ERX-41; Promising compound by targeting LIPA is a new Achilles heel therapeutic strategy for hard-to-treat solid tumors by induction of endoplasmic reticulum stress

Abstract

Recently there has been an incredible shift in cancer treatment, from broad-spectrum cytotoxic drugs to targeted drugs known as small molecules and macromolecules. Although traditional therapies have been effective in cancer treatment, they often have adverse side effects due to their nonspecific action on both normal and tumor cells. The endoplasmic reticulum (ER), is known to control a variety of vital cellular processes, including protein production, folding/misfolding, and unfolding. The ER affects cell survival and death by activating the unfolded protein response (UPR) if the balance is not preserved. Dysregulation of these pathways' homeostasis in the ER is consequently linked to the emergence and development of cancer's pathological states. Therefore, targeting ER stress and ER stress-mediated apoptosis in cancer cells by small-molecule emerged as an intriguing unconventional approach that may be an effective strategy for treating cancers. This review attempts to introduce one of the newest small molecules known as ERX-41 for cancer has a poor clinical outcome strategy for solid tumors, including breast, brain, pancreatic and ovarian cancer. ERX-41 induces ER stress resulting in cell death through specific LIPA targeting. Importantly, demonstrated that ERX-41 activity is independent of LIPA lipase function but dependent on its ER localization. Mechanistically, ERX-41 binding of LIPA decreases expression of multiple ER-resident proteins involved in protein folding and induce ER stress. This molecules targeted approach has a large therapeutic window, with no adverse effects either on normal cells and leading of new Achilles heel discovery in the therapeutics development for multiple hard-to-treat solid tumors.

Resumen

Recientemente ha habido un cambio increíble en el tratamiento del cáncer, de fármacos citotóxicos de amplio espectro a fármacos dirigidos conocidos como moléculas pequeñas y macromoléculas. Aunque las terapias tradicionales han sido efectivas en el tratamiento del cáncer, a menudo tienen efectos secundarios adversos debido a su acción inespecífica tanto en las células normales como en las tumorales. Se sabe que el retículo endoplásmico (RE) controla una variedad de procesos celulares vitales, incluida la producción de proteínas, el plegamiento/mal plegamiento y el despliegue. El RE afecta la supervivencia y muerte celular al activar la respuesta de proteína desplegada (UPR) si no se conserva el equilibrio. La desregulación de la homeostasis de estas vías en la sala de emergencias está, en consecuencia, relacionada con la aparición y el desarrollo de los estados patológicos del cáncer. Por lo tanto, abordar el estrés del ER y la apoptosis mediada por el estrés del ER en las células cancerosas mediante moléculas pequeñas surgió como un enfoque no convencional intrigante que puede ser una estrategia eficaz para tratar el cáncer. Esta revisión intenta presentar una de las moléculas pequeñas más nuevas conocida como ERX-41 para el cáncer que tiene una estrategia de resultados clínicos deficientes para los tumores sólidos, incluidos el cáncer de mama, cerebro, páncreas y ovario. ERX-41 induce estrés ER que resulta en la muerte celular a través de la orientación específica de LIPA. Es importante destacar que demostró que la actividad de ERX-41 es independiente de la función de la lipasa LIPA pero depende de su localización en el RE. De manera mecánica, la unión de ERX-41 a LIPA disminuye la expresión de múltiples proteínas residentes en ER involucradas en el plegamiento de proteínas e induce estrés en ER. Este enfoque dirigido a moléculas tiene una gran ventana terapéutica, sin efectos adversos en las células normales y liderando el descubrimiento de un nuevo talón de Aquiles en el desarrollo de terapias para múltiples tumores sólidos difíciles de tratar.