Introducción
En la actualidadhay un consenso científico basado en la evidencia que losprogramas de sustitución con metadona son una alternativaterapéutica válida para el tratamiento de pacientescon diagnóstico por dependencia a opiáceos. A pesarde su introducción hace más de tresdécadas1 aún hoy en día se sabepoco sobre las interacciones, acciones y efectos secundarios. Aesta situación han contribuido varias circunstancias, desdelos posicionamientos ideológicos sobre este tipo detratamiento a las características idiosincráticas deestos pacientes.
Los pacientes enPrograma de Mantenimiento con Metadona (PMM) son unapoblación que presentan una alta probabilidad deinteracciones farmacológicas al concurrir en ellos una seriede factores: una situación orgánica precaria,acompañada en la mayoría de casos por unadisfunción hepática, tratamiento concomitante depatologías orgánicas y mentales y consumo de alcoholy otras sustancias de abuso tanto ilegales como legales.
El problema delas interacciones entre metadona y otros fármacosestá adquiriendo mayor relevancia por la aparición desintomatología de abstinencia en pacientes estabilizados quese someten a las nuevas terapias de combinación antiVIH comosucedió años atrás cuando se observó unaumento de la aparición de síntomas de abstinencia enaquellos pacientes que recibían simultáneamenterifampicina o determinados anticonvulsivantes. Estasituación se agrava aún más por laaparición de nuevos fármacos que actúan sobreel SNC, como los inhibidores selectivos de la recaptación deserotonina (ISRS), nuevos antidepresivos yantipsicóticos.
Este artículo pretende ofrecer una actualizaciónde las interacciones farmacológicas entre la metadona y losdiferentes fármacos que se administran conjuntamente,aparecidas en la bibliografía. Creemos que para elclínico puede resultar interesante conocer las interaccionesdescritas hasta este momento con el fin de evitar o prevenirefectos secundarios innecesarios que redundarán en una malacumplimentación y eficacia del programa demantenimiento.
Aspectosfarmacocinéticos de la metadona
Metadona es una mezcla racémica. La formafarmacológicamente activa es el enantiómero levo (R)con una semivida plasmática de 48 horas. Su absorciónes buena por vía oral y presenta una biodisponibilidad del80%. Sufre una intensa metabolización hepática anivel microsomal, en la que están implicados varios subtiposdel citocromo P450 (cyp 3A4, cyp 2D6, cyp 1A2). El cyp 3A4 es elsitio primario de desmetilación de la metadona,habiéndose descrito la posibilidad de inhibición deeste subsistema por la propia metadona. Por otro lado, la metadonainduce su propio metabolismo por activación del enzima cyp1A22. Todavía se desconoce si existe un cuartoenzima implicado en su metabolización.
Sufre un procesode N-desmetilación seguida de ciclación que da alugar a los metabolitos EDDP (2-etileno-1,5 dimetil 3-3-difenilpirrolidina) y EMDP (2-etil-5-metil-3-3-difenilpirrolina).El aclaramiento plasmático es de 1,4 ml/min/Kg. El 24% seexcreta por la orina sin metabolizar siendo pH dependiente, aumentacuando la orina es acidificada. Al contrario que otrosopiáceos, la metadona no sufre metabolismo porconjugación con el ácido glucurónico, aunquetiene capacidad inhibitoria sobre la UDP-glucuronosiltransferasa,tanto el fármaco como su metabolitoN-demetilado3.
En pacientesfumadores las concentraciones plasmáticas de metadona seencuentran disminuidas y posiblemente este hecho se relacione conla inducción enzimática del cyp1A24.
Lavariación en las concentraciones de proteínasplasmáticas puede modificar la concentración demetadona activa circulante, dada su intensa unión aproteínas plasmáticas (90%).
Enun estudio en el que se analizan las concentracionesplasmáticas de los enantiómeros R y S de metadona ysu modificación tras la administración de fluoxetinay fluvoxamina, se sugiere que el cyp 2D6 metaboliza preferentementeel enantiómero R-metadona. En contra, el enzima cyp 1A2presenta escasa estereoselectividad, en tanto que metaboliza tantoel enantiómero R como S5.
Otro factor a tener en cuenta es el polimorfismogenético. Éste condiciona las variacionesinterindividuales en las concentraciones plasmáticas delenantiómero levo (R) de metadona y por tanto, su eficaciaclínica. Así, las concentraciones delenantiómero R pueden ser de una a siete veces superiores enmetabolizadores lentos respecto a metabolizadoresrápidos6.
Interaccionesfarmacológicas
Seentiende por interacción farmacológica lamodificación de los efectos farmacológicos de unfármaco como consecuencia de la presencia o acciónsimultánea de otro/s fármaco/s.
Lasinteracciones farmacológicas pueden ser de tipofarmacéutico (incompatibilidades), farmacocinético(modificación de los niveles plasmáticos delfármaco libre) o farmacodinámicas(modificación de la respuesta al fármaco).
Lasinteracciones más frecuentemente observadas en lapráctica son de tipo farmacodinámico debidas a lasumación de efectos de los diferentes fármacos sobreel SNC, sobre todo depresores, pero también se puedenobservar interacciones farmacocinéticas.
Interaccionesfarmacocinéticas
1. Antidepresivos
Coexisten en una elevada proporción de trastornosdepresivos en los pacientes en PMM al tiempo que éstos sonun factor de riesgo para nuevos consumos orecaídas.
Entre los ISRS la fluoxetina se considera potencialmenteútil como ayuda al tratamiento de la dependencia a lacocaína en pacientes en PMM. Tanto la fluoxetina como sumetabolito norfluoxetina son inhibidores del citocromo P450 3A y suadministración junto a metadona no modificasignificativamente los niveles plasmáticos de ésta.En un estudio sí se detectó aumento de lasconcentraciones plasmáticas de metadona tras administrarfluoxetina, si bien, no fueron clínicamenterelevantes7. Baño et al8 concluyeronen un estudio realizado con una pequeña muestra, quefluoxetina administrada a 11 pacientes adictos a cocaína enPMM disminuyó el uso de cocaína y sobre todo, secontroló la vía de consumo (pasó de lainyectada a la fumada), además de ser útil en lospacientes que presentaban trastornos afectivos depresivos. Fue bientolerada en combinación con metadona y la adherencia altratamiento fue buena. Fluoxetina no modificósignificativamente los niveles plasmáticos de metadona.
En otro estudio,Eap et al5 detectaron una elevación significativade los niveles plasmáticos del enantiómero R de lametadona tras la administración de fluoxetina, al inhibirésta el metabolismo de metadona vía cyp 2D6, perotras su retirada, no observaron síndrome de abstinencia enninguno de los pacientes tratados, probablemente debido a la largasemivida plasmática de fluoxetina (1-3 días). Alcontrario, al administrar fluvoxamina comprobaron unaelevación de las concentraciones plasmáticas demetadona, si bien este incremento se producía a expensas deun aumento de ambos enantiómeros, por inhibición delenzima cyp 1A2. Lo más relevante fue que tras retirar lafluvoxamina, sí se detectó síndrome deabstinencia en los pacientes, lo que se achacó, a la menorsemivida plasmática de fluvoxamina (15 horas) comparada confluoxetina. Comparativamente, fluvoxamina produce unaelevación más marcada de los niveles séricosde metadona que fluoxetina. Bertshy et al9 detectaron unaumento de las concentraciones plasmáticas de metadona entreun 20 y 100% tras la coadministración de fluvoxamina.Respecto al resto de ISRS, sertralina, paroxetina y citaloprampresentan menor potencial inhibitorio sobre los citocromosimplicados en el metabolismo de metadona10.
De losantidepresivos tricíclicos, los que incrementan los nivelesséricos de metadona por inhibición de su metabolismoson amitriptilina, clomipramina, imipramina ymaprotilina11. Metadona incrementa los nivelesplasmáticos de desipramina, antidepresivo no comercializadoen nuestro país. En la tabla I se recogen las principalesinteracciones entre antidepresivos y metadona.
| Tabla I. Interaccionesentre fármacos antidepresivos y metadona. | |||
| Fármaco | Mecanismo de acción | Efecto | Recomendación |
| Fluoxetina | Inhibidor enzimático | Ligero * MTD | Sin relevancia clínica |
| Fluvoxamina | Inhibidor enzimático | * MTD, SAO | * dosis MTD |
| Desipramina | Inhibición enzimática | * desipramina | * dosisdesipramina |
| Imipramina | Inhibidor enzimático | * MTD | * dosis MTD |
| Nortriptilina | Inhibidor enzimático | * MTD | * dosis MTD |
| Maprotilina | Inhibidor enzimático | * MTD | * dosis MTD |
| Clomipramina | Inhibidor enzimático | * MTD | * dosis MTD |
| Sertralina | Inhibidor enzimático | Ligero * MTD | Sin relevancia clínica |
| Paroxetina | Inhibidor enzimático | Ligero * MTD | Sin relevancia clínica |
| Citalopram | Inhibidor enzimático | Ligero * MTD | Sin relevancia clínica |
MTD: metadona. SAO: Síndrome de Abstinencia aOpiáceos. | |||
2.Antiepilépticos
Fenitoínadisminuye los niveles plasmáticos de metadona al 50% en 3-4días de tratamiento concomitante, pudiendo precipitarsíndrome de abstinencia. Otros inductoresenzimáticos, como carbamacepina y fenobarbitaltambién activan el metabolismo de metadona. Todos estosanticonvulsivantes son inductores enzimáticos del cyp3A412.
Valproatosódico y los nuevos anticonvulsivantes, vigabatrina,lamotrigina o gabapentina no tienen este efecto sobremetadona12. En la tabla II se resumen las interaccionesfarmacocinéticas entre metadona yantiepilépticos.
| Tabla II. Interacciones entre fármacosanticonvulsivantes y metadona. | |||
| Fármaco | Mecanismo deacción | Efecto | Recomendación |
| Fenitoína | Inductorenzimático | 
| 
|
| Fenobarbital | Inductorenzimático | 
| 
|
| Carbamacepina | Inductorenzimático | 
| 
|
| Valproatosódico | No | ||
| Lamotrigina | No | ||
| Vigabatrina | No | ||
| Gabapentina | No | ||
| MTD: metadona. | |||
3.Antituberculosos
Rifampicinaproduce una rápida inducción del citocromo P450disminuyendo significativamente los niveles plasmáticos demetadona en un 70%. La semivida plasmática de metadona no semodifica, pero sí disminuye las concentracionesplasmáticas y el AUC (área bajo la curva de nivelesplasmáticos) de metadona. Consecuentemente, puedepresentarse un síndrome de abstinencia, cuyos primerossíntomas se detectan a partir de la primera semana detratamiento concomitante13. Rifabutina no altera lacinética de metadona14.
4.AntiVIH
La terapiaantiVIH supone la administración tanto de inhibidores de latranscriptasa inversa como de inhibidores de proteasa. Con estapoliterapia se obtienen beneficios clínicos significativos,en tanto que se consigue mejorar el estado inmunitario delpaciente, disminuir la incidencia de infecciones oportunistas y latasa de episodios de hospitalización y prolongar lasupervivencia. En contrapartida, estas nuevas pautas implican unaumento de la complejidad de los régimenes demedicación, de efectos adversos y del riesgo deinteracciones farmacológicas. En la tabla III se detallanlos fármacos antiVIH comercializados en España, porsu mecanismo de acción.
| Tabla III.Clasificación de los fármacosantirretrovirales. | ||
| Mecanismo deacción | Principio activo | Nombre comercial |
| Inhibidores nucleósidosde latranscriptasa inversa (INTI) | Zidovudina (AZT) | Retrovir, Combivir |
| Estavudina (d4T) | Zerit | |
| Didanosina (ddl) | Videx | |
| Zalcitabina (ddC) | Hivid | |
| Lamivudina (3TC) | Epivir, Combivir | |
| Inhibidores nonucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI) | Nevirapina (NVP) | Viramune |
| Delavirdina (DLV) | Rescriptor | |
| Efavirenz (EFV) | Sustiva | |
| Inhibidores de proteasa (IP) | Abacavir (ABV) | Ziagen |
| Indinavir (IDV) | Crixivan | |
| Ritonavir (RTV) | Norvir | |
| Saquinavir (SQV) | Invirase,Fortovase | |
| Nelfinavir (NFV) | Viracept | |
Los inhibidoresde proteasa e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasainversa se metabolizan primariamente, al igual que metadona, en elisoenzima cyp 3A415.
De losinhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa lazidovudina no afecta al metabolismo de metadona, pero sí lainversa. Metadona, por su capacidad inhibitoria de laglucuronoconjugación, incrementa el AUC de zidovudina en un43%16. En otro estudio, se constató que elaclaramiento renal de zidovudina disminuía un 45% enpresencia de metadona17. Recientemente se ha comprobadoque el AUC de didanosina disminuye un 41% y en el caso deestavudina un 27% en presencia de metadona, posiblemente por unenlentecimiento en la absorción y un aumento en el efecto deprimer paso18.
Respecto a losinhibidores de la proteasa, el ritonavir fue uno de los primeros enestudiarse. Los primeros estudios in vitro evidenciaron unainhibición de la N-demetilación de la metadona, y porello, existiría un riesgo potencial para que se produjeraninteracciones clínicamente relevantes derivadas de unincremento de los niveles séricos de metadona19.Por el contrario, cuando se administró ritonavir avoluntarios sanos provocó una disminución del AUC ydel pico de concentraciones plasmáticas de metadona del 36 ydel 38%, respectivamente, no modificando su semividaplasmática20. Esta discrepancia entre losestudios in vitro e in vivo parece indicar queritonavir tiene, además de su carácter inhibidor delmetabolismo, propiedades inductoras enzimáticas. Actualmentese cree que los efectos de ritonavir, están mediados por elcyp 3A4 y es un inductor/inhibidor del cyp 3A4.
En un estudiorealizado en pacientes VIH en PMM21, las concentracionesde metadona en estado estacionario no se modificaron tras adicionara la terapia indinavir y saquinavir. Por el contrario, tras laadición de ritonavir y nelfinavir las concentraciones demetadona disminuyeron entre un 40-50%.
Con losinhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, elpotencial de interacciones con la metadona también existe,ya que se metabolizan en el cyp 3A4. Nevirapina es inductora deeste isoenzima y desencadena síndrome de abstinencia enpacientes VIH en tratamiento crónico con metadona. Losprimeros síntomas de abstinencia se manifiestan ya en laprimera semana de iniciar la terapia con nevirapina y revierten alincrementar la dosis diaria de metadona. Cuando se interrumpe laterapia con nevirapina, la actividad del isoenzima cyp 3A4 serecupera al nivel preinducción en 14 días, por lo queserá conveniente monitorizar los niveles de metadona paraprevenir su sobredosificación22. Delavirdina esinhibidora y efavirenz inductor/inhibidor de dicho citocromo.También se han comunicado casos de deprivaciónopiácea con efavirenz23. En la tabla IV sedetallan las interacciones descritas con antiVIH.
| Tabla IV. Interaccionesentre fármacos antiVIH y metadona. | |||
| Fármaco | Mecanismo deacción | Efecto | Recomendación |
| AZT | Inhibiciónglucuronidación | 
| Monitorizar toxicidadhematológica |
| Zidovudina | |||
| ddI | 
| 
| 
|
| Didanosina | |||
| d4T | 
| 
| Sin relevanciaclínica |
| Estavudina | |||
| RTV | Inductor/inhibidorenzimático | Posible 
| Monitorizar eficacia/toxicidadMTD |
| Ritonavir | SAO | ||
| ABV | Inductorenzimático | 
| Monitorizar eficaciaMTD |
| Abacavir | Posible SAO | ||
| IDV | No | ||
| Indinavir | |||
| NFV | Inductorenzimático | 
| 
|
| Nelfinavir | |||
| SQV | No | ||
| Saquinavir | |||
| NVP | Inductorenzimático | 
| 
|
| Nevirapina | |||
| DLV | Inhibidorenzimático | 
| Monitorizar toxicidad deMTD |
| Delavirdina | 
| ||
| EFV | Inductor/inhibidorenzimático | Posible 
| Monitorizar eficacia/toxicidadMTD |
Efavirenz | |||
MTD: metadona. SAO: Síndrome de Abstinencia aopiáceos. | |||
Cuando unpaciente en mantenimiento con metadona inicia tratamiento confármacos antiVIH hay que considerar una serie de efectossecundarios de éstos que pueden inducir erróneamentea creer que el paciente presenta síntomas de abstinencia. Engeneral, para todos los inhibidores de proteasa y los inhibidoresno nucleósidos de trancriptasa inversa puede aparecersintomatología gastrointestinal muy inespecífica comonáuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal. Con esteúltimo grupo puede presentarse un síntoma como elinsomnio que el paciente interpreta como unainfradosificación. Entre las reacciones adversas de losinhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa escomún en todos ellos el rash cutáneo, que sueleaparecer durante las tres a seis primeras semanas de tratamiento yademás el efavirenz puede desencadenar alteraciones a niveldel SNC como son ansiedad, trastornos en el sueño,irritabilidad y déficit de atención.
Finalmentecomentar que los antiVIH presentan interaccionesfarmacológicas no sólo con la metadona, sinoademás con otros fármacos que son deprescripción habitual en el tratamiento de estospacientes.
Acontinuación se describen los fármacos que nodeberían prescribirse junto a los inhibidores de proteasa yaque pueden alterarse mutuamente las concentaciones en sangre y suefectividad verse o muy reducida o aumentar hasta nivelestóxicos.
-- Conritonavir, el antidepresivo contraindicado es el bupropiónno comercializado en nuestro país, entre losantipsicóticos la clozapina y de las benzodiacepinasalprazolam, cloracepato, diazepam, estazolam, fluracepam, y comohipnóticos tanto benzodiacepínicos, midazolam,triazolam, cómo no, zolpidem. La utilización deritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas dedeterminados antidepresivos: nefazodona, ISRS, antidepresivostricíclicos y de algunos antipsicóticos: tioridazina,perfenacina y risperidona.
-- Respecto alindinavir no está descrita ninguna contraindicaciónformal con los antidepresivos ni los antipsicóticos, lasbenzodiacepinas hipnóticas que no deben prescribirse sonmidazolam y triazolam.
--Recientemente, un estudio realizado con voluntariossanos24 ha demostrado que la administraciónconcomitante de Hypericum perforatum con indinavir reduce deforma significativa las concentraciones plasmáticas delantiviral. Esta interacción es muy probable que se relacionecon la inducción enzimática de Hypericumperforatum sobre el isoenzima cyp 3A4. Hasta la fecha, no sedispone de información sobre si esta interacciónocurre también con otros antiVIH. Los extractos de estahierba (hierba de San Juan) contienen al menos diez principiosactivos, entre ellos la hipericina, con actividad inhibidora de lamonoaminooxidasa, de ahí su utilización comoantidepresivo. In vitro, también ha demostrado poseeractividad inhibitoria de la recaptación de serotonina.También se investiga sobre su posible actividadantiVIH.
-- No haydescrita ninguna contraindicación del empleo concomitante desaquinavir con antidepresivos, antipsicóticos ybenzodiacepinas.
-- El empleo denelfinavir junto con antidepresivos no está contraindicadohasta la fecha. El único antipsicótico contraindicadoes pimocide y no debe prescribirse como hipnóticomidazolam.
Con losinhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa,señalar que no hay descrita ninguna recomendaciónrespecto a la administración de nevirapina conantidepresivos, neurolépticos y benzodiazepinas. Tanto paradelavirdina como efavirenz no hay reseñada ningunacontraindicación con antidepresivos ni neurolépticosy no debería administrarse, conjuntamente con aquellos,benzodiacepinas hipnóticas como midazolam ytriazolam.
5.Alcohol
Estudiosexperimentales en ratas25 demuestran que el alcoholismocrónico reduce tanto el AUC como la semividaplasmática de metadona y por tanto, sus efectosfarmacológicos. Por el contrario, la intoxicaciónaguda por alcohol, provocaría una inhibición de losenzimas microsomales hepáticos, potenciando los efectos dela metadona.
6.Fármacos interdictores del alcohol.Disulfiram
El abuso dealcohol en los pacientes incluidos en PMM con metadona se estimaalrededor del 45%. La utilización del disulfiram para eltratamiento del alcoholismo crónico asociado al tratamientosustitutivo con metadona puede suponer la aparición dealguna sintomatología de abstinencia, ya que aumentaligeramente la excreción urinaria del metabolito activo dela metadona. Con una vigilancia clínica estrecha parecesuficiente sin necesitar un ajuste de ladosis26.
7. Otrosfármacos
Existenevidencias experimentales pero no clínicas de una posibleinteracción metadona-litio26. Se ha propuesto queel litio pudiera ser útil en clínica para eltratamiento de la adicción a opiáceos27,pues reduce los efectos reforzadores de la morfina y quizáspudiera tener un papel significativo en los programas demantenimiento y deshabituación a opiáceos.
Metadonadisminuye de un 40% a un 70% el nivel plasmático deinterferon28. Se desconoce el mecanismo deacción. Dicha interacción ha de considerarse teniendoen cuenta la prevalencia de hepatitis C entre la poblaciónen tratamiento sustitutivo.
Unestudio de interacción entre metadona y omeprazol realizadoen ratas29, muestra un aumento significativo de lasconcentraciones plasmáticas de metadona. El mecanismo deacción por el cual se produce esta elevación consisteen un aumento de la biodisponibilidad de metadona en funciónde la modificación del pH gástrico por omeprazol, porlo que cualquier fármaco que eleve el pH gástrico essusceptible de favorecer la absorción de metadona y elconsiguiente riesgo de aparición de efectosadversos.
Lasconcentraciones plasmáticas de metadona aumentan cuando seadministra con eritromicina, ketoconazol, al inhibir éstoslos sistemas microsomales hepáticos. Se resumen estasinteracciones en la tabla V.
Tabla V. Otras interacciones. | |||
Fármaco | Mecanismo de acción | Efecto | Recomendación |
Alcoholismo crónico | Inducción enzimática | 
| Tratar alcoholismo |
Valorar posible *dosisMTD | |||
Intoxicación aguda por alcohol | Inhibición enzimática | 
| 
|
Rifampicina | Inductor enzimático | 
| 
|
SAO | |||
Rifabutina | No | ||
Omeprazol | 
| 
| Monitorizar toxicidad MTD |
Disulfiram | Ligero 
| Ligera 
| Vigilancia clínica |
MTD: metadona. SAO: Síndrome de Abstinencia aOpiáceos. | |||
Interaccionesfarmacodinámicas
Metadona es un agonista selectivo de receptores mu de membrana.Los agonistas-antagonistas de receptores morfínicos, comobrupenorfina, nalbufina, pentazocina, metopirona, disminuyen losefectos de metadona, por un fenómeno de antagonismocompetitivo por los receptores mu, desencadenando unsíndrome de abstinencia. En cambio, los agonistasmorfínicos, como codeína, dihidrocodeína,dextropropoxifeno, morfina, incrementan el riesgo dedepresión respiratoria de la metadona.
1. Benzodiacepinas
Eluso y/o abuso de benzodiacepinas en pacientes en PMM es un hechofrecuente. Un estudio en nuestra comunidad concluye que el 36% delos pacientes las consumen al inicio del tratamiento30.Una cifra similar se aporta en un estudio de pacientes que seencuentran durante un año en el programa, aunque elporcentaje al inicio del tratamiento se situaba en el11%31. A pesar de esta alta prevalencia de consumo noexisten estudios específicos sobre las interacciones entreambos. No parece que altere el metabolismo de metadona, peroaumenta los efectos sedativos. La asociación de metadona conBZD a dosis elevadas entraña un alto riesgo dedepresión respiratoria por un efecto aditivo detoxicidad32. Del estudio de los fallecimientos que seproducen en pacientes con metadona se relaciona con el consumo deotros fármacos sobre todo BZD yalcohol33,34.
Las BZDmás usadas por los adictos en PMM, legal o ilegalmente, paraconseguir efectos euforizantes son flunitracepam, diacepam,loracepam y triazolam, aunque la mayoría de estos datos sebasan en estudios extranjeros. En nuestro medio, una de las BZD quese utilizan preferentemente por estos pacientes es alprazolam. Sehan comunicado fallecimientos asociados al consumo de esta BZD loque indica el peligro potencial de la misma35. La bajadetección de alprazolam (debido a las bajas concentracionesde sus metabolitos en orina dificulta su detección enanálisis rutinarios) puede haber infravalorado suuso.
Algunos autoresapuntan a la correlación entre dosis de metadona y elconsumo de BZD. Dosis diarias de metadona mayores de 60 mg muestranun mayor abuso de BZD36. Este grupo puntúamás alto en los test de ansiedad, depresión ypsicopatología, con una peor respuesta altratamiento37.
Tal y comoapunta Moreno38, debemos tener en cuenta las posiblesconsecuencias del uso de algunas BZD junto a metadona, debiendomantener una especial vigilancia de los pacientes en PMM conhistorial de abuso de BZD, y cuando haya que tratar pacientes enPMM de ansiedad e insomnio, se recomienda usar BZD con potencial derefuerzo bajo, evitando sobre todo, flunitracepam y diacepam.Desgraciadamente no hay ninguna referencia sobre el uso/abuso tanmayoritario de otra BZD de vida media larga tan usada como elcloracepato dipotásico y que en algunos pacientes sedesaconseja su uso por sus efectos de desinhibiciónconductual.
2.Antipsicóticos
Losneurolépticos se prescriben en pacientes en tratamiento conmetadona, bien por presentar patología dual, bien comofármacos que inciden sobre las alteraciones conductuales. Sehan descrito efectos adversos extrapiramidales y reaccionesdistónicas en estos pacientes39,40.Además, pueden incrementar el potencial depresor del SNC delos opiáceos.
Losantipsicóticos con actividad anticolinérgica,especialmente las fenotiazinas, provocan una inhibición dela motilidad intestinal que podría alterar laabsorción de metadona38. Antipsicóticosmetabolizados por el isoenzima cyp 2D6, como haloperidol,perfenacina, risperidona y tioridacina, pueden ver inhibido sumetabolismo por la metadona.
Conclusiones
Dela revisión de las interacciones farmacológicas demetadona aparecidas en la bibliografía, se constata quealgunos fármacos aceleran el metabolismo de la metadona porinducción de los enzimas microsomales, comofenitoína, carbamazepina, fenobarbital, abacavir, nelfinaviry nevirapina, mientras que otros, como fluvoxamina, maprotilina,imipramina, nortriptilina y delavirdina, aumentan laconcentración de metadona por inhibición de losprocesos de metabolización.
De lo que sedesprende que las interacciones medicamentosas son potencialmentenumerosas y pueden resultar peligrosas para el paciente entratamiento sustitutivo con metadona. El conocimiento de lafarmacología de la metadona va a ser primordial paraoptimizar el tratamiento sustitutivo y así evitar tanto lainfra/sobredosificación de metadona como el fracaso deltratamiento concomitante.
Aun cuando eltratamiento con metadona sea una de las principales bases para laestabilización del paciente, desgraciadamente en lamayoría de los casos no será el único. Seacual sea el tratamiento concomitante a metadona, ésta nuncaprimará sobre el primero, ya que al ser la metadona unfármaco vulnerable desde el punto de vistafarmacocinético, sus efectos farmacológicos van adepender y alterarse en el momento que se administre junto a ellaun nuevo fármaco, por lo que el clínico debemonitorizar la eficacia y/o toxicidad de todos los fármacosadministrados, realizando las oportunas modificaciones en ladosificación de metadona.
Otro aspecto atener en cuenta, es el de informar adecuadamente a los pacientes enPMM que inicien o se les modifique el tratamiento de cualquierpatología asociada, por la posible aparición desíntomas de abstinencia o sobredosis.
Dado el gran número de interacciones medicamentosassería aconsejable realizar un registro de toda lamedicación y un estrecho seguimiento en cuanto a toxicidad oeficacia. Desgraciadamente es difícil realizar una correctafarmacovigilancia reglada por el frecuente desconocimiento porparte del clínico del número y tipo de sustanciasactivas que toman realmente estos pacientes.
Esimportante sensibilizar al clínico por la posibilidad deestas y otras muchas interacciones farmacológicasdesconocidas que puedan aparecer, especialmente en estos pacientescuyo estado clínico, situación y entornosociofamiliar les son precarios y requieren de terapiasmúltiples.