Marcadores serotoninérgicos de la dependencia de alcohol
Serotoninergic markers in alcohol dependence
ARRANZ MARTI, B.; SAN MOLINA, L., y GONZÁLEZ CALVO, J. M.a
Benito Menni. Complejo Asistencial en Salud Mental. Barcelona.
Correspondencia:
Dr. B. ARRANZ MARTÍ.
Benito Menni. C. A. S. M.
Dr. Antoni Pujadas, 38.
08830 Sant Boi de Llobregat (Barcelona).
e-mail: lsanm@intersep.org
RESUMEN: Objetivo: la serotonina (5-HT) participa en la activación, mantenimiento y cese del consumo de alcohol, en el grado de craving o deseo de consumo y en el proceso neuroadaptativo asociado al desarrollo de tolerancia y dependencia. La determinación de los marcadores biológicos serotoninérgicos asociados al alcoholismo tiene el objetivo de identificar y diagnosticar ciertos subtipos de pacientes con una mayor alteración del sistema serotoninérgico.
Material y métodos: se revisan los marcadores biológicos de función serotoninérgica en función de: a) marcadores de síntesis y/o metabolismo de la 5-HT; b) marcadores del sistema de recaptación de 5-HT; c) marcadores de los receptores de 5-HT presinápticos y/o postsinápticos, y d) marcadores de los mecanismos de señal intracelular asociados a la activación de los receptores.
Resultados: los estudios sobre función serotoninérgica en la dependencia de alcohol muestran una gran variabilidad de resultados tanto en modelos de experimentación animal como en humanos.
Conclusiones: la heterogeneidad de las poblaciones estudiadas y la presencia de patología psiquíatrica comórbida son los principales factores que dificultan la validación de un marcador biológico de función serotoninérgica asociado a la dependencia de alcohol.
PALABRAS CLAVE: Dependencia de alcohol. Marcador biológico. Serotonina. Receptor. Segundo mensajero.
ABSTRACT: Objective: the neurotransmitter serotonin (5-HT) is involved in the onset and maintenance of alcohol consumption, in the mechanisms of craving and in the neuroadaptative process associated to tolerance and alcohol dependence. The measurement of serotonergic biological markers of alcoholism is aimed at the identificacion and diagnosis of several subgroups of patients with a higher degree of serotonergic dysfunction.
Material and methods: the serotonergic markers of alcohol dependence are reviewed in this paper according to the following classification: a) markers of synthesis and turnover of 5-HT; b) markers of 5-HT reuptake; c) markers of presynaptic and/or postsynaptic serotonergic binding sites, and d) markers of intracellular sygnalling systems associated to receptor activation.
Results: studies on serotonergic function in both animal and human models of alcohol dependence show a high variability.
Conclusions: sample heterogeneity and psychiatric comorbidity are the main factors preventing the validation of a serotonergic marker in alcohol dependence.
KEY WORDS: Alcohol depencende. Biological marker. Serotonin. Receptor. Second messenger.
Introducción
El sistema serotoninérgico es el sistema neurotransmisor más ampliamente estudiado en relación con la dependencia de alcohol. La serotonina o 5-HT, a través de su unión a receptores específicos postsinápticos y a la activación de los mecanismos de señal intracelular, participa en diversos síntomas incluidos en los aspectos comórbidos del abuso/dependencia de alcohol como la ansiedad, los trastornos del humor, las conductas agresivas y suicidas y el bajo control de impulsos 62. La 5-HT participa también en la iniciación, mantenimiento y cese del consumo de alcohol, en el grado de craving o deseo de consumo y en el proceso neuroadaptativo asociado al desarrollo de tolerancia y dependencia39,46. Por otra parte se ha demostrado que el consumo de alcohol generalmente aumenta tras la administración de fármacos que disminuyen la función serotonérgica y, viceversa, disminuye tras la administración de fármacos serotonérgicos50, por lo que la eficacia clínica de los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) en los pacientes con dependencia de alcohol ha abierto nuevas expectativas para el manejo terapeútico de este trastorno3.
La determinación de marcadores biológicos serotoninérgicos asociados al alcoholismo tiene el objetivo de identificar y diagnosticar ciertos subtipos de pacientes con una mayor alteración del sistema serotoninérgico, así como colaborar en la selección de la modalidad terapéutica más apropiada. El concepto de marcador biológico hace referencia a las señales fisiológicas inducidas por un xenobiótico que reflejan una exposición, una respuesta celular precoz o una susceptibilidad inherente o adquirida. Las características que debe reunir un marcador biológico son, pues, las siguientes: a) estar incluido en una muestra biológica accesible y con un proceso de recogida sencillo; b) poder determinarse rutinariamente en un laboratorio; c) ser específico y sensible; d) reflejar un cambio subclínico y reversible; e) permitir adoptar medidas preventivas, y f) ser éticamente aceptable. Los marcadores biológicos de función serotoninérgica identificados hasta el momento podrían clasificarse de la siguiente forma:
-- Marcadores de síntesis y/o metabolismo de la 5-HT, consistentes en una alteración de las concentraciones de triptófano, de la respuesta a agonistas serotoninérgicos centrales o de las concentraciones de 5-HT y/o de su metabolito 5-HIAA.
-- Marcadores del sistema de recaptación de 5-HT, consistentes en una modificación del número (Bmáx) y/o afinidad (Kd) de los lugares de recaptación marcados con [3H]imipramina o [3H]paroxetina.
-- Marcadores de los receptores de 5-HT presinápticos y/o postsinápticos, consistentes en una alteración de la Bmáx y/o Kd.
-- Marcadores de los mecanismos de señal intracelular.
Marcadores de síntesis y/o metabolismo de la 5-HT
Alteración de las concentraciones de triptófano
Diversos estudios han demostrado la asociación existente entre el alcoholismo de inicio precoz y la disminución de la disponibilidad del triptófano, aminoácido precursor de la 5-HT15,22,37,66. Sin embargo, aunque el consumo de alcohol en voluntarios sanos ocasiona una disminución de las concentraciones de triptófano en líquido cefalorraquídeo (LCR), los pacientes con alcoholismo de larga evolución presentan un aumento de las concentraciones de triptófano en LCR tras una abstinencia de varias semanas12 sin existir diferencias entre los pacientes con una abstinencia de 4 semanas y aquéllos con una abstinencia más prolongada26. Por lo general estos resultados apuntan a una disminución de las concentraciones de triptófano y consecuentemente de la síntesis de 5-HT en pacientes alcohólicos, mientras que la abstinencia de alcohol se encuentra asociada a un aumento del triptófano.
Otros estudios demuestran resultados discrepantes. Por ejemplo, en un estudio de Banki10, las concentraciones de triptófano en LCR de pacientes con dependencia de alcohol no muestran diferencias con los valores obtenidos en un grupo control. Sin embargo, la población incluida en este estudio incluye 1 paciente con una abstinencia de 1 día y pacientes con una abstinencia más prolongada (3 semanas). Por otra parte, la depleción de los depósitos de triptófano en individuos con alcoholismo social no incrementa el consumo de alcohol57, mientras que la administración de 5-hidroxitriptófano tampoco ha demostrado ser efectiva para el tratamiento del alcoholismo30.
Alteración de la respuesta a la administración de agonistas centrales serotoninérgicos
La administración de agonistas centrales serotonérgicos no ha proporcionado hasta el momento resultados concordantes. Hitzig et al36 observaron una disminución del craving de alcohol tras la administración de fenfluramina, posiblemente debido a la mayor disponibilidad de serotonina a nivel del núcleo acumbens. En un estudio realizado en 19 pacientes con dependencia de alcohol en período de abstinencia se ha demostrado un aumento de las concentraciones de triptófano y una respuesta disminuida de la prolactina tras la administración de d-fenfluramina, sugiriendo la existencia de más de una alteración serotoninérgica en el alcoholismo. Además los pacientes con una mayor concentración de triptófano presentan una menor respuesta de la prolactina a la fenfluramina, es decir, una menor función serotoninérgica central27.
En lo que respecta a la 1-(3-clorofenil)piperacina (m-CPP), en un estudio realizado en 21 alcohólicos abstinentes se ha descrito una sensación de impregnación etílica en 11 pacientes y una compulsión a la ingesta de alcohol en 7 pacientes tras la administración de m-CPP13. En otro estudio de doble-ciego, aleato-rio, controlado con placebo, también se observa que la m-CPP produce craving y efectos semejantes al del alcohol en pacientes con alcoholismo tipo II desintoxicados40. En un reciente estudio41 la administración de m-CPP a 22 pacientes con dependencia de alcohol y con una abstinencia de 12-26 días produjo una respuesta aplanada de cortisol en comparación con un grupo control, sin alteración de la respuesta de la prolactina.
Estos resultados sugieren la participación de diversos receptores serotonérgicos en los mecanismos de craving existentes en los pacientes recientemente desintoxicados, ya que el aumento de las concentraciones séricas de cortisol tras la administración de m-CPP se encuentra mediada por los receptores 5-HT2, mientras que los efectos de la m-CPP sobre la prolactina se encuentran mediados por los receptores 5-HT1 y 5-HT2. De hecho, ya que la m-CPP actúa sobre el transportador de 5-HT y sobre diversos receptores de 5-HT, incluyendo en afinidad descendente los receptores 5-HT3, 5-HT2C, 5-HT2A, 5-HT7, 5-HT1A y 5-HT1D38, el efecto de impregnación etílica observado tras su administración13 puede ser secundario a las acciones directas de esta sustancia sobre los diversos subtipos de receptores o bien a la modulación indirecta de la función dopaminérgica.
Alteración de las concentraciones de 5-HT y/o de 5-HIAA
Estudios realizados en animal de experimentación han demostrado la existencia de una disminución de las concentraciones de 5-HT y/o de 5-HIAA de entre el 15-30% en el córtex frontal, núcleo acumbens, núcleo estriado y tubérculo olfatorio de las ratas con preferencia por el alcohol, posiblemente debido a una reducción de la inervación serotoninérgica. Asimismo se ha observado una disminución del 10-20% de las concentraciones de 5-HT y/o de 5-HIAA de estas mismas regiones cerebrales en las ratas con un consumo elevado de alcohol en comparación con aquéllas con un bajo consumo45.
Estudios realizados en humanos han demostrado una disminución de las concentraciones de 5-HT en plaquetas6,7,60 y en plasma9,69 de pacientes alcohólicos tras 2 semanas de abstinencia. En el estudio de Bailly et al7 se observa además una mayor disminución en el subgrupo de pacientes con criterios de dependencia de alcohol y con síntomas depresivos durante el período de abstinencia que en el subgrupo con una alteración del control de impulsos. Estudios realizados con gemelos han demostrado la existencia de un subtipo de alcoholismo relativamente independiente de factores ambientales y caracterizado por una elevada carga genética en una personalidad con rasgos agresivos e impulsivos en el que existe una disminución de la función serotoninérgica47.
También se ha demostrado la existencia de una disminución de las concentraciones del metabolito de la 5-HT, el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), en plasma, orina34 y LCR8,10,11,72,73 de diversos subgrupos de pacientes alcohólicos, concretamente en los subgrupos con ideación suicida, síntomas depresivos y conducta impulsiva, mientras que las concentraciones de este metabolito parecen incrementarse durante la abstinencia alcohólica8. En este último estudio8 se observó que las concentraciones de 5-HIAA en LCR permanecen disminuidas respecto a valores normales durante al menos los 2 primeros meses de abstinencia. Por otra parte se ha demostrado la existencia de una asociación entre la conducta agresiva y suicida, la disminución de las concentraciones de 5-HIAA en LCR y un mayor riesgo de dependencia de alcohol en aquellos sujetos con un inicio precoz del consumo73, mientras que los resultados obtenidos en estudios familiares sugieren la posibilidad de que las concentraciones disminuidas de este metabolito constituyan un marcador de rasgo de alcoholismo47,61, ya que parece existir una asociación entre los rasgos antisociales y los antecedentes criminales presentes en pacientes con alcoholismo y una disminución de las concentraciones de 5-HIAA en LCR47. En un reciente estudio en el que se determinaron las concentraciones de 5-HIAA en LCR, de colesterol y de ácidos grasos poliinsaturados en 88 sujetos con alcoholismo precoz y 39 sujetos con alcoholismo tardío se observó que las concentraciones de un determinado ácido graso poliinsaturado presentaban una correlación negativa (incrementos de ácido graso predicen concentraciones disminuidas de 5-HIAA) con las de 5-HIAA en LCR de los sujetos con un inicio precoz del consumo de alcohol, mientras que en los sujetos con inicio tardío la correlación era positiva. Este estudio sugiere que la recomendación de aumentar la ingesta de grasas poliinsaturadas en los sujetos violentos o con un alcoholismo de inicio precoz puede ocasionar una disminución de las concentraciones de 5-HIAA, incrementando el riesgo de conducta impulsiva, violenta o suicida35.
La interpretación de estos resultados presenta algunas limitaciones. Por una parte, la determinación aislada de las concentraciones de 5-HT plaquetares o plasmáticas no proporciona una información fiable sobre el origen de la alteración. Factores como la disminución de la síntesis de 5-HT, la disminución de la recaptación plaquetar o la mayor liberación de 5-HT central y plaquetar secundaria a una mayor utilización de este neurotransmisor podrían ocasionar una disminución de las concentraciones de 5-HT. A su vez, una disminución de las concentraciones periféricas de 5-HIAA sin el apoyo de otras determinaciones adicionales también puede reflejar una disminución de la función serotoninérgica cerebral o una alteración de las vías de metabolización de la 5-HT. La médula espinal también puede contribuir activamente a las concentraciones de
5-HIAA obtenidas en el LCR28. Además, la alteración de la función serotoninérgica puede estar relacionada con otros trastornos psiquiátricos diferentes a la dependencia de alcohol como la alteración del control de impulsos, la agresividad y la conducta suicida.
Marcadores del sistema de recaptación de 5-HT
La cantidad de 5-HT presente en el espacio sináptico está modulada por un sistema de recaptación específico, localizado tanto en las terminaciones nerviosas serotoninérgicas presinápticas como en plaquetas. De hecho, aunque la plaqueta se encuentra situada en un compartimento periférico diferente del neuronal la secuencia de DNA que codifica el lugar de recaptación de 5-HT localizado en plaqueta es idéntico al localizado en cerebro humano43.
Diversos estudios han demostrado la existencia de una mayor afinidad (menor Km) de la 5-HT por su transportador plaquetar o bien de una alteración de la velocidad de recaptación plaquetar (Vmáx) de 5-HT en pacientes alcohólicos y abstinentes, sugiriendo que este parámetro puede constituir un marcador biológico del alcoholismo5,14,20,25,44,51. Los resultados obtenidos hasta el momento son, sin embargo, discrepantes. Así, Daoust et al20 observan un aumento de la Vmáx en pacientes alcohólicos y Ernouf et al25 demuestran la existencia de un aumento de la Vmáx en antiguos pacientes alcohólicos con una abstinencia de entre 1 mes y 22 años y en sus descendientes, sugiriendo la posible base genética de la relación entre la dependencia de alcohol y el transporte de 5-HT plaquetar. En otro estudio se demuestra, sin embargo, una disminución de la Vmáx en pacientes alcohólicos tras un período de abstinencia de 2-3 semanas5.
Estudios in vitro utilizando la forma tritiada del antidepresivo tricíclico imipramina (la [3H]imipramina) y del inhibidor selectivo de la recaptación de 5-HT, la [3H]paroxetina, han demostrado su unión de forma saturable y reversible a un lugar de unión asociado alostéricamente al mecanismo de recaptación de 5-HT1,2. La determinación de este lugar de recaptación utilizando [3H]imipramina ha mostrado la presencia de una disminución70, ausencia de modificación4,29 o bien de un aumento56 de los lugares de unión (Bmáx) plaquetares en pacientes con dependencia de alcohol. En el estudio de Suranyi-Cadotte et al70 se observó una disminución de los lugares de unión marcados con [3H]imipramina en plaqueta de 10 pacientes alcohólicos con consumo activo, 10 pacientes alcohólicos en abstinencia y 10 pacientes con riesgo de alcoholismo, mientras que en otro estudio realizado en 22 pacientes diagnosticados de dependencia de alcohol y con una abstinencia de 3-5 semanas se observó la existencia de una disminución de aproximadamente el 30% de la unión del radioligando [123I]ß-CIT a los transportadores de 5-HT localizados en los núcleos del rafe33. De hecho, una disminución de la unión del radioligando al transportador de 5-HT puede estar ocasionada por un aumento de las concentraciones de 5-HT en la sinapsis o bien por una disminución del número o afinidad del transportador. Ya que el incremento del turnover de 5-HT observado en pacientes con dependencia de alcohol vuelve a condiciones basales en períodos de abstinencia y la densidad de los transportadores de 5-HT en los núcleos basales se adapta lentamente a los cambios de las concentraciones sinápticas de 5-HT, no parece probable que la disminución de la unión al transportador sea debida a un incremento de las concentraciones de 5-HT, sino a una disminución de la densidad del transportador debido a los efectos tóxicos del consumo de alcohol. En este último estudio33 no se observó una correlación entre la densidad de transportadores y la impulsividad, aunque sí con los niveles de ansiedad y depresión, por lo que la disminución en el número de transportadores podría ocasionar una mayor predisposición a la aparición de síntomas depresivos o de ansiedad en determinados momentos como en la intoxicación etílica crónica o en la abstinencia asociada a una desintoxicación.
En el estudio de Patkar et al56, realizado en 29 pacientes con dependencia de alcohol según criterios del DSM-III-R y en 29 pacientes abstinentes, el aumento de los lugares de recaptación de 5-HT es más evidente en el subgrupo de pacientes con alcoholismo tipo II de Cloninger17 (caracterizado por un inicio precoz, historia familiar, conducta impulsiva y una disminución de las concentraciones de 5-HIAA), independientemente de la duración y gravedad del consumo. Los autores sugieren además la posibilidad de que esta determinación constituya un marcador de rasgo de esta subpoblación, posibilidad apoyada por la mayor recaptación plaquetar de 5-HT descrita en familiares de alcohólicos25. Estudios realizados en cerebro post mortem de pacientes con dependencia de alcohol muestra también un aumento del número de transportadores marcados con [3H]imipramina en hipocampo32.
Estudios recientes han identificado la existencia de una variante genómica del transportador de 5-HT que disminuye la expresión del transportador, por lo que la determinación periférica del posible polimorfismo genético y del número de transportadores puede tener su importancia clínica en la detección precoz de poblaciones con alteraciones del transportador de la 5-HT. Sin embargo, es posible que ciertos procesos adaptativos unicamente ocurran en algunas areas cerebrales. Por ejemplo, en otro reciente estudio se observó un aumento del número de lugares de recaptación o transportadores de 5-HT en el rafe dorsal de 12 sujetos con dependencia de alcohol que presentaban el genotipo heterocigoto48. Ya que el transportador de 5-HT presenta en el rafe dorsal una localización somatodendrítica, contribuyendo a la inhibición y sincronización del impulso neuronal, el aumento del número de transportadores observado aumentaría el impulso neuronal disminuyendo los mecanismos de inhibición del mismo.
La utilización de la [3H]paroxetina ha demostrado la existencia de un aumento4,49 o no modificación20 de estos lugares de unión en plaqueta de pacientes alcohólicos, así como una disminución de los lugares de unión marcados con [3H]paroxetina en hipocampo de cerebro post mortem de pacientes con dependencia de alcohol16. En el estudio de Daoust et al20 no se observan diferencias en los receptores plaquetares de paroxetina entre alcohólicos y un grupo control, aunque tal como se indica anteriormente sí en la Vmáx, sugiriendo que estos 2 procesos podrían estar regulados de forma independiente. Por el contrario, en el estudio de Mellerup et al49 realizado en 24 alcohólicos abstinentes y 18 controles se observa un aumento de los lugares de unión en el grupo de alcohólicos, principalmente en aquellos con una menor puntuación en la escala de Newcastle, apuntando la posibilidad de una mayor alteración del sistema serotonérgico en los pacientes con síntomas de depresión. Resultados publicados por nuestro grupo4 muestran que el incremento del número de receptores plaquetares de [3H]paroxetina observado en pacientes alcoholicos regresa a valores normales tras 2 semanas de abstinencia.
Estos resultados aparentemente contradictorios pueden explicarse por la inclusión en los estudios descritos de una población a estudio heterogénea. De hecho, es posible que las modificaciones de la función serotonérgica observadas en estos pacientes sean secundarias a la presencia de ideación suicida, manifestada como agresividad y bajo control de impulsos, a un trastorno del estado del ánimo o a un trastorno de ansiedad, procesos con frecuencia presentes en los pacientes alcohólicos y asociados a un déficit de función serotonérgica, u obviamente a la dependencia alcohólica per se.
Por otra parte se ha sugerido que los pacientes con dependencia de alcohol presentan una disminución preexistente de las concentraciones de 5-HT que ocasiona un agotamiento de la 5-HT cerebral8, por lo que el aumento del número de transportadores de 5-HT marcados con [3H]imipramina o [3H]paroxetina podría reflejar una respuesta compensatoria a este déficit serotoninérgico. Sin embargo, el incremento de las concentraciones cerebrales de 5-HT producido por la inhibición de la recaptación no parece ser el mecanismo de acción neurofarmacológico por el que disminuye la ingesta de alcohol. Estudios con animales de experimentación han demostrado que la administración de inhibidores de la recaptación de 5-HT durante 3-21 días produce una disminución del número de receptores serotoninérgicos postsinápticos sin modificaciones en la afinidad de los mismos. Estos resultados indican que la disminución de la ingesta de alcohol podría estar mediada por la regulación negativa de los receptores postsinápticos en respuesta a un aumento de 5-HT.
Marcadores de los receptores de 5-HT presinápticos y/o postsinápticos
La liberación de 5-HT al espacio sináptico ocasiona la activación de diferentes receptores postsinápticos acoplados a distintos mecanismos intracelulares de señal. La nueva clasificación de los receptores de 5-HT38, basada en datos estructurales (secuencia primaria de aminoácidos), operacionales (farmacológicos) y transduccionales (mecanismos de acoplamiento), reconoce 7 familias, 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7. En la actualidad se han identificado 5 subtipos diferentes del receptor 5-HT1:
5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E y 5-HT1F, todos ellos acoplados de forma inhibitoria al sistema del adenilato ciclasa/AMPc. El receptor 5-HT2, caracterizado por la activación de la hidrólisis de los fosfoinosítidos a través de la fosfolipasa C, y la producción de los segundos mensajeros inositol trifosfato y diacilglicerol, incluye en estos momentos los subtipos 5-HT2A o receptor 5-HT2A «clásico», el 5-HT2B y el subtipo 5-HT2C, que sustituye al receptor 5-HT1C de la antigua clasificación.
Receptor 5-HT1A
El córtex cerebral y el hipocampo de ratas con preferencia por el alcohol contiene una mayor densidad de receptores 5-HT1A que el de ratas sin preferencia por el alcohol. Asimismo se ha observado una menor unión del radioligando [3H]8-OH-DPAT a los autorreceptores 5-HT1A en los núcleos del rafe dorsal y medial de las ratas con preferencia por el alcohol. Estos resultados apoyan la existencia de una disminución de las neuronas serotoninérgicas en los núcleos del rafe, así como de un aumento compensatorio del número de receptores postsinápticos en las regiones corticales secundario a la menor inervación serotoninérgica45.
En lo que respecta a estudios en humanos, se ha descrito una disminución de los receptores 5-HT1A en cerebro post mortem23.
Receptor 5-HT2
Los receptores 5-HT2 se localizan en diversas áreas cerebrales, principalmente en las regiones corticales, así como en la membrana de plaqueta. Los receptores 5-HT2 no muestran los mismos mecanismos de regulación que otros receptores; por ejemplo, aunque el tratamiento con antidepresivos, agonistas y antagonistas produce una disminución de su número, la destrucción de neuronas serotoninérgicas no ocasiona como cabría esperar un aumento compensatorio de su densidad53.
Se ha sugerido que la ingesta aguda de alcohol podría producir un incremento de la capacidad funcional del receptor 5-HT2A, mientras que la administración prolongada de alcohol ocasionaría una alteración en dicho receptor. En base a esta hipótesis se ha demostrado en animal de experimentación la existencia de una disminución del número de receptores 5-HT2A en diversas regiones corticales de ratas con ingesta crónica de alcohol, así como una disminución con la edad del número de receptores en el grupo de ratas control24, sugiriendo el posible empeoramiento del deterioro cognitivo asociado a la edad en pacientes con consumo crónico de alcohol. Por otra parte, las ratas con preferencia por el alcohol muestran una disminución del 20-40% en la densidad de los receptores 5-HT2 en diversas regiones cerebrales45. Otros autores concluyen que el consumo crónico de alcohol no modifica el número de receptores 5-HT2A, aunque sí disminuye de forma dosis dependiente la hidrólisis del inositol fosfato en el cerebro de rata52. Por otra parte, la abstinencia de alcohol ocasiona una disminución compensatoria del número de receptores 5-HT2A, determinados con el radioligando [125I]LSD, así como de la hidrólisis del fosfoinositol, sin modificación de la afinidad de los mismos. Respecto a otros subtipos de receptores 5-HT2 se ha demostrado que la administración crónica de alcohol en animal de experimentación produce un aumento compensatorio del número de receptores 5-HT2C asociado a un incremento de la hidrólisis de los fosfoinosítidos en diversas regiones cerebrales de ratas con preferencia por el alcohol, sugiriendo la participación de estos receptores en la vulnerabilidad genética a la dependencia de alcohol54.
Estudios efectuados en pacientes con dependencia de alcohol muestran una alteración de la función del receptor 5-HT2A plaquetar durante el período de abstinencia67 tal como demuestra la existencia de una disminución de la producción de monofosfato de inositol, procedente de la hidrólisis de fosfoinositol, asociada a la activación del receptor 5-HT2A. Estudios posteriores realizados por el mismo grupo muestran que esta alteración funcional constituye un marcador de estado y no de rasgo de los pacientes con alcoholismo tipo II de Cloninger en período de desintoxicación69. Resultados obtenidos por nuestro grupo4 confirman la existencia de una disminución del número de receptores
5-HT2A en plaqueta de pacientes alcoholicos tras 2 semanas de abstinencia.
En otro estudio la respuesta del calcio intracelular a la estimulación con 5-HT fue determinada en plaqueta de 16 pacientes en abstinencia de alcohol, no observándose diferencias entre las concentraciones de calcio basales y tras la estimulación y sugiriendo que la función del receptor 5-HT2 no se encuentra alterada en los sujetos alcoholicos en abstinencia58.
Sanna et al64 observaron que el alcohol inhibe la respuesta agonista del receptor 5-HT2C a través de la activación de la proteinquinasa C, ya que ésta fosforila al receptor. Por otra parte, la administración crónica de etanol disminuye las subunidades * (Gq*/11*) de la proteína G75 e inhibe las proteínas Gp acopladas a la hidrólisis de los fosfoinosítidos68. Estos resultados indican que los cambios funcionales del receptor 5-HT2 inducidos por el alcohol se normalizan tras un período de abstinencia.
Receptor 5-HT3
Los receptores 5-HT3 se encuentran asociados a canales iónicos y acoplados a un sistema de señal intracelular dependiente de la hidrólisis de los fosfoinosítidos. La activación de estos receptores produce una rápida apertura del canal de transmembrana produciendo un aumento de la conductancia del Na+/K+ y un rápido aflujo de Ca2+ extracelular. Estudios recientes realizados in vitro sugieren que el consumo de alcohol puede potenciar la apertura de los canales iónicos asociados al receptor 5-HT3, mecanismo bloqueado por los fármacos con actividad antagonista de este receptor, como el ondansetrón18,31,76. De esta forma la administración de antagonistas del receptor 5-HT3 disminuye la liberación dopaminérgica dependiente del alcohol en áreas como el núcleo acumbens y el tubérculo olfatorio, posiblemente disminuyendo al mismo tiempo los mecanismos de refuerzo asociados a la activación del sistema dopaminérgico-mesolímbico y secundarios al abuso de alcohol.
Otros subtipos de receptores
Estudios realizados en animal de experimentación a nivel molecular han demostrado la implicación del autorreceptor 5-HT1B en el control de la ingesta de alcohol y en la agresividad. Así, ratones sin el gen del receptor
5-HT1B muestran un aumento de la conducta agresiva y un aumento del consumo espontáneo de alcohol19 y una menor sensibilidad al refuerzo por alcohol, pero no una aversión al alcohol59. En un reciente estudio efectuado en 640 finlandeses (166 alcoholicos con problemática legal, 261 familiares y 213 controles sanos) y en 418 individuos pertenecientes a una tribu de indios americanos con una elevada prevalencia de alcoholismo se observó un polimorfismo del gen HTR1B G861C localizado en el cromosoma 6q13-15 de los finlandeses diagnosticados de alcoholismo y de trastorno antisocial. Este polimorfismo podría ser el responsable de una alteración de la expresión del receptor 5-HT1B y, por tanto, de la función serotoninérgica. Los resultados de este estudio demuestran la existencia de una modificación genética en la secuencia que codifica el receptor 5-HT1B que predispone al alcoholismo con rasgos antisociales, sugieréndose que este receptor podría estar implicado en el control de la agresividad e impulsividad42.
La región 6q13-15 mencionada con anterioridad parece contener diversos genes de interés como el del receptor de cannabis y los de los receptores 5-HT1B y 5-HT1E. Diversos autores han demostrado que el receptor 5-HT1E no presenta ningún tipo de alteración funcional en el alcoholismo65.
Marcadores de los mecanismos de señal intracelular asociados a la activación de los receptores
Durante los últimos años diversos estudios se han centrado en la determinación de 2 actividades enzimáticas, la adenilato ciclasa (AC) y la monoaminooxidasa (MAO), como posible indicador de predisposición al alcoholismo. Por lo general la actividad de la AC tras la estimulación con agonistas de los receptores o directamente con fármacos que actúan sobre el nucleótido de guanina (Gs) que regula la unidad catalítica de la AC se encuentra disminuida en pacientes alcohólicos. Esta observación genera la pregunta de si estas diferencias son el resultado de un consumo de alcohol excesivo y crónico o bien una característica de la población alcohólica. Estudios sobre la actividad de la AC plaquetar en alcohólicos también han demostrado que no existe una correlación entre la actividad AC y la actividad MAO plaquetar, sugiriendo que si la actividad de la AC constituye un marcador de rasgo del alcoholismo identifica un subgrupo diferente de pacientes alcohólicos que aquel identificado por una actividad disminuida de la MAO. Asimismo, los pacientes alcohólicos con una abstinencia superior a los 12 meses también muestran una disminución de la actividad de la AC en comparación con el grupo control71. En un estudio posterior efectuado por el mismo grupo se estudió la transmisión familiar de la actividad de la AC plaquetar en una muestra de 115 individuos pertenecientes a 14 familias con 2-3 generaciones. El análisis de la actividad de la AC plaquetar tanto basal como tras estimulación demostró la existencia de una transmisión familiar del tipo mendeliana codominante21. En un reciente estudio realizado en 51 pacientes alcohólicos y 54 controles se observó una disminución de la actividad de la AC tanto basal como tras estimulación en los pacientes alcohólicos, sin observarse diferencias entre los subtipos de Cloninger. Asimismo, la densidad relativa de Gs* y de Gi* no estaba correlacionada con la actividad de la AC, sugiriendo que las diferencias en la actividad de la AC pueden reflejar diferencias cualitativas o cuantitativas en las unidades catalíticas de la AC55.
Por otra parte se ha sugerido que una modificación en el contenido de proteína G de la membrana celular puede producir diferencias en la actividad basal o estimulada de la AC. En este sentido, estudios previos han demostrado niveles aumentados de Gi* y una ligera disminución de los niveles de Gs* en los linfocitos de pacientes alcohólicos con una abstinencia de 20 y 40 días, así como una correlación entre el contenido de proteína G y la actividad de la AC74. Este última observación no concuerda con los resultados del estudio de Parsian et al55, en el que no se observó una correlación entre proteínas G y la actividad de la AC en plaquetas de pacientes alcohólicos. Esta discrepancia puede deberse a las diferentes características fisiológicas de las plaquetas y los linfocitos, ya que a diferencia de las plaquetas los linfocitos tienen capacidad de síntesis proteica. En el estudio de Waltman et al74 la actividad disminuida de la AC no vuelve a valores normales tras un período de abstinencia tal como demuestra una menor actividad de la AC a los 40 días de abstinencia que en los estadios iniciales y sugiriendo la posibilidad de que la actividad de la AC sea un marcador de rasgo. Sin embargo, otros estudios han demostrado una normalización de la actividad de la AC tras 12-20 meses de abstinencia.
Otro marcador de rasgo propuesto para diferenciar entre los subtipos I y II de Cloninger es la actividad de la MAO plaquetar. Diversos estudios han demostrado una disminución de la actividad de la MAO plaquetar en los pacientes con el subtipo II. En el estudio de Parsian et al55 no se observó una correlación entre la actividad de la AC y la de la MAO, por lo que ambas determinaciones pueden constituir marcadores independientes y estar en relación con características no incluidas en los criterios del alcoholismo tipos I y II.
A la vista de los resultados son evidentes los esfuerzos realizados para obtener un buen marcador de función serotoninérgica en la dependencia de alcohol. La heterogeneidad de las poblaciones estudiadas y la presencia de patología psiquiátrica comórbida en la que también exista una alteración de la función serotoninérgica son los principales problemas encontrados para validar un marcador biológico asociado al alcoholismo.
Bibliografía
1. Arranz B, Rosel P. Los receptores de imipramina en la actualidad. IMP-Psiquiatría 1991;3:170-2.
2. Arranz B, Marcusson J. Characterization of the human brain 5-HT uptake site with [3H]paroxetine and [3H]citalopram. J Neural Transm [GenSect] 1994;97:27-40.
3. Arranz B, San L. Dependencia de alcohol y sistema serotoninérgico: implicaciones terapeúticas. Med Clín (Barc) 1997;109:599-605.
4. Arranz B, San L, Rosel P, Sarró S, Zaldivar E, Cano R, Navarro MA. Platelet serotonergic binding sites in alcohol dependent patients. Alcohol Alcohol 1999 (en prensa).
5. Baccino E, Ménez JF, Caroff J, Henry A, Mottier D, Floch H. Changes in serotonin uptake and storage in platelets during withdrawal of alcoholics with hepatopaty. Alcohol Alcohol 1987;22:A21.
6. Bailly D, Vignau J, Lauth B, Racadot N, Beuscart R, Servant D, Parquet PJ. Platelet serotonin decrease in alcoholic patients. Acta Pychiatr Scand 1990;81:68-72.
7. Bailly D, Vignau J, Raacadot N, Beuscart R, Servant D, Parquet PJ. Platelet serotonin levels in alcoholic patients: changes related to physiological and pathological factors. Psychiatry Res 1993;47:57-88.
8. Ballenger J, Goodwin F, Major L, Brown G. Alcohol and central serotonin metabolism in man. Arch Gen Psychiatry 1979;36:224-7.
9. Banki CM. 5-Hydroxytryptamine content of the whole blood in psychiatric illness and alcoholism. Acta Psychiatr Scand 1978;57:232-8.
10. Banki CM. Factors influencing monoamine metabolites and tryptophan in patients with alcohol dependence. J Neural Transm 1981;50:89-101.
11. Banki CM, Arato M, Papp Z, Kurcz M. Biochemical markers in suicidal patients. J Affective Disord 1984;6:341-50.
12. Beck O, Borg S, Sedvall G. Tryptophan levels in human cerebrospinal fluid after acute and chronic ethanol consumption. Drug Alcohol Depend 1983;12:217-22.
13. Benkelfat C, Murphy DL, Hill JL, George DT, Nutt D, Linnoila M. Ethanol-like properties of the serotonergic partial agonist m-clorophenylpiperazine in chronic alcoholic patients. Arch Gen Psychiatry 1991;48:383.
14. Boismare F, Lhuintre JP, Daoust M, Moore N, Saligaut C, Hillemand B. Platelet affinity for serotonin is increased in alcoholics and former alcoholics. A biological marker for dependence? Alcohol Alcohol 1987;22:155-9.
15. Branchey L, Shaw S, Lieber CS. Ethanol impairs tryptophan transport into the brain and depresses serotonin. Life Sci 1981;29:2751-5.
16. Chen HT, Casanova MF, Kleinman JE, Zito M, Goldman D, Linnoila M. 3H-Paroxetine binding in brains of alcoholics. Psychiatry Res 1991;38:293-9.
17. Cloninger CR. Neurogenetic adaptive mechanisms in alcoholism. Science 1987;236:410-6.
18. Costall B, Jones BJ, Kelly ME, Nayor RJ, Onaivi ES, Tyers MD. Sites of action of ondansetron to inhibit withdrawal from drugs of abuse. Pharmacol Biochem Behav 1990;36:97-104.
19. Crabbe J, Belknap JK, Buck K. Genetic animal models of alcohol and drug abuse. Science 1994;264:1715-23.
20. Daoust M, Lhuintre JP, Ernouf D, Legrand E, Breton P, Boucly P. Ethanol intake and 3H-serotonin uptake. II: a study in alcoholic patients using platelet 3H-paroxetine binding. Life Sci 1991;48:1977-83.
21. Devor EJ, Cloninger CR, Hoffman PL, Tabakoff B. A genetic study of platelet adenylate cyclase activity: evidence for a single major locus effect in fluoride-estimulated activity. Am J Hum Genet 1991;49:372-7.
22. Diehl AME, Mitchell MC, Herlong HF, Potter JJ, Wacker L, Mezey E. Changes in plasma amino acids during sobriety in alcoholic patients with and without liver disease. Am J Clin Nutr 1986;44:453-60.
23. Dillon KA, Gross-Isseroff R, Israeli M, Biegon A. Autoradiographic analysis of serotonin 5-HT1A receptor binding in the human brain postmortem: effects of age and alcohol. Brain Res 1991;554:56-64.
24. Druse MJ, Tajuddin NF, Ricken JD. Effects of chronic ethanol consumption and aging on 5-HT2A receptors and 5-HT reuptake sites. Alcohol Clin Exp Res 1997;21(7):1157-64.
25. Ernouf D, Compagnon P, Lothion P, Narcisse G, Benard JY, Daoust M. Platelets 3H 5-HT uptake in descendants from alcoholic patients: a potential risk factor for alcohol dependence? Life Sci 1993;52:989-95.
26. Farren CK. Serotonin and alcoholism: clinical and experimental research. J Serotonin Res 1995;1:9-26.
27. Farren CK, Dinan TG. High serum tryptophan associated with evidence for diminished central serotonin function in abstinent alcoholics. Human Psychopharmacol 1996;11:511-6.
28. Garelis E, Young SN, Lal S, Sourkes TL. Monoamine metabolites in lumbar CSF: the question of their origin in relation to clinical studies. Brain Res 1974;79:1-8.
29. Gentsch C, Lichtsteiner M, Gastpar M, Gastpar G, Feer H. 3H-imipramine binding sites in platelets of hospitalized psychiatric patients. Psychiatry Res 1985;14:177-87.
30. George DT, Lindquist T, Rawlings RR, Eckardt MJ, Moss H, Mathis C, Martín PR, Linnoila M. Pharmacologic maintenance of abstinence in patients with alcoholism: no efficacy of 5-hydroxytryptophan or levodopa. Clin Pharmacol Ther 1992;52:553-60.
31. Grant KA, Barrett JE. Blockade of the discriminative stimulus effects of ethanol with 5-HT3 receptor antagonists. Psychopharmacology 1991;104:451-6.
32. Gross-Isseroff R, Biegon A. Autoradiographic analysis of [3H]imipramine binding in the human brain postmortem: effects of age and alcohol. J Neurochem 1988;51:528-34.
33. Heinz A, Ragan P, Jones DW, Hommer D, Williams W, Knable M, Gorey J, Doty L, Geyer C, Lee KS, Coppola R, Weinberger DR, Linnoila M. Reduced central serotonin transporters in alcoholism. Am J Psychiatry 1998;155:1544-9.
34. Helander A, Beck O, Jacobsson G, Lowenmo C, Wikstrom T. Time course of ethanol-induced changes in serotonin metabolism. Life Sci 1993;53:847-55.
35. Hibbeln JR, Linnoila M, Umhau JC, Rawlings R, George DT, Salem N. Essential fatty acids predicts metabolites of serotonin and dopamine in cerebrospinal fluid among healthy control subjects, and early- and late-onset alcoholism. Biol Psychiatry 1998;44:235-42.
36. Hitzig P. Combined dopamine and serotonin agonists: a synergistic approach to alcoholism and other addictive behaviors. Md Med J 1993; 42:153-6.
37. Hjorth M, Bille M, Smith DF. Serum tryptophan levels in alcoholics. Drug Alcohol Depend 1981;7:157-61.
38. Hoyer D, Clarke DE, Fozard JR, Hartig PR, Martin GR, Mylecharane EJ, Saxena PR, Humphrey PPA. International union of pharmacology classification of receptors for 5-hydroxytryptamine (serotonin). Pharmacological Rev 1994;46:157-203.
39. Koob GF, Rassnick S, Heinrichs S, Weiss F. Alcohol, the reward system and dependence. EXS 1994;71:103-14.
40. Krystal JH, Webb E, Cooney N, Kranzler H, Charney DS. Specificity of ethanol-like effects elicited by serotonergic and noradrenergic mechanisms. Arch Gen Psychiatry 1994 51:898-911.
41. Krystal JH, Webb E, Cooney NL, Kranzler HR, Sothwick SW, Heninger GR, Charney DS. Serotonergic and noradrenergic dysregulation in alcoholism: m-chlorophenylpiperazine and yohimbine effects in recently detoxified alcoholics and healthy comparison subjects. Am J Psychiatry 1996;153:83-92.
42. Lappalainen J, Long JC, Eggert M, Ozaki N, Robin RW, Brown GL, Naukkarinen H, Virkkunen M, Linnoila M, Goldman D. Linkage of antisocial alcoholism to the serotonin 5-HT1B receptor gene in 2 populations. Arch Gen Psychiatry 1998;55:989-94.
43. Lesch KP, Wolozin BL, Murphy DL, Riederer P. Primary structure of the human platelet serotonin uptake site: identity with the brain serotonin transporter. J Neurochem 1993;60:2319-22.
44. Lhuintre JP, Boismare F, Daoust M. Increased platelet affinity for serotonin: A marker for alcohol dependence. En: Kuriyama K, Takada A, Iahii H, eds. Biomedical and social aspects of alcohol and alcoholism. Excerpta Medica International Series. Amsterdam: Elsevier; 1988. p. 557-60.
45. Li TK, McBride WJ. Pharmacogenetic models of alcoholism. Clin Neurosci 1995;3:182-8.
46. Liljequist S, Borg S. Pharmacotherapy of alcohol and drug dependence. Curr Opinion in Psychiatry 1993;6:419-23.
47. Linnoila M, De Jong J, Virkkunen M. Family history of alcoholism in violent offenders and impulsive fire setters. Arch Gen Psychiatry 1989;46:613-6.
48. Little KY, McLaughlin DP, Zhang L, Livermore CS, Dalack GW, McFinton PR, DelProposto ZS, Hill E, Cassin BJ, Watson SJ, Cook EH. Cocaine, ethanol and genotype effects on human midbrain serotonin transporter binding sites and mRNA levels. Am J Psychiatry 1998;155:207-13.
49. Mellerup ET, Bech P, Lauritzen L, Lunde M, Plenge P. Platelet paroxetine binding in alcoholics. Alcohol Alcohol 1993;27:603-6.
50. Naranjo CA, Bremner KE. Serotonin-altering medications and desire, consumption and effects of alcohol-treatment implications. EXS 1994; 71:209-219.
51. Neiman J, Beving H, Malmgren R. Platelet uptake of serotonin (5-HT) during ethanol withdrawal in male alcoholics. Thromb Res 1987;46: 803-809.
52. Pandey SC, Piano MR, Schwertz DW, Davis JM, Pandey GN. Effect of ethanol administration and withdrawal on serotonin receptor subtypes and receptor-mediated phosphoinositide hydrolysis in rat brain. Alcoholism Clin Exp Res 1992;16:1110-6.
53. Pandey SC, Davis JM, Pandey GN. Phosphoinositide system-linked serotonin receptor subtypes and their pharmacological properties and clinical correlates. J Psychiatry Neurosci 1995;20(Supl 3):215-25.
54. Pandey SC, Lumeng L, Li TK. Serotonin 2C receptors and serotonin 2C receptor-mediated phosphoinositide hydrolysis in the brain of alcohol-preferring and alcohol-nonpreferring rats. Alcohol Clin Exp Res 1996;20(Supl 6):1038-42.
55. Parsian A, Todd RD, Cloninger CR, Hoffman PL, Ovchinnikova L, Ikeda H, Tabakoff B. Platelet adenylyl cyclase activity in alcoholics and subtypes of alcoholics. Alcohol Clin Exp Res 1996;20(Supl 4):45-751.
56. Patkar AA, Naik PC, Marsden CA, McLean PC, Kendall DA. 3H-imipramine binding in type I and type II alcoholism. Human Psychopharmacol 1995;10:315-20.
57. Pihl RO, Young SN, Ervin FR, Plotnick S. Influence of tryptophan availability on selection of alcohol and water by men. J Stud Alcohol 1987;48:260-4.
58. Reist C, Helmeste D, Katz M, Vu R, Albers L, Tang SW. Serotonin-stimulated intracellular calcium mobilization in platelets from alcoholic men. Psychiatry Res 1995;54:275-8.
59. Risinger FO, Bormann NM, Oakes RA. Reduced sensitivity to ethanol reward, but not ethanol aversion, in mice lacking 5-HT1B receptors. Alcohol Clin Exp Res 1996;20:1401-5.
60. Rolf RH, Matz DR, Brune GG. Serotonin metabolism in chronic alcoholism. Experientia 1978;34:74-5.
61. Rosenthal NE, Davenport Y, Cowdry RW, Webster MH, Goodwin FK. Monoamine metabolites in cerebrospinal fluid of depressive subgroups. Psychiatry Res 1980;2:113-9.
62. Roy A, Virkkunen M, Linnoila M. Reduced central serotonin turnover in a subgroup of alcoholics? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1987;11:173-7.
63. Roy A, Linnoila M. CSF studies on alcoholism and related behaviours. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1989;13:505-11.
64. Sanna E, Dildy-Mayfield JE, Harris EA. Ethanol inhibits the function of 5-HT1C and M1 G protein-linked receptors in xenopus oocytes expressing brain mRNA: role of protein kinase C. Mol Pharmacol 1994;45:1004-12.
65. Shimron-Abarbanell D, Nothen MM, Erdmann J, Propping P. Lack of genetically determined structural variants of the human serotonin-1E (5-HT1E) receptor protein points to its evolutionary conservation. Brain Res Mol Brain Res 1995;29:387-90.
66. Siegal FL, Roach MK, Pomeroy LR. Plasma aminoacid patterns in alcoholism: the effects of ethanol loading. Proc Natl Acad Sci USA 1964; 51:605-11.
67. Simonsson P, Alling C. The 5-hydroxytyptamine stimulated formation of inositol phosphate is inhibited in platelets from alcoholics. Life Sci 1988;42:385-91.
68. Simonsson P, Rodríguez FD, Loman N, Alling C. G proteins coupled to phospholipase C: molecular targets of long-term ethanol exposure. J Neurochem 1991;56:2018-26.
69. Simonsson P, Berglund M, Oreland L, Moberg AL, Alling C. Serotonin-stimulated phosphoinositide hydrolysis in platelets from post-withdrawal alcoholics. Alcohol Alcohol 1992 27:607-12.
70. Suranyi-Cadotte B, Dongier M, Lafaille F, Luthe L. Platelets of alcoholics and of subjects genetically at risk for alcoholism, share the same abnormality of imipramine binding sites. Br J Addic 1989;84:437-45.
71. Tabakoff B, Hoffman PL, Lee JM, Saito T, Willard B, DeLeon-Jones F. Differences in platelet enzyme activity between alcoholics and non-alcoholics. N Engl J Med 1988;318:134-9.
72. Takahashi S, Yamane H, Kondo H, Tani N, Kato N. CSF monoamine metabolites in alcoholism: a comparative study with depression. Folia Psychiatr Neurol 1974;28:347-54.
73. Virkkunen M, Rawlings R, Tokola R, Poland R, Giudotti A, Nemeroff C, Bissette G, Kalogeras K, Kavonon SL, Linnoila M. CSF biochemistries, glucose metabolism and diurnal activity rhythms in alcoholic, violent offenders, fire setters and healthy volunteers. Arch Gen Psychiatry 1994;51:20-7.
74. Waltman C, Levine MA, McCaul ME, Svikis DS, Wand GS. Enhanced expression of the inhibitory protein G12a and decreased activity of adenylyl cyclase in lymphocytes of abstinent alcoholics. Alcohol Clin Exp Res 1993;17:315-20.
75. Williams RJ, Kelly E. Chronic ethanol reduces immunologically detectable Gq*/11* in NG108-15 cells. J Neurochem 1993;61:1163-6.
76. Wozniak KM, Pert A, Linnoila M. Antagonism of 5-HT3 receptors attenuates the effects of ethanol on extracellular dopamine. Eur J Pharmacol 1990;187:287-9.