El colesterol también modula las funciones de las proteínas membranales y participa en varios procesos de tráfico y señalización transmembranal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>. Además, es precursor de biomoléculas fisiológicamente importantes como las hormonas esteroideas, ácidos biliares y vitamina D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>.Síntesis, regulación y transporte del colesterolPara el aporte de colesterol corporal, la contribución de la síntesis de colesterol de novo en comparación con la ingesta dietética se estima en una proporción de ∼70:30<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110">22,23</a>. En la práctica, esto probablemente varía considerablemente entre individuos, dependiendo tanto de la constitución genética (eficacia en la producción de colesterol en comparación con la absorción) y al suministro de colesterol en la dieta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>.Las dos principales fuentes del colesterol celular se derivan de la síntesis de novo y la captación de lipoproteínas plasmáticas. El colesterol se sintetiza a partir de acetil CoA a través de una serie de más de 30 reacciones enzimáticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>, las cuales pueden ser resumidas en tres etapas, la primera consiste en la síntesis de pirofosfato de isopentenilo, que es la unidad de construcción fundamental de colesterol; seguida de la condensación de seis moléculas de pirofosfato de isopentenilo para formar escualeno, y finalmente, el escualeno se cicla para formar lanosterol, que después de una serie de reacciones se convierte en colesterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>. La segunda fuente de colesterol celular ocurre a través de la captación de colesterol asociado a las lipoproteínas de baja densidad (LDL) mediante el receptor de las LDL (LDLR), pero también de colesterol en forma de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) y de remanentes de quilomicrones por receptores específicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>.La homeostasis de colesterol intracelular, en los hepatocitos, se mantiene a través de una red coordinada que implica la participación de diversos genes involucrados en su captación, síntesis, bio-transformación, excreción y eflujo celular (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>). La síntesis del colesterol está estrechamente regulada por el factor de transcripción de la proteína 2 de unión al elemento regulador de esteroles (SREBP-2). La forma madura de SREBP-2 inducida por SP-2 activa genes específicos en la biosíntesis del colesterol, tal es el caso de la enzima hidroximetilglutaril CoA reductasa (HMGCR), pieza clave en la regulación de la síntesis de colesterol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110">22,25</a>. De manera interesante, SREBP-2 también regula la captación hepática de colesterol, a través de la expresión hepática del receptor LDLR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125">25,26</a>. De tal manera, que cuando las células requieren colesterol, el factor de transcripción SREBP-2 aumenta la expresión de ambos, la HMGCR y el LDLR, resultando en un incremento en la síntesis y captación de colesterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Por otra parte, el procesamiento del colesterol tiene lugar en diferentes localizaciones subcelulares; por lo tanto, la entrega de colesterol entre estos sitios es un medio importante para regular estas reacciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>. El colesterol se transfiere entre las membranas subcelulares por transporte vesicular y por mecanismos no vesiculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>. Las vesículas transportan componentes de la membrana a los orgánulos sub-celulares por medio de pistas en el citoesqueleto, mientras que los mecanismos de transferencia de colesterol no-vesiculares presumiblemente utilizan proteínas de transferencia de lípidos en el citosol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>.En este sentido, la homeostasis del colesterol debe ser finamente regulada para mantener los niveles de colesterol en rangos adecuados y realice correctamente sus funciones biológicas.El alto consumo de colesterol en la dieta aumenta el riesgo de desarrollar HGNAEl exceso en el consumo de colesterol se ha considerado como una causa fundamental del HGNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150">30–32</a>. En modelos animales se ha observado que una dieta alta en colesterol, dentro de un rango de energía normal, induce el comienzo del HGNA y su progresión a otras complicaciones como inflamación, EHNA y fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">33–35</a>. Por otra parte, en un estudio que incluyó un número amplio de pacientes, el consumo de colesterol en la dieta se asoció independientemente a mayor riesgo de cirrosis y cáncer hepático, mientras que el consumo de grasa total no mostró diferencias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>. Además, una encuesta nutricional encontró que la ingesta de colesterol en la dieta fue significativamente mayor en pacientes con EHNA, que en sujetos saludables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>. Otro grupo de investigadores encontró en pacientes obesos y no obesos, con HGNA, que la ingesta del colesterol fue significativamente más alta en los pacientes con HGNA, que en sujetos saludables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>. En este mismo estudio, llama la atención que los pacientes no obesos con HGNA ingirieron más colesterol que los pacientes con HGNA obesos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>, lo cual indica que la ingesta de colesterol en la dieta es esencial para el inicio y progresión del HGNA independiente de la obesidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>.Factores genéticos en el metabolismo del colesterol se asocian a HGNADiversos factores genéticos que afectan el metabolismo del colesterol se han asociado a la progresión de esteatosis y EHNA. De manera muy interesante, en un estudio de seguimiento a 7 años, en sujetos sin presencia de obesidad o diabetes, se observó que los sujetos con el polimorfismo rs133291 (C/T) en el gen SREBP-2 predice la incidencia de HGNA, y la predisposición para desarrollar EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>. Además, de manera reciente se reportó la asociación del polimorfismo rs2228314 G>C de este mismo gen, con el desarrollo de HGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>. Por tanto, polimorfismos que afecten la función adecuada de SREBP-2 podrían exacerbar el efecto tóxico del colesterol, aun en ausencia de un consumo excesivo de este lípido en la dieta.De manera similar, se ha observado que un polimorfismo en la farnesil- difosfato farnesil transferasa 1 (FDFT1), que codifica para la escualeno sintasa –enzima que cataliza el primer paso en la biosíntesis de esteroles– se ha asociado a EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a>. A su vez, la deficiencia de la lipasa ácida lisosomal que es causada por mutaciones en el gen LIPA, desencadena esteatosis, fibrosis y cirrosis debido a la acumulación de esteres de colesterol y triglicéridos en los hepatocitos y en células de Kupffer (CKs)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215">43,44</a>. Recientemente, un estudio demostró que el reemplazamiento de este defecto, con una proteína LIPA recombinante, revierte este efecto en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">45</a>.Lo anterior sugiere que el componente genético de esta patología en combinación con los factores ambientales, por ejemplo el alto consumo de colesterol en la dieta, podrían explicar, al menos en parte, la susceptibilidad para desarrollar HGNA y EHNA.DESEQUILIBRIO EN LA HOMEOSTASIS DEL COLESTEROL HEPÁTICO EN EL HGNALos estudios en modelos animales con obesidad, diabetes o dislipidemias demuestran que el desequilibrio en la homeostasis de colesterol promueve su acumulación y modula la transición de esteatosis a EHNA, lo que correlaciona directamente con el grado de daño hepático, muerte celular por apoptosis, acumulación de macrófagos y fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>. Además, Min y colaboradores (2012) encontraron en pacientes con EHNA que distintas rutas metabólicas involucradas en la homeostasis del colesterol hepático se encuentran desreguladas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>.Biosíntesis de colesterolLa HMGCR es la enzima limitante en la velocidad de la síntesis de colesterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>. Distintos estudios han revelado que la expresión y actividad de la HMGCR se incrementa en el hígado de pacientes con EHNA, y parece estar asociado a una disminución en los niveles de fosforilación de su forma activa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090">18,29</a>. También, se ha demostrado que la expresión de la HMGCR correlaciona directamente con la acumulación del colesterol y el daño hepático en sujetos con HGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>, y revela a la HMGCR como posible pieza clave en el desarrollo a EHNA, a través de la acumulación de colesterol.Captación de lipoproteínas ricas en colesterolAdemás del receptor de las lipoproteínas de baja densidad (LDLR), el colesterol también puede ser captado a través del receptor basurero clase B tipo 1 (SR-B1) y la proteína de transporte de ácidos grasos CD36, las cuales funcionan como receptores de las lipoproteínas de alta densidad (HDL)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235">47,48</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>). Diversos estudios demuestran que el receptor LDLR se encuentra sobre-regulado en modelos experimentales con esteatosis y EHNA, que podría contribuir al incremento en el contenido del colesterol hepático<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140">28,49</a>; sin embargo, recientemente un estudio encontró que la expresión hepática del receptor LDLR decreció en sujetos con EHNA, aunado a un incremento en los niveles plasmáticos de las LDLs<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>. Por tanto, se requieren otros estudios para definir si el receptor LDLR participa en el desarrollo del HGNA. A su vez, la expresión hepática del receptor CD36 se encuentra sobre-regulada y correlaciona con la severidad de la esteatosis en pacientes con EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">50</a>. Estos hallazgos son congruentes con lo reportado en otro estudio experimental, en donde la ausencia de CD36, protege del desarrollo de esteatosis e inflamación hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a>. Por otra parte, la expresión del receptor SR-B1 se encuentra incrementada en modelos experimentales con HGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a>, lo cual sugiere un incremento en la captación de colesterol; sin embargo, otro estudio muestra que la transcripción de SR-B1 se encuentra disminuida en EHNA en el modelo murino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>. Estudios futuros serán necesarios para clarificar esta discrepancia.Regulación de colesterol por SREBP-2SREBP-2 es un factor de transcripción clave en la regulación de los niveles de colesterol en estados de resistencia a la insulina e hiperinsulinemia, ambos comunes en los pacientes con esteatosis y EHNA. Llama la atención que la expresión hepática de SREBP-2 está incrementada en pacientes con EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>, y es consistente con otros casos reportados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140">28,29,53</a>. Recientemente, un estudio demostró también que SREBP-2 contribuye a la acumulación de CL en células estelares hepáticas (CEHs), lo que condujo al desarrollo de EHNA y fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a>. Por tanto, estos resultados sugieren que SREBP-2 juega un papel importante en la progresión a EHNA y fibrosis, por lo que futuras investigaciones serán requeridas para determinar si SREBP-2 podría ser un blanco terapéutico para la prevención y/o tratamiento de la EHNA y fibrosis.PPARs en la homeostasis del colesterolDiversos estudios indican que la homeostasis del colesterol puede ser modulada por el efecto de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPARs)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">54–56</a>. De hecho, se ha observado en modelos murinos con procesos inflamatorios hepáticos, que los niveles de expresión de PPAR-α se encuentran reducidos, sugiriendo una disminución en el eflujo de colesterol, a través de la regulación de la expresión de su gen blanco, el transportador de colesterol A1 dependiente de unión a ATP (ABCA1, por sus siglas en inglés)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">57</a>. Además, recientemente en un modelo de ratón carente de PPAR-α, los niveles de colesterol aumentaron en el hígado, aunado a un incremento en el daño hepático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">58</a>. De manera adicional, en el humano, se ha observado que los niveles de expresión hepática de PPAR-α correlacionan inversamente con la severidad de la EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">59</a>. Lo anterior sugiere que PPAR-α, en parte, a través de la regulación de la homeostasis del colesterol, podría ser un blanco terapéutico potencial en el tratamiento de la EHNA.Por otra parte, se ha observado también en CEHs activadas, que la supresión de PPAR-γ disminuye la expresión del gen 1 inducido por insulina (Insig-1, por sus siglas en inglés), cuyo resultado es la disrupción del sistema de retro-alimentación en la homeostasis del colesterol, mediado por SREBP-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a>. Lo anterior conduce al incremento del colesterol libre en las CEHs, y su posterior activación; lo que desencadena procesos fibrogénicos y EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a>.Transporte de colesterol intracelularEl colesterol es insoluble en agua, por tanto, requiere ciertos mecanismos especializados para moverse a través de los organelos en el citosol. Se ha sugerido que el desequilibrio en estos mecanismos aumenta la acumulación de CL y la toxicidad en ciertos compartimentos celulares, lo que promueve el desarrollo de la EHNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">60,61</a>.La caveolina-1 es la principal proteína estructural de las caveolas, que son bolsas lipídicas con alto contenido de colesterol y esfingolípidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">62</a>. Además, la caveolina-1 juega una participación importante en el transporte intracelular del colesterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">62</a>. Consistente con ello, un modelo experimental con HGNA mostró que los niveles de expresión de la caveolina-1 aumentaron significativamente alrededor y dentro de las gotas de lípidos (GLs), así como dentro de la membrana interna de la mitocondria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">63</a>. Estos hallazgos sugieren que la caveolina-1 participa en la lipogénesis anormal y en la función mitocondrial típica de los hepatocitos esteatóticos en el HGNA.Las proteínas Niemannn-Pick C1 y C2 (NPC1 y NPC2) se encuentran en las membranas de los lisosomas y los endosomas tardíos; presentan una participación crítica en la regulación del tráfico de colesterol intracelular, de los compartimentos endolisosomales al resto de la célula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">64</a>. Mutaciones en los genes Ncp1 y Ncp2 se relacionan con la enfermedad Niemannn-Pick<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">65–67</a>, que es una enfermedad caracterizada por la acumulación de CL en la mayoría de los tejidos incluido el hígado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">65,67</a>. De manera interesante, se ha observado que la deficiencia de NPC1/2 conduce a HGNA, ganancia de peso y síndrome metabólico en modelos experimentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">68</a>. Lo que permite sugerir que NCP1 y 2 podrían contribuir al desarrollo del HGNA.La familia de proteínas de transferencia de lípidos relacionadas a StAR (START) está implicada en la transferencia de lípidos intracelulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">69</a>. Particularmente, la proteína de regulación aguda de esteroidogénesis (StAR) facilita el movimiento de colesterol de los almacenamientos celulares a la mitocondria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">70</a>. De manera interesante, Caballero y colaboradores (2009) encontraron que los niveles de mRNA de StAR están incrementados 7 y 15 veces en pacientes con esteatosis y EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>. Lo que sugiere que la acumulación de CL en la mitocondria, regulado por StAR, podría jugar un papel importante en la progresión de la enfermedad. De manera similar, la proteína endosomal MLN64 (por sus siglas en inglés, metastatic lymph node protein 64) modula el eflujo de colesterol de los endosomas a la mitocondria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">71</a>. Por lo que a MLRG4 se le ha propuesto como una proteína candidato, en el aumento del transporte del colesterol a la mitocondria, y en el desarrollo del HGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a>. De hecho, la sobre-expresión de MLRG4 induce un incremento en los niveles de CL hepático, asociada con apoptosis y daño en el hígado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">72</a>. Sin embargo, en otro estudio se observó que los niveles de expresión hepática de MLRG4 disminuyeron en ratones obesos modificados genéticamente, y los autores proponen que MLRG4 podría proteger al hígado del efecto lipotóxico.Otra proteína que parece ser importante en la regulación del tráfico de colesterol intracelular, es la proteína de unión a oxiesteroles (OSBP, por sus siglas en inglés) y proteínas asociadas a OSBP. OSBP es una proteína citosólica que se le ha implicado en la regulación del colesterol celular, esfingomielina, y transporte de oxiesteroles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">73</a>. Aunque no hay una conexión directa entre los miembros de la familia OSBP y el HGNA, un estudio reveló que ORP8 –un miembro de esta familia– juega un papel importante en la homeostasis de lípidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">74</a> y también la sobre-expresión de ORP8 redujo los niveles de colesterol y triglicéridos hepáticos, mientras que el silenciamiento los incrementó a través de la modulación de la expresión de la proteína 1 y 2 de unión al elemento regulador de esteroles (SREBP-1 y 2)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">74</a>. Por tanto, investigaciones adicionales serán requeridas para definir la participación de las proteínas OSBP en el desarrollo del HGNA.Eflujo de colesterol y transportadores de colesterol ABCA1/G1El transportador de colesterol ABCA1, es una proteína integral de la membrana, que participa en el transporte reverso del colesterol. Esta proteína se ha estudiado ampliamente, debido a su estrecha relación con las concentraciones plasmáticas del HDL-C. La lipidación de apoA-1 mediante el transportador ABCA1 es un paso limitante en la velocidad del transporte reverso del colesterol y la generación de HDLs en el plasma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">75</a>. Por ello, un transporte eficiente o eflujo de colesterol podría ser clave en la prevención del desarrollo a EHNA. Recientemente, se reportó que la sobre-expresión de la proteína de ABCA1 disminuye significativamente el contenido de ácidos grasos libres, triglicéridos y colesterol en células hepáticas, mientras que el silenciamiento de ABCA1 incrementa los niveles de estos lípidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">76</a>. Además, se sabe que el hígado de ratas con EHNA expresan niveles bajos de la proteína ABCA1, pero no de los niveles de expresión del mRNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">77</a>. De manera similar, se encontró que sólo los niveles de la proteína ABCA1 se encuentran reducidos en sujetos con EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">78</a>. Lo cual sugiere mecanismos de regulación post-transcripcional regulando los niveles de la proteína ABCA1 en la EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">78</a>. En este estudio, el nivel de expresión de miR-33a –un regulador post-trancripcional de ABCA1– correlacionó negativamente con los niveles de la proteína ABCA1 y positivamente con la severidad de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">78</a>. Lo que podría explicar la discrepancia observada entre los niveles de mRNA y proteína. Con base en los resultados anteriores, se sugiere que ABCA1 podría contribuir a la patogénesis del HGNA, posiblemente a través de la modulación del colesterol.Por otra parte, se ha observado en modelos murinos, que la ausencia del transportador de colesterol G1 dependiente de unión a ATP (ABCG1, por sus siglas en inglés) promueve la acumulación de lípidos en hepatocitos y macrófagos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">79</a>. Además, ABCG1 promueve el eflujo de ciertos oxi-esteroles lipotóxicos (como el 7-cetocolesterol)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">80</a>. De manera interesante, se ha encontrado que los niveles de la proteína ABCG1 se encuentran reducidos en sujetos con EHNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">45,78</a>. Por tanto, ABCG1 podría contribuir al HGNA a través de la modulación del colesterol. Sin embargo, se requieren otros estudios, en modelos experimentales, que definan si la disminución de ABCG1 es causa de EHNA.Excreción y bio-transformación de colesterolLa regulación de los niveles de colesterol también implica su excreción al conducto biliar a través de diferentes vías, en las que participan los transportadores de colesterol G5 y G8 dependientes de unión a ATP (ABCG5 y ABCG8, por sus siglas en inglés)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">75,81</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>). De manera interesante, ratones que carecen de los transportadores ABCG5/8 muestran una reducción en la secreción de colesterol al conducto biliar y son más susceptibles al desarrollo de esteatosis, resistencia a la insulina hepática, y pérdida del control de la glucemia cuando son alimentados con un dieta alta en grasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">82</a>. Además, Min y colaboradores (2012) encontraron que los niveles de expresión de ABCG8 se encuentran reducidos en sujetos con EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>. Estos resultados soportan la hipótesis de que la reducción en el eflujo del colesterol a través del conducto biliar, vía ABCG5/8, podría contribuir al desarrollo de la EHNA.De manera similar, la bio-transformación hepática del colesterol en ácidos biliares (ABs) constituye la principal ruta del catabolismo del colesterol, en donde la colesterol 7-alfa-hidroxilasa (Cyp7a1) es la enzima limitante en la velocidad de producción del 90% de los ABs a partir de colesterol (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>). De manera interesante, niveles reducidos de Cyp7a1 se observaron en un modelo de rata con EHNA inducido por incremento de colesterol en la dieta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">83</a>. Además, los niveles de proteína de Cyp7a1 y Cyp27a se encuentran reducidos en sujetos con EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>. Por tanto, la reducción en la bio-transformación del colesterol podría también contribuir a la acumulación del colesterol hepático, y posiblemente a la progresión a EHNA.Esterificación y des-esterificación de colesterolLa relación dinámica entre ésteres de colesterol (EC) y CL está dada por la esterificación y des-esterificación llevada acabo por dos enzimas del RE: la acetil- CoA acetiltransferasa 2 (ACAT2) y la colesterol éster hidrolasa (CEH). Aunque la participación de ACAT2, en el desarrollo del HGNA, parece no ser concluyente, debido a la discrepancia de los resultados encontrados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090">18,28,29,84</a>, los niveles de expresión de CEH se encuentran incrementados en un estudio que incluye pacientes con EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>. Estos hallazgos sugieren que CEH contribuye al incremento en el contenido de CL, mediante la inducción de la hidrólisis de EC, aumentando el contenido de CL, lo que podría desencadenar EHNA.MicroRNAs en la modulación del colesterol hepáticoRecientemente, además de la regulación transcripcional clásica, una clase de RNAs no codificantes denominados microRNAs (miRNAs), constituidos de ∼23 nt de RNA endógeno, se han presentado como reguladores de la expresión y actúan predominantemente a nivel post-transcripcional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425">85,86</a>. En la última década, se ha demostrado de manera más clara y progresiva que los microRNAs funcionan como reguladores importantes de un amplio rango de procesos celulares, incluyendo el metabolismo del colesterol <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425">85,87,88</a> y se ha identificado que la alteración en los perfiles de los microRNAs está asociada con esteatosis y EHNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445">89–91</a>.De manera interesante, distintos microRNAs se han relacionado a EHNA y al metabolismo del colesterol hepático, lo que sugiere que estas micro-moléculas podrían contribuir a la progresión de la EHNA a través de la modulación de los niveles de colesterol hepático. Por ejemplo, miR-34a se le ha implicado como un factor central en el desarrollo de la EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">91</a>. El mejor blanco caracterizado para miR-34a es la sirtruina 1 (SIRT1), una desacetilasa dependiente de NAD, la cual disminuye los niveles de la HMGCR fosforilada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>. De manera interesante, miR-34a se encuentra sobre-expresado en sujetos con EHNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445">89,92</a>. Además, se ha sugerido que el incremento de miR-34a puede modular la fosforilación de la HMGCR y mantenerla en su forma activa, aumentando los niveles de CL hepático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>. Por tanto, estos resultados sugieren que cambios en la expresión de miR-34a podrían contribuir al desarrollo de la EHNA, al menos en parte, a través de la modulación de la HMGCR.Otro microRNA de relevancia es miR-122, el microRNA más abundante en el hígado y comprende aproximadamente el 70% de los microRNAs expresados en él<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465">93,94</a>. Encontrándose que miR-122 es un regulador clave en el metabolismo del colesterol y los ácidos grasos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475">95,96</a>. Llama la atención que miR-122 se encuentra disminuido en sujetos con EHNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445">89,92</a>. De manera interesante, estudios funcionales demostraron que el silenciamiento de miR-122, en células HepG2, conduce a un incremento inicial de sus genes blanco: Hmgcr y Srebp-2, que son claves en la síntesis del colesterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">89</a>. De manera contradictoria, en modelos murinos, se ha observado que el silenciamiento de miR-122 resulta en una reducción del 25-30% en los niveles de colesterol plasmático, aunado a una reducción hepática en la expresión de genes que participan en la síntesis del colesterol: 3-hidroxi-metilglutaril-CoA sintetasa 1 (Hmgcs1), 7- dehidrocolesterol reductasa (Dhcr7) y Hmgcr<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">97</a>. En un modelo de ratón alimentado con una dieta alta en grasa, se ha observado que la inhibición de miR-122 induce una disminución significativa en la síntesis de colesterol y ácidos grasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">95</a>. Por tanto, lo anterior sugiere que la regulación de miR-122 en humanos es distinta al modelo murino, y será de relevancia determinar en primates no humanos el efecto de la inhibición o inducción de miR-122 en el desarrollo del HGNA.Recientemente, se ha demostrado que miR-21 se encuentra disminuido en el modelo de ratón y en sujetos con HGNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490">98,99</a>. Además, en modelos in vitro con HGNA, se ha observado que la disminución de miR-21 aumenta la expresión de su gen blanco la Hmgcr; por el contrario, análogos de miR-21 disminuyen los niveles de TG, CL y colesterol total<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">99</a>. Por tanto, estos resultados sugieren que miR-21 contribuye a la modulación del colesterol hepático, y posiblemente al desarrollo del HGNA.Mir-33 es otro microRNA que está involucrado en la regulación de la homeostasis del colesterol y oxidación de los ácidos grasos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500">100,101</a>. En humano se han identificado dos isoformas de miR-33: miR-33a y miR-33b; mientras que en ratón, hay sólo un gen miR-33, conservado con el miR-33a de humano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500">100,101</a>. El gen miR-33a está localizado en el intrón 16 del gen Srebp-2 y miR-33b está presente en el intrón 17 del gen Srebp-1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500">100,101</a>. En una gran cantidad de estudios se ha demostrado que la sobre-expresión de miR-33, en hepatocitos y macrófagos, resulta en la disminución de la expresión de ABCA1 y del eflujo de colesterol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505">101–104</a>. De igual manera, la inhibición endógena de miR-33, en el mismo tipo de células, promueve un incremento tanto en la expresión de ABCA1 como en el eflujo de colesterol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505">101–103</a>. Estos resultados son congruentes en estudios de primates no humanos, en donde la inhibición de miR-33 aumentó los niveles de expresión de ABCA1 y el eflujo de colesterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">105</a>. Recientemente, se observó que los niveles de expresión hepática de miR-33a, pero no miR-33b, correlacionaron negativamente con la expresión de su gen blanco Abca1 en biopsias de pacientes con HGNA, además, miR-33a aumentó de manera progresiva con el desarrollo a EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">78</a>. Este resultado es consistente con lo publicado por Lendvai y colaboradores (2014) en donde los niveles de miR-33a se encontraron elevados en sujetos con HGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">106</a>. Además, estudios recientes, en modelos murinos, sugieren que la acumulación de CL en CEHs promueve el desarrollo de EHNA a fibrosis hepática, posiblemente a través del incremento de los niveles de miR-33a, lo que podría conllevar a la supresión de los niveles de ABCA1 y del eflujo de colesterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a>. Con base en lo anterior, miR-33a podría contribuir a la acumulación del colesterol hepático, al desarrollo de la EHNA y fibrosis, al menos en parte, a través de la regulación de ABCA1. Por tanto, será de relevancia definir si miR-33a está involucrado en la progresión de EHNA a fibrosis hepática en el humano, y si una modulación terapéutica de miR-33a podría ser útil para el tratamiento de la fibrosis.El microRNA-144 también regula la expresión hepática de ABCA1 en modelos murinos, y en cultivos celulares de macrófagos humanos, promueve la acumulación de colesterol hepático, atenuando el eflujo de colesterol a través de apo-A1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535">107–109</a> siendo consistente con la asociación de miR-144 con los niveles de la proteína ABCA1 y con niveles incrementados en sujetos con EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">78</a>.Lo anterior sugiere que un desequilibrio en la vías metabólicas, que participan en la homeostasis del colesterol en el hígado, podría promover la acumulación de colesterol, y desencadenar daño hepático a distintos niveles celulares, promoviendo la progresión de EHNA y fibrosis.EL COLESTEROL EN LA TOXICIDAD CELULAR Y PATOGÉNESIS DEL HGNAToxicidad del colesterol en el HGNAA diferencia de la membrana plasmática (MP) que contiene altas concentraciones de colesterol, el retículo endoplasmático (RE) y la mitocondria poseen una cantidad menor de colesterol (3-5% del colesterol celular total)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">110</a> y son altamente sensibles a la pérdida de fluidez membranal ocasionada por enriquecimiento de colesterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">111</a>.Se ha demostrado que niveles elevados de CL afectan la organización y las propiedades físicas de las membranas mitocondriales y del RE, lo que disminuye la fluidez de las membranas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">112</a>. Estos eventos afectan negativamente a ciertas proteínas transmembranales, que requieren libertad conformacional para realizar sus funciones de manera apropiada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">113</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Disfunción mitocondrial por colesterolEstudios realizados, en modelos murinos y en cultivos primarios de hepatocitos, demostraron que el exceso de CL en la mitocondria hace sensible al hepatocito a citocinas a través de la depleción del glutatión mitocondrial (mGSH, por sus siglas en inglés), que es esencial para controlar la generación de especies reactivas de oxígeno (ERO). Ésto sucede a través del incremento del CL en la mitocondria que reduce la fluidez de su membrana y afecta la estabilidad de la proteína transmembranal acarreadora de 2-oxoglutarato, que transporta glutatión del citosol al interior de la mitocondria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">114</a>. En consecuencia, los niveles de glutatión reducen en la mitocondria, y los hepatocitos se vuelven sensibles a citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral α (TNFα, por sus siglas en inglés) y la molécula pro-apoptótica Fas. Lo anterior promueve la permeabilización de la membrana mitocondrial, la liberación del citocromo C, necrosis y apoptosis; e inflamación hepática y EHNA en modelos experimentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">114</a>.Estrés en el retículo endoplasmático (RE) inducido por colesterolAlgunos estudios sugieren que la acumulación del colesterol en la membrana del RE altera sus funciones y su capacidad para el correcto plegamiento de proteínas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575">115,116</a>, ésto resulta en una condición conocida como estrés del RE o respuesta a proteínas mal plegadas (UPR, por sus siglas en inglés). Se sabe que esta condición juega un papel importante en desórdenes asociados a la obesidad, incluyendo el HGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">117</a>. Un ejemplo de ello, son los desórdenes conformacionales de la ATPasa de Ca2+ del retículo sarco(endo)plásmico (SERCA, por sus siglas en inglés, ER sarco(endo) plasmic reticulum Ca2+-ATPase), que es altamente sensible a incrementos mínimos en los niveles de colesterol en el RE, y afecta su actividad ATPasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590">118,119</a>. En consecuencia las altas concentraciones fisiológicas de Ca2+ dentro del RE disminuyen y como resultado, se pierde la capacidad del correcto plegamiento de proteínas; lo que conduce a estrés en RE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590">118,119</a>. Sin embargo, aunque se ha descrito la importancia de la acumulación del CL en el RE en hepatocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575">115,116</a>, aún se desconoce la implicación que pudiera tener en el desarrollo a EHNA.Inducción de células de Kupffer (CKs) y activación de células estelares hepáticas (CEHs) por colesterolLas células de Kupffer (CKs) representan un 20-25% de las células no-parenquimatosas del hígado. Además de su participación, bien conocida como células fagocíticas, las CKs activadas representan una fuente principal de citocinas pro-inflamatorias y pro-fibrogénicas (TNF-α y el factor de crecimiento transformante beta 1, TGF-β1)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">61</a>. Asimismo, se ha demostrado, en modelos murinos con una dieta alta en grasa y colesterol, que la acumulación de CL en CKs es requerida para la activación de un fenotipo pro-inflamatorio, lo cual conduce al desarrollo de EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">120</a>. Por otra parte, debido a que las CKs no sintetizan colesterol, ellas lo obtienen principalmente a través de la captación de las lipoproteínas de baja densidad en estado oxidado (oxLDLs). Llama la atención, que la acumulación de colesterol lisosomal en las CKs promueve una respuesta inflamatoria, y causa incremento en la inflamación hepática en modelos experimentales con EHNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605">121,122</a>. Se ha observado que el efecto de ciertos agentes, que reducen la acumulación de colesterol en los lisosomas, da como resultado una reducción en la inflamación hepática en modelos experimentales con EHNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615">123,124</a>. Sin embargo, se requerirán más estudios para definir si la captación sobre-regulada de las oxLDL en CKs conduce a la acumulación de colesterol, y promueve un respuesta inflamatoria en el desarrollo del HGNA en el humano.Por otra parte, la activación de las células estelares hepáticas (CEHs) participa en procesos fibrogénicos en el desarrollo del HGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">125</a>. Evidencias recientes en modelos murinos, revelaron que la acumulación de CL intracelular activa directamente las CEHs, y las vuelve sensibles a la inducción por TGF-β. En consecuencia, se disparan procesos fibrogénicos mediados por el receptor tipo toll-4 (TLR4, por sus siglas en inglés), lo que conduce al incremento de la fibrosis en la EHNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">53,126</a>. Recientes investigaciones muestran que la eliminación de la acetil-CoA acetiltransferasa 1 (ACAT1), principalmente expresada en CEHs, exacerba la fibrosis hepática a través de la acumulación de CL en este tipo de células<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">127</a>.Cristales de colesterol y EHNAA los cristales de colesterol se les ha implicado en la activación del inflamasoma en lesiones arterioescleróticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640">128,129</a>; por tanto, se ha sugerido que este proceso podría ocurrir de manera similar en EHNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060">12,60</a>. Por ejemplo, tanto en un modelo de ratón con dieta alta en colesterol, como en sujetos con EHNA, se ha observado que los cristales de colesterol están presentes en las gotas de lípidos, y forman estructuras tipo corona, que conduce a la producción de citocinas pro-inflamatorias, y activación de CKs y CEH <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650">130,131</a>. Recientemente, se ha propuesto un modelo que describe el mecanismo de los cristales de colesterol en el desarrollo a EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>: 1) La cristalización del colesterol ocurre en los hepatocitos esteatóticos inicialmente en la periferia de las gotas de lípidos largas, lo cual activa el inflamasoma NLRP3 en los hepatocitos, en consecuencia aumenta la producción de quimiocinas y citocinas pro-inflamatorias (IL-1β, interleucina 1 beta). 2) En respuesta a señales quimiostáticas producidas por los hepatocitos, las CKs se agregan alrededor de los hepatocitos necróticos, que contienen cristales de colesterol, y forman estructuras tipo corona. 3) La exposición de las CKs a los cristales de colesterol causa activación del inflamasoma NLRP3 dentro de las CKs, lo cual conduce a la producción de citocinas pro-inflamatorias y quimiocinas, y en consecuencia se promueve inflamación crónica característica de la EHNA; las CKs expuestas a CL se transforman a células espumosas activadas cargadas de lípidos. 4) Las señales quimiostáticas producidas por la activación de las CKs atrae infiltrado inflamatorio adicional de otras CKs y neutrófilos, así como agregación, activación y transformación de las células estelares a miofibroblastos productores de colágena, lo cual conduce a fibrosis, y en el último de los casos cirrosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060">12,130,131</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Figura 3</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>CONCLUSIONESEl HGNA es la forma más común de enfermedad hepática crónica. Además, la EHNA podría llegar a ser la causa líder de cirrosis y hepatocarcinoma en los siguientes 10 a 20 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>. Sin embargo, el conocimiento actual de los mecanismos involucrados en la progresión a EHNA y fibrosis, son escasos. Por lo que un mejor entendimiento de la patogénesis del HGNA podría ayudar a direccionar las propuestas terapéuticas para el tratamiento de la EHNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">29,60</a>.La asociación entre el alto consumo de colesterol, así como niveles incrementados de CL y alteraciones en la homeostasis del colesterol hepático, en sujetos con EHNA, ha conducido al estudio de los mecanismos moleculares involucrados en la lipotoxicidad hepática del colesterol. En este sentido, se ha observado que el CL puede causar disfunción mitocondrial y del RE, así como activar CKs y CEHs e inducir inflamación y fibrosis, condiciones que caracterizan a la EHNA. Por lo que actualmente, se ha considerado al CL como una molécula clave en la progresión de la enfermedad.Llama la atención que aunque distintos mecanismos moleculares en la lipotoxicidad del colesterol se han descrito principalmente en modelos experimentales, aún hace falta evaluar si contribuyen a la patogénesis de la EHNA en humanos; así como determinar, si los genes que participan en la homeostasis del colesterol, podrían ser blancos terapéuticos en la prevención y/o tratamiento de la EHNA y fibrosis." 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Estos estudios han proporcionado evidencias de que la acumulación en el hígado de CL es tóxico a distintos niveles incluyendo: daño oxidativo a la mitocondria, estrés del retículo endoplasmático (RE) y activación de células de Kupffer (CKs) y células estelares hepáticas (CEH). En conjunto, estas evidencias sugieren que el contenido de CL hepático es importante en el inicio, mantenimiento y modulación de la respuesta inflamatoria asociada a la EHNA. En esta revisión, se discuten los distintos mecanismos participantes en la regulación de la homeostasis del colesterol y sus posibles implicaciones en el desarrollo y progresión del hígado graso no alcohólico (HGNA)." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "ABSTRACT" "resumen" => "Several studies have shown that hepatic free cholesterol (FC) has an important role in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis (NASH). 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CD36, Proteína de transporte de ácidos grasos; SR-B1, Receptor basurero clase B tipo 1; LDL-R, Receptor de las lipoproteínas de baja densidad; HMGCR, Hidroximetilglutaril CoA reductasa; Cyp7a1, Colesterol 7 alfa-hidroxilasa; ABCG5, Transportador G5 dependiente de unión a ATP; ABCG8, Transportador G8 dependiente de unión a ATP; MRP-2, Proteína asociada a resistencia a multidrogas-2; Mdr1/2, Proteína de resistencia a multidrogas-1/2, Bsep, Proteína 2 exportadora de sales biliares; ABCA1, Transportador A1 dependiente de unión a ATP, ABCG1, Transportador G1 dependiente de unión a ATP; SREBP-2, Proteína 2 de unión al elemento regulador de esteroles; ACAT2, la acetil- CoA acetiltransferasa 2; CEH, la colesterol éster hidrolasa; EC, ésteres de colesterol. 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En consecuencia, estos eventos afectan negativamente a ciertas proteínas transmembranales, las cuales requieren libertad conformacional para realizar sus funciones de manera apropiada. 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ARTÍCULO DE REVISIÓN

ALTERACIONES EN LA HOMEOSTASIS DEL COLESTEROL HEPÁTICO Y SUS IMPLICACIONES EN LA ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA

Dysregulation in hepatic cholesterol homeostasis and its implications in nonalcoholic steatohepatitis

Joel Vega-Badilloa,b

a Programa de Doctorado en Ciencias Bioquímicas, Facultad de Qui¿mica, Universidad Nacional Auto¿noma de México (UNAM), Ciudad Universitaria, Deleg. Coyoacán, C.P. 04510, Ciudad de México, México

b Unidad de Genómica de Poblaciones Aplicada a la Salud, Facultad de Química, UNAM/Instituto Nacional de Medicina Genómica (INMEGEN), Periférico Sur No. 4809, Colonia Arenal Tepepan, Deleg. Tlalpan, C.P. 14610, Ciudad de México, México

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El fenotipo histol&#243;gico del HGNA se extiende desde grasa en el h&#237;gado &#40;esteatosis simple&#44; ES&#41; hasta esteatohepatitis no alcoh&#243;lica &#40;EHNA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Esta &#250;ltima caracterizada por la presencia de esteatosis&#44; inflamaci&#243;n lobular&#44; balonamiento hepatocelular y diferentes grados de fibrosis&#44; con un alto riesgo de desarrollar otras complicaciones como cirrosis y carcinoma hepatocelular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; Se ha establecido claramente que la obesidad central&#44; la diabetes tipo 2 &#40;DT2&#41; y la resistencia a la insulina son factores de riesgo para el desarrollo de esteatosis hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los factores y mecanismos moleculares responsables para el desarrollo de inflamaci&#243;n en la progresi&#243;n a EHNA&#44; 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en espera de trasplante hep&#225;tico &#40;TH&#41;&#44; casi se ha triplicado en los EUA&#44; siendo actualmente la EHNA la segunda indicaci&#243;n m&#225;s com&#250;n para trasplante hep&#225;tico&#44; s&#243;lo despu&#233;s de la enfermedad hep&#225;tica causada por el virus de la hepatitis C &#40;VHC&#41;&#46; Pero se estima que en los siguientes 10 a 20 a&#241;os&#44; las complicaciones por EHNA ser&#225;n la primera causa de trasplante hep&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;12</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Patog&#233;nesis del HGNA</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hip&#243;tesis m&#225;s aceptada para entender la patog&#233;nesis del HGNA es la propuesta por Day y James &#40;1998&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; que consiste en dos agresiones&#44; la primera de ellas para el establecimiento de la esteatosis hep&#225;tica&#44; debido a la acumulaci&#243;n de &#225;cidos grasos &#40;AGs&#41; y triglic&#233;ridos&#44; como consecuencia del incremento en la captaci&#243;n y&#47;o s&#237;ntesis de AGs&#44; as&#237; como la disminuci&#243;n de la beta oxidaci&#243;n de los mismos&#46; La progresi&#243;n de esteatosis a EHNA se establece a trav&#233;s de una segunda agresi&#243;n&#44; que parte de un h&#237;gado esteat&#243;tico m&#225;s vulnerable al da&#241;o hepatocelular e inflamaci&#243;n&#46; Los principales mecanismos involucrados en la segunda agresi&#243;n incluyen al estr&#233;s oxidante&#44; disfunci&#243;n mitocondrial e inmunomodulaci&#243;n a trav&#233;s de distintas citocinas&#46; Sin embargo&#44; aun cuando esta hip&#243;tesis es ampliamente aceptada&#44; estudios recientes sugieren que la progresi&#243;n a EHNA ocurre en un proceso continuo&#44; donde los l&#237;pidos con capacidad t&#243;xica&#47;pro-inflamatoria promueven un efecto de lipotoxicidad&#44; lo cual conlleva a la progresi&#243;n de esteatosis a EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; A este respecto&#44; distintas investigaciones se han enfocado en determinar la participaci&#243;n de diversos tipos de l&#237;pidos en la progresi&#243;n a EHNA&#46; Por ejemplo&#44; aun cuando el HGNA se asocia con el incremento de triglic&#233;ridos hep&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; datos experimentales en modelos murinos con EHNA&#44; en los cuales la s&#237;ntesis de triglic&#233;ridos y la esteatosis hep&#225;tica fue inhibida&#44; el da&#241;o y la fibrosis hep&#225;tica increment&#243; considerablemente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Asimismo&#44; pacientes con hipobetalipoproteinemia familiar &#40;HBF&#41; no progresaron a cirrosis a pesar de la presencia de esteatosis masiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; lo que sugiere que la acumulaci&#243;n de triglic&#233;ridos <span class="elsevierStyleItalic">per se</span> podr&#237;a no ser un factor determinante para la progresi&#243;n&#46; En este sentido&#44; la investigaci&#243;n se ha enfocado en el estudio de otros l&#237;pidos como&#58; &#225;cidos grasos libres &#40;AGL&#41;&#44; diacilgliceroles&#44; fosfol&#237;pidos &#40;ceramidas y esfingol&#237;pidos&#41; y m&#225;s recientemente colesterol libre &#40;CL&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; A este respecto&#44; dos estudios a nivel lipid&#243;mico sugieren que son los niveles hep&#225;ticos de CL y no los triglic&#233;ridos&#44; los que se encuentran diferencialmente elevados en los sujetos que progresan a EHNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Funci&#243;n biol&#243;gica del colesterol</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El colesterol &#40;3-hidroxi-5&#44;6 colesteno&#41; es un esterol &#40;l&#237;pido&#41; indispensable para la vida&#44; desempe&#241;a funciones estructurales y metab&#243;licas que son vitales para el ser humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Esta mol&#233;cula se encuentra anclada estrat&#233;gicamente en las membranas&#44; donde modula la fluidez&#44; permeabilidad y en consecuencia su funci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Constituye el elemento estructural b&#225;sico del esqueleto de las membranas celulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Sin su refuerzo las membranas ser&#237;an extremadamente fluidas y perder&#237;an su consistencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; El colesterol tambi&#233;n modula las funciones de las prote&#237;nas membranales y participa en varios procesos de tr&#225;fico y se&#241;alizaci&#243;n transmembranal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; es precursor de biomol&#233;culas fisiol&#243;gicamente importantes como las hormonas esteroideas&#44; &#225;cidos biliares y vitamina D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">S&#237;ntesis&#44; regulaci&#243;n y transporte del colesterol</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el aporte de colesterol corporal&#44; la contribuci&#243;n de la s&#237;ntesis de colesterol <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> en comparaci&#243;n con la ingesta diet&#233;tica se estima en una proporci&#243;n de &#8764;70&#58;30<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46; En la pr&#225;ctica&#44; esto probablemente var&#237;a considerablemente entre individuos&#44; dependiendo tanto de la constituci&#243;n gen&#233;tica &#40;eficacia en la producci&#243;n de colesterol en comparaci&#243;n con la absorci&#243;n&#41; y al suministro de colesterol en la dieta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las dos principales fuentes del colesterol celular se derivan de la s&#237;ntesis <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> y la captaci&#243;n de lipoprote&#237;nas plasm&#225;ticas&#46; El colesterol se sintetiza a partir de acetil CoA a trav&#233;s de una serie de m&#225;s de 30 reacciones enzim&#225;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; las cuales pueden ser resumidas en tres etapas&#44; la primera consiste en la s&#237;ntesis de pirofosfato de isopentenilo&#44; que es la unidad de construcci&#243;n fundamental de colesterol&#59; seguida de la condensaci&#243;n de seis mol&#233;culas de pirofosfato de isopentenilo para formar escualeno&#44; y finalmente&#44; el escualeno se cicla para formar lanosterol&#44; que despu&#233;s de una serie de reacciones se convierte en colesterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; La segunda fuente de colesterol celular ocurre a trav&#233;s de la captaci&#243;n de colesterol asociado a las lipoprote&#237;nas de baja densidad &#40;LDL&#41; mediante el receptor de las LDL &#40;LDLR&#41;&#44; pero tambi&#233;n de colesterol en forma de lipoprote&#237;nas de alta densidad &#40;HDL-C&#41; y de remanentes de quilomicrones por receptores espec&#237;ficos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La homeostasis de colesterol intracelular&#44; en los hepatocitos&#44; se mantiene a trav&#233;s de una red coordinada que implica la participaci&#243;n de diversos genes involucrados en su captaci&#243;n&#44; s&#237;ntesis&#44; bio-transformaci&#243;n&#44; excreci&#243;n y eflujo celular &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>&#41;&#46; La s&#237;ntesis del colesterol est&#225; estrechamente regulada por el factor de transcripci&#243;n de la prote&#237;na 2 de uni&#243;n al elemento regulador de esteroles &#40;SREBP-2&#41;&#46; La forma madura de SREBP-2 inducida por SP-2 activa genes espec&#237;ficos en la bios&#237;ntesis del colesterol&#44; tal es el caso de la enzima hidroximetilglutaril CoA reductasa &#40;HMGCR&#41;&#44; pieza clave en la regulaci&#243;n de la s&#237;ntesis de colesterol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;25</span></a>&#46; De manera interesante&#44; SREBP-2 tambi&#233;n regula la captaci&#243;n hep&#225;tica de colesterol&#44; a trav&#233;s de la expresi&#243;n hep&#225;tica del receptor LDLR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#46; De tal manera&#44; que cuando las c&#233;lulas requieren colesterol&#44; el factor de transcripci&#243;n SREBP-2 aumenta la expresi&#243;n de ambos&#44; la HMGCR y el LDLR&#44; resultando en un incremento en la s&#237;ntesis y captaci&#243;n de colesterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; el procesamiento del colesterol tiene lugar en diferentes localizaciones subcelulares&#59; por lo tanto&#44; la entrega de colesterol entre estos sitios es un medio importante para regular estas reacciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; El colesterol se transfiere entre las membranas subcelulares por transporte vesicular y por mecanismos no vesiculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Las ves&#237;culas transportan componentes de la membrana a los org&#225;nulos sub-celulares por medio de pistas en el citoesqueleto&#44; mientras que los mecanismos de transferencia de colesterol no-vesiculares presumiblemente utilizan prote&#237;nas de transferencia de l&#237;pidos en el citosol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este sentido&#44; la homeostasis del colesterol debe ser finamente regulada para mantener los niveles de colesterol en rangos adecuados y realice correctamente sus funciones biol&#243;gicas&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">El alto consumo de colesterol en la dieta aumenta el riesgo de desarrollar HGNA</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El exceso en el consumo de colesterol se ha considerado como una causa fundamental del HGNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30&#8211;32</span></a>&#46; En modelos animales se ha observado que una dieta alta en colesterol&#44; dentro de un rango de energ&#237;a normal&#44; induce el comienzo del HGNA y su progresi&#243;n a otras complicaciones como inflamaci&#243;n&#44; EHNA y fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#8211;35</span></a>&#46; Por otra parte&#44; en un estudio que incluy&#243; un n&#250;mero amplio de pacientes&#44; el consumo de colesterol en la dieta se asoci&#243; independientemente a mayor riesgo de cirrosis y c&#225;ncer hep&#225;tico&#44; mientras que el consumo de grasa total no mostr&#243; diferencias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; una encuesta nutricional encontr&#243; que la ingesta de colesterol en la dieta fue significativamente mayor en pacientes con EHNA&#44; que en sujetos saludables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Otro grupo de investigadores encontr&#243; en pacientes obesos y no obesos&#44; con HGNA&#44; que la ingesta del colesterol fue significativamente m&#225;s alta en los pacientes con HGNA&#44; que en sujetos saludables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; En este mismo estudio&#44; llama la atenci&#243;n que los pacientes no obesos con HGNA ingirieron m&#225;s colesterol que los pacientes con HGNA obesos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; lo cual indica que la ingesta de colesterol en la dieta es esencial para el inicio y progresi&#243;n del HGNA independiente de la obesidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Factores gen&#233;ticos en el metabolismo del colesterol se asocian a HGNA</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos factores gen&#233;ticos que afectan el metabolismo del colesterol se han asociado a la progresi&#243;n de esteatosis y EHNA&#46; De manera muy interesante&#44; en un estudio de seguimiento a 7 a&#241;os&#44; en sujetos sin presencia de obesidad o diabetes&#44; se observ&#243; que los sujetos con el polimorfismo rs133291 &#40;C&#47;T&#41; en el gen <span class="elsevierStyleItalic">SREBP-2</span> predice la incidencia de HGNA&#44; y la predisposici&#243;n para desarrollar EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; de manera reciente se report&#243; la asociaci&#243;n del polimorfismo rs2228314 G&#62;C de este mismo gen&#44; con el desarrollo de HGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Por tanto&#44; polimorfismos que afecten la funci&#243;n adecuada de SREBP-2 podr&#237;an exacerbar el efecto t&#243;xico del colesterol&#44; aun en ausencia de un consumo excesivo de este l&#237;pido en la dieta&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De manera similar&#44; se ha observado que un polimorfismo en la farnesil- difosfato farnesil transferasa 1 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">FDFT1</span>&#41;&#44; que codifica para la escualeno sintasa &#8211;enzima que cataliza el primer paso en la bios&#237;ntesis de esteroles&#8211; se ha asociado a EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; A su vez&#44; la deficiencia de la lipasa &#225;cida lisosomal que es causada por mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">LIPA</span>&#44; desencadena esteatosis&#44; fibrosis y cirrosis debido a la acumulaci&#243;n de esteres de colesterol y triglic&#233;ridos en los hepatocitos y en c&#233;lulas de Kupffer &#40;CKs&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span></a>&#46; Recientemente&#44; un estudio demostr&#243; que el reemplazamiento de este defecto&#44; con una prote&#237;na LIPA recombinante&#44; revierte este efecto en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lo anterior sugiere que el componente gen&#233;tico de esta patolog&#237;a en combinaci&#243;n con los factores ambientales&#44; por ejemplo el alto consumo de colesterol en la dieta&#44; podr&#237;an explicar&#44; al menos en parte&#44; la susceptibilidad para desarrollar HGNA y EHNA&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">DESEQUILIBRIO EN LA HOMEOSTASIS DEL COLESTEROL HEP&#193;TICO EN EL HGNA</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios en modelos animales con obesidad&#44; diabetes o dislipidemias demuestran que el desequilibrio en la homeostasis de colesterol promueve su acumulaci&#243;n y modula la transici&#243;n de esteatosis a EHNA&#44; lo que correlaciona directamente con el grado de da&#241;o hep&#225;tico&#44; muerte celular por apoptosis&#44; acumulaci&#243;n de macr&#243;fagos y fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; Min y colaboradores &#40;2012&#41; encontraron en pacientes con EHNA que distintas rutas metab&#243;licas involucradas en la homeostasis del colesterol hep&#225;tico se encuentran desreguladas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Bios&#237;ntesis de colesterol</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La HMGCR es la enzima limitante en la velocidad de la s&#237;ntesis de colesterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Distintos estudios han revelado que la expresi&#243;n y actividad de la HMGCR se incrementa en el h&#237;gado de pacientes con EHNA&#44; y parece estar asociado a una disminuci&#243;n en los niveles de fosforilaci&#243;n de su forma activa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;29</span></a>&#46; Tambi&#233;n&#44; se ha demostrado que la expresi&#243;n de la HMGCR correlaciona directamente con la acumulaci&#243;n del colesterol y el da&#241;o hep&#225;tico en sujetos con HGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; y revela a la HMGCR como posible pieza clave en el desarrollo a EHNA&#44; a trav&#233;s de la acumulaci&#243;n de colesterol&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Captaci&#243;n de lipoprote&#237;nas ricas en colesterol</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s del receptor de las lipoprote&#237;nas de baja densidad &#40;LDLR&#41;&#44; el colesterol tambi&#233;n puede ser captado a trav&#233;s del receptor basurero clase B tipo 1 &#40;SR-B1&#41; y la prote&#237;na de transporte de &#225;cidos grasos CD36&#44; las cuales funcionan como receptores de las lipoprote&#237;nas de alta densidad &#40;HDL&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>&#41;&#46; Diversos estudios demuestran que el receptor LDLR se encuentra sobre-regulado en modelos experimentales con esteatosis y EHNA&#44; que podr&#237;a contribuir al incremento en el contenido del colesterol hep&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;49</span></a>&#59; sin embargo&#44; recientemente un estudio encontr&#243; que la expresi&#243;n hep&#225;tica del receptor LDLR decreci&#243; en sujetos con EHNA&#44; aunado a un incremento en los niveles plasm&#225;ticos de las LDLs<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Por tanto&#44; se requieren otros estudios para definir si el receptor LDLR participa en el desarrollo del HGNA&#46; A su vez&#44; la expresi&#243;n hep&#225;tica del receptor CD36 se encuentra sobre-regulada y correlaciona con la severidad de la esteatosis en pacientes con EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Estos hallazgos son congruentes con lo reportado en otro estudio experimental&#44; en donde la ausencia de CD36&#44; protege del desarrollo de esteatosis e inflamaci&#243;n hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Por otra parte&#44; la expresi&#243;n del receptor SR-B1 se encuentra incrementada en modelos experimentales con HGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#44; lo cual sugiere un incremento en la captaci&#243;n de colesterol&#59; sin embargo&#44; otro estudio muestra que la transcripci&#243;n de SR-B1 se encuentra disminuida en EHNA en el modelo murino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Estudios futuros ser&#225;n necesarios para clarificar esta discrepancia&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Regulaci&#243;n de colesterol por SREBP-2</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">SREBP-2 es un factor de transcripci&#243;n clave en la regulaci&#243;n de los niveles de colesterol en estados de resistencia a la insulina e hiperinsulinemia&#44; ambos comunes en los pacientes con esteatosis y EHNA&#46; Llama la atenci&#243;n que la expresi&#243;n hep&#225;tica de SREBP-2 est&#225; incrementada en pacientes con EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; y es consistente con otros casos reportados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29&#44;53</span></a>&#46; Recientemente&#44; un estudio demostr&#243; tambi&#233;n que SREBP-2 contribuye a la acumulaci&#243;n de CL en c&#233;lulas estelares hep&#225;ticas &#40;CEHs&#41;&#44; lo que condujo al desarrollo de EHNA y fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Por tanto&#44; estos resultados sugieren que SREBP-2 juega un papel importante en la progresi&#243;n a EHNA y fibrosis&#44; por lo que futuras investigaciones ser&#225;n requeridas para determinar si SREBP-2 podr&#237;a ser un blanco terap&#233;utico para la prevenci&#243;n y&#47;o tratamiento de la EHNA y fibrosis&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">PPARs en la homeostasis del colesterol</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos estudios indican que la homeostasis del colesterol puede ser modulada por el efecto de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas &#40;PPARs&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54&#8211;56</span></a>&#46; De hecho&#44; se ha observado en modelos murinos con procesos inflamatorios hep&#225;ticos&#44; que los niveles de expresi&#243;n de PPAR-&#945; se encuentran reducidos&#44; sugiriendo una disminuci&#243;n en el eflujo de colesterol&#44; a trav&#233;s de la regulaci&#243;n de la expresi&#243;n de su gen blanco&#44; el transportador de colesterol A1 dependiente de uni&#243;n a ATP &#40;ABCA1&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; recientemente en un modelo de rat&#243;n carente de PPAR-&#945;&#44; los niveles de colesterol aumentaron en el h&#237;gado&#44; aunado a un incremento en el da&#241;o hep&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; De manera adicional&#44; en el humano&#44; se ha observado que los niveles de expresi&#243;n hep&#225;tica de PPAR-&#945; correlacionan inversamente con la severidad de la EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Lo anterior sugiere que PPAR-&#945;&#44; en parte&#44; a trav&#233;s de la regulaci&#243;n de la homeostasis del colesterol&#44; podr&#237;a ser un blanco terap&#233;utico potencial en el tratamiento de la EHNA&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; se ha observado tambi&#233;n en CEHs activadas&#44; que la supresi&#243;n de PPAR-&#947; disminuye la expresi&#243;n del gen 1 inducido por insulina &#40;Insig-1&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41;&#44; cuyo resultado es la disrupci&#243;n del sistema de retro-alimentaci&#243;n en la homeostasis del colesterol&#44; mediado por SREBP-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Lo anterior conduce al incremento del colesterol libre en las CEHs&#44; y su posterior activaci&#243;n&#59; lo que desencadena procesos fibrog&#233;nicos y EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Transporte de colesterol intracelular</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El colesterol es insoluble en agua&#44; por tanto&#44; requiere ciertos mecanismos especializados para moverse a trav&#233;s de los organelos en el citosol&#46; Se ha sugerido que el desequilibrio en estos mecanismos aumenta la acumulaci&#243;n de CL y la toxicidad en ciertos compartimentos celulares&#44; lo que promueve el desarrollo de la EHNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60&#44;61</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La caveolina-1 es la principal prote&#237;na estructural de las caveolas&#44; que son bolsas lip&#237;dicas con alto contenido de colesterol y esfingol&#237;pidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la caveolina-1 juega una participaci&#243;n importante en el transporte intracelular del colesterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Consistente con ello&#44; un modelo experimental con HGNA mostr&#243; que los niveles de expresi&#243;n de la caveolina-1 aumentaron significativamente alrededor y dentro de las gotas de l&#237;pidos &#40;GLs&#41;&#44; as&#237; como dentro de la membrana interna de la mitocondria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Estos hallazgos sugieren que la caveolina-1 participa en la lipog&#233;nesis anormal y en la funci&#243;n mitocondrial t&#237;pica de los hepatocitos esteat&#243;ticos en el HGNA&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las prote&#237;nas Niemannn-Pick C1 y C2 &#40;NPC1 y NPC2&#41; se encuentran en las membranas de los lisosomas y los endosomas tard&#237;os&#59; presentan una participaci&#243;n cr&#237;tica en la regulaci&#243;n del tr&#225;fico de colesterol intracelular&#44; de los compartimentos endolisosomales al resto de la c&#233;lula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">Ncp1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Ncp2</span> se relacionan con la enfermedad Niemannn-Pick<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65&#8211;67</span></a>&#44; que es una enfermedad caracterizada por la acumulaci&#243;n de CL en la mayor&#237;a de los tejidos incluido el h&#237;gado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65&#44;67</span></a>&#46; De manera interesante&#44; se ha observado que la deficiencia de NPC1&#47;2 conduce a HGNA&#44; ganancia de peso y s&#237;ndrome metab&#243;lico en modelos experimentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; Lo que permite sugerir que NCP1 y 2 podr&#237;an contribuir al desarrollo del HGNA&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La familia de prote&#237;nas de transferencia de l&#237;pidos relacionadas a StAR &#40;START&#41; est&#225; implicada en la transferencia de l&#237;pidos intracelulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; Particularmente&#44; la prote&#237;na de regulaci&#243;n aguda de esteroidog&#233;nesis &#40;StAR&#41; facilita el movimiento de colesterol de los almacenamientos celulares a la mitocondria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; De manera interesante&#44; Caballero y colaboradores &#40;2009&#41; encontraron que los niveles de mRNA de StAR est&#225;n incrementados 7 y 15 veces en pacientes con esteatosis y EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Lo que sugiere que la acumulaci&#243;n de CL en la mitocondria&#44; regulado por StAR&#44; podr&#237;a jugar un papel importante en la progresi&#243;n de la enfermedad&#46; De manera similar&#44; la prote&#237;na endosomal MLN64 &#40;por sus siglas en ingl&#233;s&#44; metastatic lymph node protein 64&#41; modula el eflujo de colesterol de los endosomas a la mitocondria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Por lo que a MLRG4 se le ha propuesto como una prote&#237;na candidato&#44; en el aumento del transporte del colesterol a la mitocondria&#44; y en el desarrollo del HGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; De hecho&#44; la sobre-expresi&#243;n de MLRG4 induce un incremento en los niveles de CL hep&#225;tico&#44; asociada con apoptosis y da&#241;o en el h&#237;gado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en otro estudio se observ&#243; que los niveles de expresi&#243;n hep&#225;tica de MLRG4 disminuyeron en ratones obesos modificados gen&#233;ticamente&#44; y los autores proponen que MLRG4 podr&#237;a proteger al h&#237;gado del efecto lipot&#243;xico&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra prote&#237;na que parece ser importante en la regulaci&#243;n del tr&#225;fico de colesterol intracelular&#44; es la prote&#237;na de uni&#243;n a oxiesteroles &#40;OSBP&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41; y prote&#237;nas asociadas a OSBP&#46; OSBP es una prote&#237;na citos&#243;lica que se le ha implicado en la regulaci&#243;n del colesterol celular&#44; esfingomielina&#44; y transporte de oxiesteroles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; Aunque no hay una conexi&#243;n directa entre los miembros de la familia OSBP y el HGNA&#44; un estudio revel&#243; que ORP8 &#8211;un miembro de esta familia&#8211; juega un papel importante en la homeostasis de l&#237;pidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a> y tambi&#233;n la sobre-expresi&#243;n de ORP8 redujo los niveles de colesterol y triglic&#233;ridos hep&#225;ticos&#44; mientras que el silenciamiento los increment&#243; a trav&#233;s de la modulaci&#243;n de la expresi&#243;n de la prote&#237;na 1 y 2 de uni&#243;n al elemento regulador de esteroles &#40;SREBP-1 y 2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Por tanto&#44; investigaciones adicionales ser&#225;n requeridas para definir la participaci&#243;n de las prote&#237;nas OSBP en el desarrollo del HGNA&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Eflujo de colesterol y transportadores de colesterol ABCA1&#47;G1</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El transportador de colesterol ABCA1&#44; es una prote&#237;na integral de la membrana&#44; que participa en el transporte reverso del colesterol&#46; Esta prote&#237;na se ha estudiado ampliamente&#44; debido a su estrecha relaci&#243;n con las concentraciones plasm&#225;ticas del HDL-C&#46; La lipidaci&#243;n de apoA-1 mediante el transportador ABCA1 es un paso limitante en la velocidad del transporte reverso del colesterol y la generaci&#243;n de HDLs en el plasma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; Por ello&#44; un transporte eficiente o eflujo de colesterol podr&#237;a ser clave en la prevenci&#243;n del desarrollo a EHNA&#46; Recientemente&#44; se report&#243; que la sobre-expresi&#243;n de la prote&#237;na de ABCA1 disminuye significativamente el contenido de &#225;cidos grasos libres&#44; triglic&#233;ridos y colesterol en c&#233;lulas hep&#225;ticas&#44; mientras que el silenciamiento de ABCA1 incrementa los niveles de estos l&#237;pidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se sabe que el h&#237;gado de ratas con EHNA expresan niveles bajos de la prote&#237;na ABCA1&#44; pero no de los niveles de expresi&#243;n del mRNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; De manera similar&#44; se encontr&#243; que s&#243;lo los niveles de la prote&#237;na ABCA1 se encuentran reducidos en sujetos con EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; Lo cual sugiere mecanismos de regulaci&#243;n post-transcripcional regulando los niveles de la prote&#237;na ABCA1 en la EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; En este estudio&#44; el nivel de expresi&#243;n de miR-33a &#8211;un regulador post-trancripcional de ABCA1&#8211; correlacion&#243; negativamente con los niveles de la prote&#237;na ABCA1 y positivamente con la severidad de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; Lo que podr&#237;a explicar la discrepancia observada entre los niveles de mRNA y prote&#237;na&#46; Con base en los resultados anteriores&#44; se sugiere que ABCA1 podr&#237;a contribuir a la patog&#233;nesis del HGNA&#44; posiblemente a trav&#233;s de la modulaci&#243;n del colesterol&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; se ha observado en modelos murinos&#44; que la ausencia del transportador de colesterol G1 dependiente de uni&#243;n a ATP &#40;ABCG1&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41; promueve la acumulaci&#243;n de l&#237;pidos en hepatocitos y macr&#243;fagos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; ABCG1 promueve el eflujo de ciertos oxi-esteroles lipot&#243;xicos &#40;como el 7-cetocolesterol&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; De manera interesante&#44; se ha encontrado que los niveles de la prote&#237;na ABCG1 se encuentran reducidos en sujetos con EHNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;78</span></a>&#46; Por tanto&#44; ABCG1 podr&#237;a contribuir al HGNA a trav&#233;s de la modulaci&#243;n del colesterol&#46; Sin embargo&#44; se requieren otros estudios&#44; en modelos experimentales&#44; que definan si la disminuci&#243;n de ABCG1 es causa de EHNA&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Excreci&#243;n y bio-transformaci&#243;n de colesterol</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La regulaci&#243;n de los niveles de colesterol tambi&#233;n implica su excreci&#243;n al conducto biliar a trav&#233;s de diferentes v&#237;as&#44; en las que participan los transportadores de colesterol G5 y G8 dependientes de uni&#243;n a ATP &#40;ABCG5 y ABCG8&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75&#44;81</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>&#41;&#46; De manera interesante&#44; ratones que carecen de los transportadores ABCG5&#47;8 muestran una reducci&#243;n en la secreci&#243;n de colesterol al conducto biliar y son m&#225;s susceptibles al desarrollo de esteatosis&#44; resistencia a la insulina hep&#225;tica&#44; y p&#233;rdida del control de la glucemia cuando son alimentados con un dieta alta en grasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; Min y colaboradores &#40;2012&#41; encontraron que los niveles de expresi&#243;n de ABCG8 se encuentran reducidos en sujetos con EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Estos resultados soportan la hip&#243;tesis de que la reducci&#243;n en el eflujo del colesterol a trav&#233;s del conducto biliar&#44; v&#237;a ABCG5&#47;8&#44; podr&#237;a contribuir al desarrollo de la EHNA&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De manera similar&#44; la bio-transformaci&#243;n hep&#225;tica del colesterol en &#225;cidos biliares &#40;ABs&#41; constituye la principal ruta del catabolismo del colesterol&#44; en donde la colesterol 7-alfa-hidroxilasa &#40;Cyp7a1&#41; es la enzima limitante en la velocidad de producci&#243;n del 90&#37; de los ABs a partir de colesterol &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>&#41;&#46; De manera interesante&#44; niveles reducidos de Cyp7a1 se observaron en un modelo de rata con EHNA inducido por incremento de colesterol en la dieta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; los niveles de prote&#237;na de Cyp7a1 y Cyp27a se encuentran reducidos en sujetos con EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Por tanto&#44; la reducci&#243;n en la bio-transformaci&#243;n del colesterol podr&#237;a tambi&#233;n contribuir a la acumulaci&#243;n del colesterol hep&#225;tico&#44; y posiblemente a la progresi&#243;n a EHNA&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Esterificaci&#243;n y des-esterificaci&#243;n de colesterol</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relaci&#243;n din&#225;mica entre &#233;steres de colesterol &#40;EC&#41; y CL est&#225; dada por la esterificaci&#243;n y des-esterificaci&#243;n llevada acabo por dos enzimas del RE&#58; la acetil- CoA acetiltransferasa 2 &#40;ACAT2&#41; y la colesterol &#233;ster hidrolasa &#40;CEH&#41;&#46; Aunque la participaci&#243;n de ACAT2&#44; en el desarrollo del HGNA&#44; parece no ser concluyente&#44; debido a la discrepancia de los resultados encontrados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;28&#44;29&#44;84</span></a>&#44; los niveles de expresi&#243;n de CEH se encuentran incrementados en un estudio que incluye pacientes con EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Estos hallazgos sugieren que CEH contribuye al incremento en el contenido de CL&#44; mediante la inducci&#243;n de la hidr&#243;lisis de EC&#44; aumentando el contenido de CL&#44; lo que podr&#237;a desencadenar EHNA&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">MicroRNAs en la modulaci&#243;n del colesterol hep&#225;tico</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; adem&#225;s de la regulaci&#243;n transcripcional cl&#225;sica&#44; una clase de RNAs no codificantes denominados microRNAs &#40;miRNAs&#41;&#44; constituidos de &#8764;23 nt de RNA end&#243;geno&#44; se han presentado como reguladores de la expresi&#243;n y act&#250;an predominantemente a nivel post-transcripcional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85&#44;86</span></a>&#46; En la &#250;ltima d&#233;cada&#44; se ha demostrado de manera m&#225;s clara y progresiva que los microRNAs funcionan como reguladores importantes de un amplio rango de procesos celulares&#44; incluyendo el metabolismo del colesterol <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85&#44;87&#44;88</span></a> y se ha identificado que la alteraci&#243;n en los perfiles de los microRNAs est&#225; asociada con esteatosis y EHNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89&#8211;91</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De manera interesante&#44; distintos microRNAs se han relacionado a EHNA y al metabolismo del colesterol hep&#225;tico&#44; lo que sugiere que estas micro-mol&#233;culas podr&#237;an contribuir a la progresi&#243;n de la EHNA a trav&#233;s de la modulaci&#243;n de los niveles de colesterol hep&#225;tico&#46; Por ejemplo&#44; miR-34a se le ha implicado como un factor central en el desarrollo de la EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46; El mejor blanco caracterizado para miR-34a es la sirtruina 1 &#40;SIRT1&#41;&#44; una desacetilasa dependiente de NAD&#44; la cual disminuye los niveles de la HMGCR fosforilada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; De manera interesante&#44; miR-34a se encuentra sobre-expresado en sujetos con EHNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89&#44;92</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha sugerido que el incremento de miR-34a puede modular la fosforilaci&#243;n de la HMGCR y mantenerla en su forma activa&#44; aumentando los niveles de CL hep&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Por tanto&#44; estos resultados sugieren que cambios en la expresi&#243;n de miR-34a podr&#237;an contribuir al desarrollo de la EHNA&#44; al menos en parte&#44; a trav&#233;s de la modulaci&#243;n de la HMGCR&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro microRNA de relevancia es miR-122&#44; el microRNA m&#225;s abundante en el h&#237;gado y comprende aproximadamente el 70&#37; de los microRNAs expresados en &#233;l<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93&#44;94</span></a>&#46; Encontr&#225;ndose que miR-122 es un regulador clave en el metabolismo del colesterol y los &#225;cidos grasos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">95&#44;96</span></a>&#46; Llama la atenci&#243;n que miR-122 se encuentra disminuido en sujetos con EHNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89&#44;92</span></a>&#46; De manera interesante&#44; estudios funcionales demostraron que el silenciamiento de miR-122&#44; en c&#233;lulas HepG2&#44; conduce a un incremento inicial de sus genes blanco&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Hmgcr</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Srebp-2</span>&#44; que son claves en la s&#237;ntesis del colesterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46; De manera contradictoria&#44; en modelos murinos&#44; se ha observado que el silenciamiento de miR-122 resulta en una reducci&#243;n del 25-30&#37; en los niveles de colesterol plasm&#225;tico&#44; aunado a una reducci&#243;n hep&#225;tica en la expresi&#243;n de genes que participan en la s&#237;ntesis del colesterol&#58; 3-hidroxi-metilglutaril-CoA sintetasa 1 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Hmgcs1</span>&#41;&#44; 7- dehidrocolesterol reductasa &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Dhcr7</span>&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">Hmgcr</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>&#46; En un modelo de rat&#243;n alimentado con una dieta alta en grasa&#44; se ha observado que la inhibici&#243;n de miR-122 induce una disminuci&#243;n significativa en la s&#237;ntesis de colesterol y &#225;cidos grasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46; Por tanto&#44; lo anterior sugiere que la regulaci&#243;n de miR-122 en humanos es distinta al modelo murino&#44; y ser&#225; de relevancia determinar en primates no humanos el efecto de la inhibici&#243;n o inducci&#243;n de miR-122 en el desarrollo del HGNA&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; se ha demostrado que miR-21 se encuentra disminuido en el modelo de rat&#243;n y en sujetos con HGNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">98&#44;99</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con HGNA&#44; se ha observado que la disminuci&#243;n de miR-21 aumenta la expresi&#243;n de su gen blanco la <span class="elsevierStyleItalic">Hmgcr</span>&#59; por el contrario&#44; an&#225;logos de miR-21 disminuyen los niveles de TG&#44; CL y colesterol total<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>&#46; Por tanto&#44; estos resultados sugieren que miR-21 contribuye a la modulaci&#243;n del colesterol hep&#225;tico&#44; y posiblemente al desarrollo del HGNA&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mir-33 es otro microRNA que est&#225; involucrado en la regulaci&#243;n de la homeostasis del colesterol y oxidaci&#243;n de los &#225;cidos grasos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">100&#44;101</span></a>&#46; En humano se han identificado dos isoformas de miR-33&#58; miR-33a y miR-33b&#59; mientras que en rat&#243;n&#44; hay s&#243;lo un gen miR-33&#44; conservado con el miR-33a de humano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">100&#44;101</span></a>&#46; El gen miR-33a est&#225; localizado en el intr&#243;n 16 del gen <span class="elsevierStyleItalic">Srebp-2</span> y miR-33b est&#225; presente en el intr&#243;n 17 del gen <span class="elsevierStyleItalic">Srebp-1</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">100&#44;101</span></a>&#46; En una gran cantidad de estudios se ha demostrado que la sobre-expresi&#243;n de miR-33&#44; en hepatocitos y macr&#243;fagos&#44; resulta en la disminuci&#243;n de la expresi&#243;n de ABCA1 y del eflujo de colesterol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">101&#8211;104</span></a>&#46; De igual manera&#44; la inhibici&#243;n end&#243;gena de miR-33&#44; en el mismo tipo de c&#233;lulas&#44; promueve un incremento tanto en la expresi&#243;n de ABCA1 como en el eflujo de colesterol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">101&#8211;103</span></a>&#46; Estos resultados son congruentes en estudios de primates no humanos&#44; en donde la inhibici&#243;n de miR-33 aument&#243; los niveles de expresi&#243;n de ABCA1 y el eflujo de colesterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a>&#46; Recientemente&#44; se observ&#243; que los niveles de expresi&#243;n hep&#225;tica de miR-33a&#44; pero no miR-33b&#44; correlacionaron negativamente con la expresi&#243;n de su gen blanco <span class="elsevierStyleItalic">Abca1</span> en biopsias de pacientes con HGNA&#44; adem&#225;s&#44; miR-33a aument&#243; de manera progresiva con el desarrollo a EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; Este resultado es consistente con lo publicado por Lendvai y colaboradores &#40;2014&#41; en donde los niveles de miR-33a se encontraron elevados en sujetos con HGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; estudios recientes&#44; en modelos murinos&#44; sugieren que la acumulaci&#243;n de CL en CEHs promueve el desarrollo de EHNA a fibrosis hep&#225;tica&#44; posiblemente a trav&#233;s del incremento de los niveles de miR-33a&#44; lo que podr&#237;a conllevar a la supresi&#243;n de los niveles de ABCA1 y del eflujo de colesterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Con base en lo anterior&#44; miR-33a podr&#237;a contribuir a la acumulaci&#243;n del colesterol hep&#225;tico&#44; al desarrollo de la EHNA y fibrosis&#44; al menos en parte&#44; a trav&#233;s de la regulaci&#243;n de ABCA1&#46; Por tanto&#44; ser&#225; de relevancia definir si miR-33a est&#225; involucrado en la progresi&#243;n de EHNA a fibrosis hep&#225;tica en el humano&#44; y si una modulaci&#243;n terap&#233;utica de miR-33a podr&#237;a ser &#250;til para el tratamiento de la fibrosis&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El microRNA-144 tambi&#233;n regula la expresi&#243;n hep&#225;tica de ABCA1 en modelos murinos&#44; y en cultivos celulares de macr&#243;fagos humanos&#44; promueve la acumulaci&#243;n de colesterol hep&#225;tico&#44; atenuando el eflujo de colesterol a trav&#233;s de apo-A1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">107&#8211;109</span></a> siendo consistente con la asociaci&#243;n de miR-144 con los niveles de la prote&#237;na ABCA1 y con niveles incrementados en sujetos con EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lo anterior sugiere que un desequilibrio en la v&#237;as metab&#243;licas&#44; que participan en la homeostasis del colesterol en el h&#237;gado&#44; podr&#237;a promover la acumulaci&#243;n de colesterol&#44; y desencadenar da&#241;o hep&#225;tico a distintos niveles celulares&#44; promoviendo la progresi&#243;n de EHNA y fibrosis&#46;</p></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">EL COLESTEROL EN LA TOXICIDAD CELULAR Y PATOG&#201;NESIS DEL HGNA</span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Toxicidad del colesterol en el HGNA</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diferencia de la membrana plasm&#225;tica &#40;MP&#41; que contiene altas concentraciones de colesterol&#44; el ret&#237;culo endoplasm&#225;tico &#40;RE&#41; y la mitocondria poseen una cantidad menor de colesterol &#40;3-5&#37; del colesterol celular total&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a> y son altamente sensibles a la p&#233;rdida de fluidez membranal ocasionada por enriquecimiento de colesterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">111</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado que niveles elevados de CL afectan la organizaci&#243;n y las propiedades f&#237;sicas de las membranas mitocondriales y del RE&#44; lo que disminuye la fluidez de las membranas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>&#46; Estos eventos afectan negativamente a ciertas prote&#237;nas transmembranales&#44; que requieren libertad conformacional para realizar sus funciones de manera apropiada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">113</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Disfunci&#243;n mitocondrial por colesterol</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios realizados&#44; en modelos murinos y en cultivos primarios de hepatocitos&#44; demostraron que el exceso de CL en la mitocondria hace sensible al hepatocito a citocinas a trav&#233;s de la depleci&#243;n del glutati&#243;n mitocondrial &#40;mGSH&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41;&#44; que es esencial para controlar la generaci&#243;n de especies reactivas de ox&#237;geno &#40;ERO&#41;&#46; &#201;sto sucede a trav&#233;s del incremento del CL en la mitocondria que reduce la fluidez de su membrana y afecta la estabilidad de la prote&#237;na transmembranal acarreadora de 2-oxoglutarato&#44; que transporta glutati&#243;n del citosol al interior de la mitocondria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>&#46; En consecuencia&#44; los niveles de glutati&#243;n reducen en la mitocondria&#44; y los hepatocitos se vuelven sensibles a citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral &#945; &#40;TNF&#945;&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41; y la mol&#233;cula pro-apopt&#243;tica Fas&#46; Lo anterior promueve la permeabilizaci&#243;n de la membrana mitocondrial&#44; la liberaci&#243;n del citocromo C&#44; necrosis y apoptosis&#59; e inflamaci&#243;n hep&#225;tica y EHNA en modelos experimentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Estr&#233;s en el ret&#237;culo endoplasm&#225;tico &#40;RE&#41; inducido por colesterol</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos estudios sugieren que la acumulaci&#243;n del colesterol en la membrana del RE altera sus funciones y su capacidad para el correcto plegamiento de prote&#237;nas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">115&#44;116</span></a>&#44; &#233;sto resulta en una condici&#243;n conocida como estr&#233;s del RE o respuesta a prote&#237;nas mal plegadas &#40;UPR&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41;&#46; Se sabe que esta condici&#243;n juega un papel importante en des&#243;rdenes asociados a la obesidad&#44; incluyendo el HGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">117</span></a>&#46; Un ejemplo de ello&#44; son los des&#243;rdenes conformacionales de la ATPasa de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> del ret&#237;culo sarco&#40;endo&#41;pl&#225;smico &#40;SERCA&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#44; ER sarco&#40;endo&#41; plasmic reticulum Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>-ATPase&#41;&#44; que es altamente sensible a incrementos m&#237;nimos en los niveles de colesterol en el RE&#44; y afecta su actividad ATPasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">118&#44;119</span></a>&#46; En consecuencia las altas concentraciones fisiol&#243;gicas de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> dentro del RE disminuyen y como resultado&#44; se pierde la capacidad del correcto plegamiento de prote&#237;nas&#59; lo que conduce a estr&#233;s en RE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">118&#44;119</span></a>&#46; Sin embargo&#44; aunque se ha descrito la importancia de la acumulaci&#243;n del CL en el RE en hepatocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">115&#44;116</span></a>&#44; a&#250;n se desconoce la implicaci&#243;n que pudiera tener en el desarrollo a EHNA&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Inducci&#243;n de c&#233;lulas de Kupffer &#40;CKs&#41; y activaci&#243;n de c&#233;lulas estelares hep&#225;ticas &#40;CEHs&#41; por colesterol</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas de Kupffer &#40;CKs&#41; representan un 20-25&#37; de las c&#233;lulas no-parenquimatosas del h&#237;gado&#46; Adem&#225;s de su participaci&#243;n&#44; bien conocida como c&#233;lulas fagoc&#237;ticas&#44; las CKs activadas representan una fuente principal de citocinas pro-inflamatorias y pro-fibrog&#233;nicas &#40;TNF-&#945; y el factor de crecimiento transformante beta 1&#44; TGF-&#946;1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Asimismo&#44; se ha demostrado&#44; en modelos murinos con una dieta alta en grasa y colesterol&#44; que la acumulaci&#243;n de CL en CKs es requerida para la activaci&#243;n de un fenotipo pro-inflamatorio&#44; lo cual conduce al desarrollo de EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">120</span></a>&#46; Por otra parte&#44; debido a que las CKs no sintetizan colesterol&#44; ellas lo obtienen principalmente a trav&#233;s de la captaci&#243;n de las lipoprote&#237;nas de baja densidad en estado oxidado &#40;oxLDLs&#41;&#46; Llama la atenci&#243;n&#44; que la acumulaci&#243;n de colesterol lisosomal en las CKs promueve una respuesta inflamatoria&#44; y causa incremento en la inflamaci&#243;n hep&#225;tica en modelos experimentales con EHNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">121&#44;122</span></a>&#46; Se ha observado que el efecto de ciertos agentes&#44; que reducen la acumulaci&#243;n de colesterol en los lisosomas&#44; da como resultado una reducci&#243;n en la inflamaci&#243;n hep&#225;tica en modelos experimentales con EHNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">123&#44;124</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se requerir&#225;n m&#225;s estudios para definir si la captaci&#243;n sobre-regulada de las oxLDL en CKs conduce a la acumulaci&#243;n de colesterol&#44; y promueve un respuesta inflamatoria en el desarrollo del HGNA en el humano&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; la activaci&#243;n de las c&#233;lulas estelares hep&#225;ticas &#40;CEHs&#41; participa en procesos fibrog&#233;nicos en el desarrollo del HGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">125</span></a>&#46; Evidencias recientes en modelos murinos&#44; revelaron que la acumulaci&#243;n de CL intracelular activa directamente las CEHs&#44; y las vuelve sensibles a la inducci&#243;n por TGF-&#946;&#46; En consecuencia&#44; se disparan procesos fibrog&#233;nicos mediados por el receptor tipo toll-4 &#40;TLR4&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41;&#44; lo que conduce al incremento de la fibrosis en la EHNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;126</span></a>&#46; Recientes investigaciones muestran que la eliminaci&#243;n de la acetil-CoA acetiltransferasa 1 &#40;ACAT1&#41;&#44; principalmente expresada en CEHs&#44; exacerba la fibrosis hep&#225;tica a trav&#233;s de la acumulaci&#243;n de CL en este tipo de c&#233;lulas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">127</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Cristales de colesterol y EHNA</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los cristales de colesterol se les ha implicado en la activaci&#243;n del inflamasoma en lesiones arterioescler&#243;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">128&#44;129</span></a>&#59; por tanto&#44; se ha sugerido que este proceso podr&#237;a ocurrir de manera similar en EHNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;60</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; tanto en un modelo de rat&#243;n con dieta alta en colesterol&#44; como en sujetos con EHNA&#44; se ha observado que los cristales de colesterol est&#225;n presentes en las gotas de l&#237;pidos&#44; y forman estructuras tipo corona&#44; que conduce a la producci&#243;n de citocinas pro-inflamatorias&#44; y activaci&#243;n de CKs y CEH <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">130&#44;131</span></a>&#46; Recientemente&#44; se ha propuesto un modelo que describe el mecanismo de los cristales de colesterol en el desarrollo a EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#58; 1&#41; La cristalizaci&#243;n del colesterol ocurre en los hepatocitos esteat&#243;ticos inicialmente en la periferia de las gotas de l&#237;pidos largas&#44; lo cual activa el inflamasoma NLRP3 en los hepatocitos&#44; en consecuencia aumenta la producci&#243;n de quimiocinas y citocinas pro-inflamatorias &#40;IL-1&#946;&#44; interleucina 1 beta&#41;&#46; 2&#41; En respuesta a se&#241;ales quimiost&#225;ticas producidas por los hepatocitos&#44; las CKs se agregan alrededor de los hepatocitos necr&#243;ticos&#44; que contienen cristales de colesterol&#44; y forman estructuras tipo corona&#46; 3&#41; La exposici&#243;n de las CKs a los cristales de colesterol causa activaci&#243;n del inflamasoma NLRP3 dentro de las CKs&#44; lo cual conduce a la producci&#243;n de citocinas pro-inflamatorias y quimiocinas&#44; y en consecuencia se promueve inflamaci&#243;n cr&#243;nica caracter&#237;stica de la EHNA&#59; las CKs expuestas a CL se transforman a c&#233;lulas espumosas activadas cargadas de l&#237;pidos&#46; 4&#41; Las se&#241;ales quimiost&#225;ticas producidas por la activaci&#243;n de las CKs atrae infiltrado inflamatorio adicional de otras CKs y neutr&#243;filos&#44; as&#237; como agregaci&#243;n&#44; activaci&#243;n y transformaci&#243;n de las c&#233;lulas estelares a miofibroblastos productores de col&#225;gena&#44; lo cual conduce a fibrosis&#44; y en el &#250;ltimo de los casos cirrosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;130&#44;131</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Figura 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">CONCLUSIONES</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El HGNA es la forma m&#225;s com&#250;n de enfermedad hep&#225;tica cr&#243;nica&#46; Adem&#225;s&#44; la EHNA podr&#237;a llegar a ser la causa l&#237;der de cirrosis y hepatocarcinoma en los siguientes 10 a 20 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el conocimiento actual de los mecanismos involucrados en la progresi&#243;n a EHNA y fibrosis&#44; son escasos&#46; Por lo que un mejor entendimiento de la patog&#233;nesis del HGNA podr&#237;a ayudar a direccionar las propuestas terap&#233;uticas para el tratamiento de la EHNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;60</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asociaci&#243;n entre el alto consumo de colesterol&#44; as&#237; como niveles incrementados de CL y alteraciones en la homeostasis del colesterol hep&#225;tico&#44; en sujetos con EHNA&#44; ha conducido al estudio de los mecanismos moleculares involucrados en la lipotoxicidad hep&#225;tica del colesterol&#46; En este sentido&#44; se ha observado que el CL puede causar disfunci&#243;n mitocondrial y del RE&#44; as&#237; como activar CKs y CEHs e inducir inflamaci&#243;n y fibrosis&#44; condiciones que caracterizan a la EHNA&#46; Por lo que actualmente&#44; se ha considerado al CL como una mol&#233;cula clave en la progresi&#243;n de la enfermedad&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Llama la atenci&#243;n que aunque distintos mecanismos moleculares en la lipotoxicidad del colesterol se han descrito principalmente en modelos experimentales&#44; a&#250;n hace falta evaluar si contribuyen a la patog&#233;nesis de la EHNA en humanos&#59; as&#237; como determinar&#44; si los genes que participan en la homeostasis del colesterol&#44; podr&#237;an ser blancos terap&#233;uticos en la prevenci&#243;n y&#47;o tratamiento de la EHNA y fibrosis&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 1405888X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.recqb.2016.11.005

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2024 Octubre	68	8	76
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