PUESTA AL DIA EN...
El LAAM
The LAAM
VALDERRAMA, J. C.*, y ALEIXANDRE, R.**
* UCA Alicante. Áreas 16 y 18. Servei Valencia de Salut. Consellería de Sanitat y Consum. Generalitat Valenciana. Valencia. ** Instituto de Estudios Documentales e Históricos sobre la Ciencia. Universitat de València-CSIC. Valencia.
Introducción y antecedentes históricos
Los beneficios terapéuticos del tratamiento sustitutivo con opiáceos consisten en el desarrollo de la tolerancia cruzada con otros opiáceos bloqueando la «euforia» subjetiva producida por dosis habituales de opiáceos y la supresión de los síntomas del síndrome de abstinencia. Es aceptado que estos mecanismos ocasionan una reducción en el consumo de opiáceos durante la terapia de sustitución1, un descenso de urinoanálisis positivos a opiáceos2 y una mayor adhesión de los pacientes a los programas terapéuticos con una buena relación coste-beneficio.
A finales de la década de los sesenta e inicio de los setenta los programas de mantenimiento con agonistas se centraron en la metadona, que fue aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) en 1972 como terapia sustitutiva de tratamiento de la dependencia a opiáceos. El tratamiento mediante programas de mantenimiento con metadona es un tratamiento efectivo3; sin embargo, este fármaco no se ha mostrado adecuado para todas las personas que se podrían beneficiar de programas de mantenimiento con agonistas opiáceos, por lo que determinados pacientes rechazan su inclusión en estos programas.
En la década de los setenta surgió el interés por el LAAM en el tratamiento de la dependencia a opiáceos por su acción prolongada. Con el apoyo del National Institute on Drug Abuse (NIDA) y el Special Action Office for Drug Abuse Prevention (SAODAP) el LAAM fue sometido en esta década a numerosos ensayos preclínicos y clínicos que involucraron a más de 6.000 pacientes. Los 2 mayores estudios fueron promovidos por Veteran''s Administration4 y por Special Action Office on Drug Abuse Prevention (SAODAP)5. Se trataba de 2 ensayos clínicos en fase III que proporcionaron datos importantes para la aprobación del LAAM. Se efectuaron en 25 centros con aproximadamente 1.100 pacientes, de los cuales 470 recibieron LAAM y se compararon 3 dosis semanales de LAAM y 1 dosis diaria de metadona durante un período de 40 semanas.
La década de los ochenta no se caracterizó por una gran actividad investigadora, sobre todo por falta de fondos. Este hecho quedó reflejado en la escasa cantidad relativa de publicaciones: las publicaciones científicas relacionadas con el LAAM durante el período 1975-1979 fueron de 160 trabajos mientras que en los períodos 1980-1984 y 1985-1989 se publicaron 83 y 17 trabajos, respectivamente.
El incremento en el consumo de heroína y el hecho de que la infección por el VIH empezara a incidir mayoritariamente en población consumidora de drogas por vía parenteral reavivó el interés por ampliar los programas de tratamiento con agonistas en esta población. Ello condujo a las autoridades federales a volver a examinar el uso de LAAM. En abril de 1990, con el establecimiento de la División de Desarrollo de Medicamentos en el NIDA, el Biometric Research Institute se vio obligado a desarrollar un NDA (new drug application) para LAAM.
El estudio final, llamado LAAM Labelling Assessment Study (LAS), fue un ensayo abierto, no aleatorizado, que constata de 2 fases, una inicial de inducción y estabilizacióin de los pacientes con LAAM y una segunda de 52 semanas de duración que tenía como objetivos principales la recogida de información sobre el tratamiento de mantenimiento a largo plazo y sobre los parámetros de seguridad. La admisión de los pacientes en el estudio se realizó entre junio y noviembre de 1992 y participaron 26 centros de metadona de los EE. UU. con un total de 623 pacientes. El 70% procedía de un programa de tratamiento con metadona y el 30% restante eran individuos adictos a opiáceos de los que la mitad habían sido estabilizados con metadona durante un período menor de 30 días y la otra mitad no había seguido ningún tratamiento con metadona. Basándose en los resultados del estudio y en los comentarios surgidos a raíz del diseño de tratamiento, la NDA 20-315 se «rindió» ante la FDA en julio de 19936. Los cambios introducidos en el convenio fueron menores y la FDA aprobó el LAAM para uso en la terapia de sustitución de opiáceos en los EE. UU. el 18 de agosto de 1993, siendo su nombre comercial ORLAAM©.
A principios de 1998 aproximadamente 3.000 pacientes estaban siendo tratados con LAAM en los EE. UU. (comunicación personal, J. Sincich, Roxane Laboratories Inc., Columbus, Ohio, 1998).
La decisión de la Comisión Europea de 1 de julio de 1997 autorizó la introducción en el mercado del medicamento para uso humano ORLAAM©(levacetilmetadol). Actualmente en España se está realizando un estudio observacional del LAAM en 13 comunidades autónomas (Galicia, Asturias, Cantabria, País Vasco, Cataluña, Comunidad Valenciana, Madrid, Castilla-La Mancha, Castilla y León, Murcia, Andalucía, Extremadura y Canarias) en el que se pretende incluir a 300 pacientes.
Aspectos farmacológicos del LAAM
El levacetilmetadol (LAAM) es un agonista puro opiáceo sintético que actúa a nivel de los receptores opioides «mu» que fue desarrollado a finales de la década de los cuarenta por químicos alemanes a partir de la búsqueda de un analgésico que sustituyera a la morfina. El clorhidrato de LAAM es químicamente el clorhidrato de levo-alfa-6-dimetilamino-4-definenil-3-heptil acetato.
El LAAM se metaboliza en compuestos inactivos y en 2 compuestos farmacológicamente activos: el 1-alfa-noracetilmetadol (nor-LAAM) y el 1-alfa-dinoracetilmetadol (dinor-LAAM)7, por medio de una N-desmetilación hepática secuencial a través del citocromo P450 3A48. La formación de metabolitos activos explica la acción persistente del LAAM7,9,10.
Si bien el LAAM tiene una vida media de 4,6 a 7 horas, la vida media de nor-LAAM y dinor-LAAM está estimada en un intervalo de 48 horas y 4 días o más, respectivamente11-13, pudiendo estar presente en el plasma de 72 a 96 horas después de dosis agudas o crónicas con LAAM. Varios trabajos sugieren que el nor-LAAM es 5 a 10 veces más potente que LAAM y dinor-LAAM7,14-16.
El LAAM como la morfina afecta al sistema nervioso central y músculo liso, produciendo analgesia, sedación y miosis. Puede ocasionar también depresión respiratoria, por lo que su manejo debe ser realizado por personal cualificado bajo supervisión médica en centros especializados y con equipos adecuados por si surge alguna emergencia. Una de las primeras valoraciones clínicas del LAAM como tratamiento del síndrome de abstinencia a opiáceos fue descrita por Fraser e Isbell17.
Las reacciones adversas más frecuentes son similares a la metadona, aunque en algunos casos parece que causa menos sedación; entre ellas destacan: gastrointestinales (dolor abdominal, diarrea, sequedad de boca y estreñimiento), respiratorias (tos y rinitis), dermatológicas (exantema), urogenitales (disminución de la libido y retraso en la eyaculación), bradicardia, artralgia, visión borrosa, astenia y síntomas gripales.
Debido a su metabolismo por el citocromo P450 presenta interacción con numerosos fármacos:
-- Activadores de enzimas microsomiales, que aumentan su metabolismo y como consecuencia su actividad, disminuyendo la duración de su acción: rifampicina, fenobarbital18, fenitoína y carbamazepina.
-- Inhibidores de enzimas microsomiales, que disminuyen su metabolismo y como consecuencia su actividad, aumentando la duración de su acción: antagonistas de los receptores H2 (cimetidina), eritromicina y ketoconazol18.
-- Otras interacciones se producen con los agonistas opiáceos (morfina y heroína) y con depresores del sistema nervioso central (como el alcohol).
En los pacientes que estén bajo tratamiento con LAAM la administración de un antagonista opiáceo o de un agonista parcial (propiedades agonista-antagonista) podría precipitar un síndrome de abstinencia a opiáceos, por lo que esto debería estar indicado en las guías de tratamiento con LAAM19.
Está contraindicado el uso del LAAM con naloxona (salvo en caso de sobredosis) e IMAOs, en el embarazo y en la lactancia, en la insuficiencia respiratoria, hepática o renal y en afecciones cardíacas tales como bradicardia, prolongación del intervalo QT y pacientes en tratamiento con antiarrítmicos I y II.
El uso del LAAM. Similitud y diferencias entre la metadona y el LAAM
En la tabla I se observan las principales similitudes y diferencias del LAAM y la metadona. Ambos fármacos son seguros y efectivos4,20. Si bien un estudio reciente21 muestra una mayor efectividad de los programas de mantenimiento con metadona, en el Labelling Assessment Study muchos pacientes preferían el LAAM sobre la metadona, pues les permitía sentirse más «normales».
Tabla I. Cuadro comparativo metadona versus LAAM. | ||
| LAAM | Metadona | |
| Presentación | Solución oral | Solución oral |
| Vía de administración | Oral | Oral |
| Posología | Tres veces por semana | A diario |
| Vida media plasmática | 62 horas | 30 horas |
| Tolerancia cruzada con opiáceos | Sí | Sí |
| Seguridad y eficacia | Sí | Sí |
| Tiempo necesario para alcanzar concentraciones plasmáticas equilibradas | Prolongado (2-3 semanas) | Escaso |
| Utilización durante el embarazo | No | Sí |
Aunque el coste del fármaco ORLAAM es superior al de la metadona, la asistencia al centro únicamente 3 días a la semana como ocurre con el LAAM disminuye inconvenientes y gastos de los pacientes y reduce los costes sanitarios. Además existe un menor riesgo de intoxicación por sobredosis accidental en pacientes sin tolerancia a opiáceos o en personas que nunca han consumido opiáceos.
En el tratamiento con LAAM deben transcurrir de 2 a 3 semanas para que las concentraciones de nor-LAAM y dinor-LAAM se acumulen y alcancen el estado de equilibrio; por ello la administración concomitante de metadona puede prevenir la aparición de signos y síntomas de abstinencia durante el período de inducción y evitar que los pacientes rechacen el programa de mantenimiento con LAAM.
Las mujeres con probabilidad de quedar embarazadas y tratadas con LAAM deben hacerse mensualmente la prueba del embarazo. En de embarazo es conveniente cambiar a metadona hasta el parto y posteriormente se puede reanudar la toma de LAAM.
Conclusiones
Si bien la investigación y la experiencia han demostrado que la metadona y el LAAM son fármacos útiles en el tratamiento de la dependencia a opiáceos, estos medicamentos no pueden hacer frente por sí solos a todos los problemas biopsicosociales de los pacientes.
Aunque se han realizado múltiples trabajos (n = 302) en revistas científicas sobre este nuevo tratamiento cuya distribución se observan en la tabla II y se han investigado en diversas áreas temáticas como la farmacología, psiquiatría, toxicología y medicina general e interna, sería interesante abrir nuevas líneas de investigación para determinar cómo y qué pacientes son subsidiarios de tratamiento con LAAM. Además es importante, al igual que ocurre con otros programas de mantenimiento con agonistas opiáceos, la formación y el estudio de las actitudes de los profesionales que participan en estos programas terapéuticos, pues según algunos trabajos publicados su lenta instauración en EE. UU. podría estar relacionada con las características de los programas terapéuticos y la resistencia que muestran los profesionales hacia los nuevos tratamientos farmacológicos.
Tabla II. Distribución de las revistas por número de relacionados con el LAAM. | |
| Revista | N.° de artículos |
| NIDA Reserach Monograph | 56 |
| Drug and Alcohol Dependence | 20 |
| Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics | 18 |
| Pharmacology Biochemestry and Behavior | 14 |
| Archives of General Psychiatry | 11 |
| American Joint on Drug and Alcohol Abuse | 10 |
| Drug Metabolism and Disposition | 10 |
| Life Science | 10 |
| Annals of New York Academy of Science | 9 |
| Clinical Pharmacology & Therapeutics | 7 |
| Journal of Chromatography | 7 |
| Psychopharmacology (Berlín) | 7 |
| Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology | 6 |
| American Journal of Psychiatry | 5 |
| International Journal of Addiction | 5 |
| Proceedings of the West Pharmacology Society | 5 |
| Sesenta y siete revistas con menos de 5 artículos | 106 |
| Total | 306 |
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Revisión bibliográfica comentada acerca del LAAM
A continuación se presenta una selección de las principales publicaciones sobre LAAM. En determinados casos se comenta la publicación por su especial relevancia.
Revisiones de conjunto
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Ensayos clínicos
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En este estudio se realiza un metaanálisis de los ensayos clínicos randomizados realizados en los que se compara el tratamiento con metadona frente al LAAM. Los autores concluyen que existe una diferencia estadísticamente significativa en favor del tratamiento con metadona, pero que el LAAM es un tratamiento efectivo en la dependencia a opiáceos y sobre todo en determinados pacientes.
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En este artículo se presenta el primer ensayo clínico aleatorizado a doble-ciego que especifica la seguridad y eficacia de la inducción con varias dosis de LAAM en dependientes a opiáceos. Dosis de 100/100/140 mg de LAAM a la semana son más efectivas en reducir consumo de opiáceos y craving, pero están asociadas con una gran incidencia de efectos adversos y de abandonos del programa (25 versus 13 y 14% para 25/25/35 mg y 50/50/70 mg de LAAM, respectivamente. Los autores recomiendan comenzar con 30 mg de LAAM 3 veces por semana y entonces incrementar la disis 10 mg cada día hasta alcanzar una dosis de 70 a 80 mg.
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En este artículo se realiza una encuesta en 1994, 1995 y 1996 a los centros que tienen autorizado el tratamiento de mantenimiento con LAAM. Se estudia el número medio de pacientes incluidos en programas de mantenimiento con LAAM, la dosis media, la necesidad de suplemento de metadona durante la inducción y durante el tratamiento de fin de semana, la proporción profesional/pacientes y otras variables cualitativas recogidas mediante entrevista. Llama la atención el escaso número de pacientes en tratamiento con LAAM a los 3 años de su aprobación (n = 810) en comparación con las previsiones hechas (n = 35.000). Los autores realizan una discusión sobre las posibles causas de la desproporción encontrada.
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Monografías
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En este volumen de la colección de Monografías de toxicomanías se hace una revisión exhaustiva del tratamiento farmacológico de la dependencia a opiáceos mediante agonistas opiáceos (metadona, buprenorfina, LAAM) y antagonistas (naltrexona). En el capítulo quinto, Fulada PJ realiza una revisión sobre las características y perspectivas de la utilidad del LAAM y una presentación del estudio LAAM Labeling Assesment Study. El autor concluye a modo de resumen que el LAAM no es un fármaco que reemplace a la metadona, sino que es una alternativa a la misma.
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Traducción al castellano del Treatment improvement protocol 22. LAAM in the treatment of opiate addiction. En esta publicación editada por el Substance Abuse and Mental Health Services Administration del US Department of Health and Human Services se expresa la opinión de los miembros de un panel de consenso (clínicos, investigadores, directores de programa y profesionales de campo relacionados como los servicios sociales y judiciales) sobre el tratamiento con LAAM de la dependencia a opiáceos. Este TIP describe la medicación, su acción, los posibles efectos secundarios y las interacciones y contraindicaciones con otros fármacos. También incluye capítulos referentes a planificación del tratamiento, gestión y aspectos normativos y éticos.
Stine SM, Kosten TR (eds). New treatments for opiate dependence. Nueva York: The Guilford Press; 1997.
En este libro se hace una recopilación de tratamiento de la dependencia a opiáceos: modelos conductales del abuso de opiáceos en animales, bases neurobiológicas de la adicción, desintoxicación, nuevos desarrollos en el tratamiento con metadona y matching de pacientes a tratamiento, naltrexona, mujer y dependencia a opiáceos, tratamiento psicosocial de los pacientes en programas con metadona, cuidados médicos del paciente, tratamiento con buprenorfina y tratamiento con LAAM. En el capítulo «Opiate maintenance therapy with LAAM», realizado por Ling W (el profesional que más ha publicado sobre el LAAM) y Compton P se realiza una revisión general del LAAM.
Universidad de Deusto. Tratamientos sustitutivos en dependencias a opiáceos: metadona, LAAM, heroína. Avances en farmacología de drogodependencias. Universidad de Deusto: Departamento de Publicaciones; 1997.
Se trata de una guía comprensiva para el manejo de los agonistas opiáceos en los tratamientos de mantenimiento de pacientes dependientes a opiáceos. En ella se da respuesta a los tratamientos necesarios según la efectividad encontrada, dosificación necesaria, el papel de los servicios sociales y psicológicos, su uso en instituciones penitenciarias, en mujeres embarazadas y estudio de coste-efectividad del tratamiento centrado fundamentalmente en los programas de metadona. En el capítulo quinto, «The effectiveness of other opioid replacement therapies: LAAM, heroin, buprenorphine, naltrexone and injectable maintenance», Mattick R, Oliphant D, Ward J y Wayne H hacen una revisión de los programas de mantenimiento distintos a la metadona, especificando que la elección del tratamiento por parte del paciente es un factor importante en su evolución.