Inestabilidad genética, origen y evolución del cáncer y la inmunoterapia personalizada

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las se&#241;ales proliferativas sostenidas&#44; la evasi&#243;n de los supresores del crecimiento&#44; la activaci&#243;n de la invasi&#243;n y la met&#225;stasis&#44; la inducci&#243;n de la angiog&#233;nesis&#44; la resistencia a la muerte celular y la inmortalidad replicativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Todas las firmas distintivas del c&#225;ncer son producto de la inestabilidad gen&#243;mica de las c&#233;lulas tumorales y de la inflamaci&#243;n cr&#243;nica&#46; Sin embargo&#44; no todas las mutaciones conducen al c&#225;ncer&#44; sino solo aquellas que otorgan una ventaja a las c&#233;lulas tumorales&#59; estas son conocidas como las mutaciones conductoras&#44; a diferencia de las mutaciones pasajeras que no favorecen el desarrollo del c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Se ha propuesto la hip&#243;tesis de la existencia de un fenotipo mutador resultado de una mutaci&#243;n en los genes que mantienen la estabilidad gen&#243;mica&#44; que sucede en las fases tempranas del c&#225;ncer y que pudiera desaparecer en estadios finales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Por otra parte&#44; durante la inflamaci&#243;n cr&#243;nica&#44; las especies reactivas producidas por las c&#233;lulas del sistema inmunitario en el microambiente tumoral tambi&#233;n causan da&#241;o en el ADN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#8211;7</span></a>&#46;</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; los principales tratamientos contra el c&#225;ncer incluyen la cirug&#237;a&#44; la quimioterapia y la radioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; existe un conjunto de tratamientos que se conocen como las inmunoterapias que utilizan los componentes del sistema inmunitario para eliminar al tumor&#46; Tradicionalmente&#44; las inmunoterapias se han clasificado como activa o pasiva en dependencia de si se suministran los componentes ya activos del sistema inmunitario al paciente o si se promueve la activaci&#243;n de la respuesta inmunitaria dentro del paciente&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Las ventajas de utilizar al sistema inmunitario adaptativo en el tratamiento del c&#225;ncer son las mismas que para cualquier enfermedad causada por un pat&#243;geno&#44; por ejemplo&#44; la especificidad y la memoria&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el desarrollo de las inmunoterapias activas contra el c&#225;ncer se han empleado 2 grandes grupos de ant&#237;genos&#58; los ant&#237;genos asociados al tumor &#40;TAA&#41; y los ant&#237;genos espec&#237;ficos del tumor &#40;TSA&#41;&#46; Los TSA tienen como ventaja que solo se encuentran en las c&#233;lulas tumorales&#44; lo que evita el desarrollo de las enfermedades autoinmunitarias&#44; adem&#225;s&#44; por lo general&#44; no est&#225;n supeditados a los mecanismos de tolerancia&#44; a diferencia de los TAA&#46; Esto ha llevado al desarrollo de diferentes inmunoterapias que emplean a los TSA como ant&#237;genos para activar una respuesta celular en contra de las c&#233;lulas tumorales&#46; Por lo tanto&#44; es necesario primeramente una correcta identificaci&#243;n de los TSA presentes en las c&#233;lulas tumorales del paciente para poder realizar de manera exitosa la inmunoterapia personalizada&#46;</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los avances en las t&#233;cnicas de secuenciaci&#243;n &#40;exomas y ARNm&#41; y la subsecuente disminuci&#243;n de los costos&#44; han permitido la utilizaci&#243;n de estas en la identificaci&#243;n de las mutaciones que codifican los TSA en el paciente&#46; Sin embargo&#44; actualmente se han descrito diversos procesos celulares que generan cambios en el repertorio de los ep&#237;topos&#44; reconocidos por los linfocitos T&#44; presentes en las mol&#233;culas de clase I &#40;MHC-I&#41; y II &#40;MHC-II&#41; del complejo principal de histocompatibilidad &#40;MHC&#41;&#46; En consecuencia&#44; estas t&#233;cnicas de identificaci&#243;n empleadas solo han explorado una peque&#241;a porci&#243;n de los TSA que se generan en las c&#233;lulas tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; las vacunas contra el c&#225;ncer tampoco han incluido satisfactoriamente la variable &#171;tiempo&#187;&#46; Actualmente&#44; se ha descrito que el repertorio de los TSA es din&#225;mico&#44; esto se debe en parte a la presi&#243;n que ejerce el sistema inmunitario al eliminar a las c&#233;lulas tumorales que expresan los TSA m&#225;s inmunog&#233;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Por otra parte&#44; la respuesta inmunitaria hacia los ep&#237;topos presentes en las c&#233;lulas tumorales normalmente se encuentra rezagada en comparaci&#243;n con la generaci&#243;n de los TSA en las c&#233;lulas tumorales&#46; Las inmunoterapias futuras deben contemplar toda la variabilidad antig&#233;nica de las c&#233;lulas tumorales de forma tal que la activaci&#243;n de los linfocitos T no solo reconozca el perfil de los ep&#237;topos presentes en las c&#233;lulas tumorales al momento de administrar la inmunoterapia&#44; sino tambi&#233;n los futuros cambios que puedan ocurrir en el ep&#237;topo&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0030">Desregulaci&#243;n gen&#233;tica y&#47;o antig&#233;nica del c&#225;ncer</span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0035">Mutaciones en el ADN</span><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones son los cambios en la secuencia del ADN y&#44; por lo tanto&#44; modifican la informaci&#243;n codificada por el gen&#46; Las mutaciones ocurren como eventos aleatorizados en el genoma&#44; inherentes al ciclo celular&#44; como resultado de los errores en la replicaci&#243;n&#44; repartici&#243;n y&#47;o reparaci&#243;n gen&#233;tica&#46; Estas comprenden las inserciones&#44; por ejemplo&#44; la adici&#243;n de una secuencia proveniente de un virus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> o las deleciones&#46; Las deleciones que no son m&#250;ltiplos de 3 cambian el marco de lectura &#40;ORF&#41;&#44; lo que lleva a la s&#237;ntesis de nuevos polip&#233;ptidos que aportan nuevos ep&#237;topos al inmunopeptidoma&#44; es decir&#44; a todo el conjunto de p&#233;ptidos presentados por las MHC-I y MHC-II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el cambio del ORF puede conducir a que el gen codifique una prote&#237;na sin actividad funcional&#44; por ejemplo&#44; P53&#44; lo que puede repercutir en el mecanismo de regulaci&#243;n de la expresi&#243;n de otros genes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Asimismo&#44; las deleciones en las regiones no codificantes pueden modificar la expresi&#243;n de algunos genes&#44; por ejemplo&#44; se ha descrito que las inserciones en el oncogen TAL1 y en el inhibidor de la apoptosis MCL1 resultan en nuevos sitios de uni&#243;n para los factores de transcripci&#243;n&#44; lo que aumenta la transcripci&#243;n de estos genes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adicionalmente&#44; existen mutaciones puntuales en las que una base se cambia por otra&#44; lo que genera las mutaciones sin&#243;nimas y no sin&#243;nimas&#46; Las mutaciones sin&#243;nimas son aquellas en las que existen alteraciones en las secuencias codificantes de un gen sin que se produzca una variaci&#243;n del residuo aminoac&#237;dico debido a la degeneraci&#243;n del c&#243;digo gen&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se han descrito alteraciones en el inmunopeptidoma provocadas por las mutaciones sin&#243;nimas&#44; principalmente en el proceso de corte y empalme &#40;<span class="elsevierStyleItalic">splicing</span>&#41; del ARNm a distintos niveles&#44; lo que afecta los componentes reguladores capaces de identificar el sitio correcto donde debe ocurrir este proceso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> incorrecto genera una nueva secuencia de nucle&#243;tidos que a su vez finalmente se traduce en nuevos ep&#237;topos que normalmente no se encuentran codificados en el gen con la mutaci&#243;n sin&#243;nima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Igualmente&#44; las mutaciones sin&#243;nimas pueden alterar la velocidad de la traducci&#243;n del ARNm&#44; lo que afecta la abundancia de las prote&#237;nas y&#44; por ende&#44; de sus ep&#237;topos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Las mutaciones no sin&#243;nimas generan un cambio de un residuo aminoac&#237;dico por otro&#44; esto puede conllevar a que la prote&#237;na pierda su actividad biol&#243;gica o que gane funci&#243;n&#46; En el c&#225;ncer de mama se han descrito mutaciones no sin&#243;nimas que provocan la p&#233;rdida de la funci&#243;n de p53&#46; Adem&#225;s&#44; se han informado mutaciones no sin&#243;nimas que generan una ganancia de la funci&#243;n&#44; por ejemplo&#44; en la enzima PI3K&#44; que es una prote&#237;na que participa activamente en la tumorig&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Los cambios de los residuos aminoac&#237;dicos dentro de un ep&#237;topo producto de las mutaciones no sin&#243;nimas son las que mayormente se han empleado en las vacunas de neoep&#237;topos contra el c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0040">Cambios a nivel de los ARN</span><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; se han descrito diferentes procesos celulares que llevan a la modificaci&#243;n transitoria y regulable de las mol&#233;culas de ARN sin que esta modificaci&#243;n est&#233; presente en el ADN&#46; La metilaci&#243;n de la adenosina en la posici&#243;n 6&#44; N<span class="elsevierStyleSup">6</span>-metiladenosina &#40;m<span class="elsevierStyleSup">6</span>A&#41;&#44; es la modificaci&#243;n interna m&#225;s com&#250;n del ARNm y regula todo el metabolismo de esta mol&#233;cula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; La metilaci&#243;n es catalizada por las metiltransferasas&#44; denominadas escritores&#44; mientras que el proceso inverso es ejecutado por las desmetilasas denominadas borradores&#46; La N<span class="elsevierStyleSup">6</span>-metiladenosina en la regi&#243;n 5&#180; UTR de los ARNm regula la selecci&#243;n del cod&#243;n de inicio de la traducci&#243;n&#44; lo que lleva a la traducci&#243;n de distintos ORF en respuesta al estr&#233;s celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha descrito que esta modificaci&#243;n postranscripcional induce la traducci&#243;n de los ARN no codificantes&#44; por ejemplo&#44; los ARNcirc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Tambi&#233;n se ha probado que la metilaci&#243;n del ARNm promueve la traducci&#243;n de determinados oncogenes como MYC y EGFR y de determinados inhibidores apopt&#243;ticos como Bcl-2&#44; los cuales favorecen al desarrollo del tumor y afectan la abundancia de estas prote&#237;nas&#44; lo que modifica tambi&#233;n el proteoma de las c&#233;lulas tumorales <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La edici&#243;n del ARN&#44; sobre todo a nivel del ARNm&#44; es un proceso que ocurre com&#250;nmente en las c&#233;lulas eucariotas&#46; Este tipo de edici&#243;n involucra el cambio de una base de adenosina a inosina&#44; reacci&#243;n catalizada por la enzima ADAR&#44; que act&#250;a tanto en las regiones codificantes como en las no codificantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0150"><span class="elsevierStyleSup">30&#8211;32</span></a>&#46; La inosina puede ser interpretada en la c&#233;lula como guanosina&#44; lo que genera cambios no sin&#243;nimos en los codones de los transcritos&#44; esto conduce a la diversificaci&#243;n del transcriptoma y del proteoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; la sobreexpresi&#243;n de la enzima ADAR1 en el carcinoma hepatocelular edita el transcrito AZIN1&#44; lo que genera la sustituci&#243;n de la serina en el residuo 367 por una glicina&#44; este cambio provoca un aumento en la invasi&#243;n&#44; la proliferaci&#243;n y la transformaci&#243;n celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0175"><span class="elsevierStyleSup">35&#8211;37</span></a>&#46;</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; los ARN pueden modificar el proteoma de las c&#233;lulas tumorales de una manera indirecta que no implica necesariamente cambios en su secuencia de nucle&#243;tidos&#44; por ejemplo&#44; las regiones potenciadoras en el ADN producen transcritos de ARN no codificante &#40;ARNe&#41;&#44; componentes necesarios para el buen funcionamiento de los propios potenciadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#59; por lo tanto&#44; una de las funciones principales que se le ha atribuido a los ARNe es que participan en la regulaci&#243;n de la expresi&#243;n gen&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; En las c&#233;lulas tumorales se han descrito cambios espec&#237;ficos en la s&#237;ntesis de los ARNe que finalmente favorecen la progresi&#243;n tumoral&#44; por ejemplo&#44; los ARNe promueven la activaci&#243;n de los oncogenes como MYC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha demostrado que los ARNe pueden provocar inestabilidad gen&#233;tica que finalmente gu&#237;a a las mutaciones en el ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; En conjunto&#44; tanto los cambios en la expresi&#243;n gen&#233;tica como la inducci&#243;n de mutaciones a nivel de los ARN son 2 mecanismos que conllevan finalmente a una alteraci&#243;n en el proteoma de las c&#233;lulas y&#44; por lo tanto&#44; del inmunopeptidoma de las c&#233;lulas cancerosas&#46;</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0045">Generaci&#243;n de neoep&#237;topos en la traducci&#243;n</span><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La formaci&#243;n de las cadenas polipept&#237;dicas que conforman una prote&#237;na ocurre mediante el proceso de la traducci&#243;n&#44; a partir del ARNm en los ribosomas&#46; La traducci&#243;n es un proceso costoso energ&#233;ticamente y que est&#225; altamente regulado&#46; Los mecanismos de regulaci&#243;n para el control de la traducci&#243;n tienen lugar en la fase de iniciaci&#243;n&#44; en donde la asociaci&#243;n del ribosoma con el ARNm depende de un complejo de factores de iniciaci&#243;n eucari&#243;ticos&#44; que en conjunto ayudan a seleccionar el cod&#243;n de inicio AUG correcto en la secuencia del ARNm&#46; Sin embargo&#44; en la traducci&#243;n en respuesta al estr&#233;s celular se ha descrito el empleo de otros codones de iniciaci&#243;n diferentes al AUG&#44; que se encuentran fuera de la regi&#243;n codificante&#44; por ejemplo&#44; en las regiones 5&#180; UTR y 3&#180; UTR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Por otra parte&#44; el factor de iniciaci&#243;n eIF4E&#44; que normalmente participa en la traducci&#243;n de los ARNm debido a su asociaci&#243;n con CAP&#44; se encuentra sobreexpresado en las c&#233;lulas tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Esta sobreexpresi&#243;n conduce a la traducci&#243;n preferencial de un conjunto de ARNm que normalmente tiene una expresi&#243;n muy regulada debido a que codifican oncoprote&#237;nas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las secuencias del ADN que codifican prote&#237;nas en el genoma humano representan solamente un 2&#37;&#44; en cambio&#44; actualmente se ha descrito que la mayor parte del genoma se expresa como transcritos no codificantes&#44; que cobran relevancia en el c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; El ARN largo no codificante &#40;ARNlnc&#41; est&#225; compuesto por m&#225;s de 200 nucle&#243;tidos y tiene funciones reguladoras de la expresi&#243;n gen&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; posee una estructura similar a la del ARNm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#44; por lo tanto&#44; se ha demostrado que una importante fracci&#243;n de los ARNlnc se encuentra asociada a los ribosomas y que se pueden traducir en p&#233;ptidos cortos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Esto implica que la gran diversidad de los p&#233;ptidos codificados por las regiones tradicionalmente clasificadas como &#171;no codificantes&#187; no son estudiados en la terapia contra el c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los productos defectuosos ribosomales &#40;DRiP&#41; son p&#233;ptidos prematuros y mal plegados que se obtienen debido a los errores en la traducci&#243;n&#44; por ejemplo&#44; debido a que la prote&#237;na no alcanza una conformaci&#243;n estable&#46; Por este motivo&#44; son degradados r&#225;pidamente v&#237;a proteosoma&#44; aproximadamente 30 minutos posteriores a su s&#237;ntesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Los inmunoribosomas son un grupo especial de ribosomas que carecen de algunas de las prote&#237;nas ribosomales o que parte de sus prote&#237;nas no son funcionales&#46; Se ha descrito que los inmunoribosomas son una fuente importante en la generaci&#243;n de los DRiP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; La mayor&#237;a de los p&#233;ptidos provenientes de una traducci&#243;n no tradicional&#44; por ejemplo&#44; de las regiones no codificantes&#44; de los cambios del ORF&#44; de los errores en el proceso de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> y de la traducci&#243;n de las regiones 5&#180; UTR y 3&#180; UTR generados por los mecanismos previamente descritos se producen mediante DRiP debido a que son prote&#237;nas que no tienen una funci&#243;n celular&#46; Por consiguiente&#44; los DRiP constituyen una fracci&#243;n considerable del inmunopeptidoma&#44; e incluso&#44; se cree que los p&#233;ptidos m&#225;s antig&#233;nicos provienen de los DRiP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0050">Proteosoma como generador de diversidad de ep&#237;topos</span><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El proteosoma es un complejo proteico que tiene actividad proteasa y se encarga de eliminar de manera regulada a las prote&#237;nas que ya no cumplen una funci&#243;n en la c&#233;lula&#46; Por este motivo&#44; la funci&#243;n del proteosoma influye de manera directa en la generaci&#243;n del inmunopeptidoma&#46; Existen 3 mecanismos conocidos de variaci&#243;n del repertorio del inmunopeptidoma en los que participa directamente el proteosoma&#46; El primero consiste en un proceso que surge como un subproducto de la funci&#243;n proteol&#237;tica de este complejo y se ha denominado <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> del proteosoma&#44; que hace referencia al proceso de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> que sucede en los ARNm&#46; Los p&#233;ptidos generados producto de la degradaci&#243;n en el proteosoma pueden unirse nuevamente mediante un enlace pept&#237;dico dentro del proteosoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Esto implica que los p&#233;ptidos que provienen de diferentes partes de la misma prote&#237;na o de diferentes prote&#237;nas ahora quedan enlazados de una manera que no se encuentran en la secuencia primaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Aunque se cree que este mecanismo es ineficiente&#44; se ha demostrado que aproximadamente el 25&#37; de los p&#233;ptidos eluidos de las MHC-I han sufrido este proceso de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> en el proteosoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Por otra parte&#44; debido a que se han encontrado p&#233;ptidos vinculados a las MHC-II que han sufrido un proceso de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> se ha sugerido que otras proteasas pueden tener esta funci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El IFN-&#947; induce en las c&#233;lulas la expresi&#243;n de genes que codifican a subunidades catal&#237;ticas del proteosoma diferentes a las que est&#225;n presente normalmente en este complejo proteico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; A este nuevo proteosoma se le conoce como inmunoproteosoma y esencialmente es igual al proteosoma est&#225;ndar&#44; pero con mayor actividad similar a la quimiotripsina y menor actividad similar a la caspasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Esto provoca que la secuencia de los p&#233;ptidos que surgen como producto de la degradaci&#243;n sean distintos entre ambos proteosomas&#44; inclusive son exclusivos para cada tipo en determinados casos&#44; lo que aumenta la diversidad de los ep&#237;topos que forman el inmunopeptidoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; los cambios en el repertorio de los p&#233;ptidos presentados en las MHC-I tambi&#233;n pueden ser generados por la ausencia de la actividad proteol&#237;tica del proteosoma&#46; Este es un mecanismo que generalmente utilizan las c&#233;lulas tumorales para disminuir el reconocimiento y&#47;o eliminaci&#243;n por parte de las c&#233;lulas del sistema inmunitario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Estos nuevos ep&#237;topos provienen en gran parte de la regi&#243;n de los p&#233;ptidos se&#241;ales de las prote&#237;nas que se traducen acoplados al ret&#237;culo endopl&#225;smico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; Los p&#233;ptidos se&#241;ales normalmente se eliminan de la prote&#237;na madura por el ret&#237;culo endopl&#225;smico y luego quedan unidos a la membrana donde posteriormente sufren un corte proteol&#237;tico en su regi&#243;n central por la peptidasa del p&#233;ptido se&#241;al&#46; Los fragmentos pueden ser liberados directamente al lumen del ret&#237;culo&#44; donde pueden acceder a las MHC-I y ser presentados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en condiciones donde la maquinaria de procesamiento y transporte de p&#233;ptidos funciona correctamente&#44; por un mecanismo a&#250;n no bien dilucidado&#44; estos ep&#237;topos provenientes de los p&#233;ptidos se&#241;ales no est&#225;n presentes en el inmunopeptidoma&#46;</p></span></span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0055">Inmunoterapias contra el c&#225;ncer</span><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0060">Sistema inmunitario y c&#225;ncer</span><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sistema inmunitario previene la formaci&#243;n de los tumores principalmente mediante la eliminaci&#243;n de las infecciones causadas por los virus oncog&#233;nicos&#44; la resoluci&#243;n de los procesos inflamatorios y la eliminaci&#243;n de las c&#233;lulas transformadas mediante el proceso de inmunovigilancia orquestado por las c&#233;lulas pertenecientes a la respuesta inmunitaria innata y adaptativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; La interacci&#243;n compleja del sistema inmunitario con el c&#225;ncer se resume en el concepto de la inmunoedici&#243;n&#44; propuesto por el investigador Robert Schreiber<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; La inmunoedici&#243;n plantea que el sistema inmunitario puede ejercer mecanismos tanto para reprimir&#44; como para promover la progresi&#243;n del c&#225;ncer y se divide en 3 fases&#58; eliminaci&#243;n&#44; equilibrio y escape<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46;</p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eliminaci&#243;n es la fase en la que el sistema inmunitario es capaz de eliminar totalmente a las c&#233;lulas transformadas y&#44; por lo tanto&#44; se recupera la normalidad en el tejido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en algunas ocasiones las c&#233;lulas transformadas no son eliminadas totalmente y se entra en la fase de equilibrio&#44; que de manera general se conoce como la fase de mayor duraci&#243;n y donde ocurre realmente la inmunoedici&#243;n&#46; En esta fase los linfocitos reconocen y eliminan espec&#237;ficamente a las c&#233;lulas tumorales que presentan los ant&#237;genos m&#225;s inmunog&#233;nicos&#44; lo que permite que las otras c&#233;lulas que presentan los ant&#237;genos menos inmunog&#233;nicos sobrevivan&#44; a este proceso se le conoce como esculpido tumoral&#46; De esta forma&#44; se establece un equilibrio entre la eliminaci&#243;n por parte del sistema inmunitario y la proliferaci&#243;n por parte de las c&#233;lulas tumorales&#46; En la fase de escape la proliferaci&#243;n tumoral ya no es contenida y el tumor se hace visible cl&#237;nicamente&#46; Esta fase ocurre por los cambios en la poblaci&#243;n tumoral&#44; por ejemplo&#44; cuando el tumor est&#225; compuesto principalmente por las c&#233;lulas poco inmunog&#233;nicas&#46; Adem&#225;s&#44; las c&#233;lulas cancerosas pueden haber adquirido los mecanismos de supresi&#243;n del sistema inmunitario&#44; por ejemplo&#44; la expresi&#243;n de los ligandos &#40;PD-L1&#41; para los receptores de los checkpoints inmunitarios y la expresi&#243;n&#47;sobreexpresi&#243;n de las citoquinas inmunosupresoras &#40;IL-10 y TGF-&#946;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; los cambios en el sistema inmunitario del paciente pueden promover la fase de escape&#44; por ejemplo&#44; mediante las inmunodeficiencias artificiales &#40;tratamientos&#41; o naturales &#40;edad y&#47;o enfermedad&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46;</p></span><span id="s0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0065">Terapia con los inhibidores de los <span class="elsevierStyleItalic">checkpoints</span> inmunitarios</span><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mol&#233;culas CTLA-4 y PD-1 son prote&#237;nas de membrana que se expresan en los linfocitos T luego de su activaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0395"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; El receptor CTLA-4 tiene similitud con la prote&#237;na coestimuladora CD28 presente tambi&#233;n en los linfocitos T&#44; sin embargo&#44; la afinidad con que CTLA-4 reconoce a los ligandos B7 es superior a CD28<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0405"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46; Por este motivo&#44; CTLA-4 interrumpe la coestimulaci&#243;n mediada por CD28&#46; La porci&#243;n citoplasm&#225;tica de estos receptores recluta a las fosfatasas que desfosforilan e inactivan a las diferentes mol&#233;culas que participan en la se&#241;alizaci&#243;n inducida por el TCR y de esta forma reducen la activaci&#243;n de los linfocitos T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0410"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46; A pesar de sus similitudes funcionales&#44; la regulaci&#243;n de los receptores CTLA-4 y PD-1 sobre los linfocitos T es diferente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46; CTLA-4 ejerce su funci&#243;n reguladora dentro de los &#243;rganos linfoides y participa principalmente en regular la activaci&#243;n de los linfocitos T&#46; Adem&#225;s&#44; el receptor CTLA-4 se expresa preferentemente en los linfocitos T reguladores &#40;Treg&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46; Por otra parte&#44; PD-1 ejerce su funci&#243;n reguladora en la periferia de una manera m&#225;s localizada&#44; donde es importante para frenar la funci&#243;n efectora de los linfocitos T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0430"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46;</p><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunoterapia con los <span class="elsevierStyleItalic">Immune Checkpoint Inhibitors</span> &#40;ICI&#41; se basa en bloquear&#44; con el uso de los anticuerpos monoclonales&#44; estas v&#237;as que regulan negativamente la actividad efectora o la activaci&#243;n de los linfocitos T y as&#237; potenciar la respuesta antitumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#46; Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra CTLA-4 que demostr&#243; aumentar la respuesta antitumoral y la supervivencia en los pacientes con melanoma y en el 2011 recibi&#243; la aprobaci&#243;n por la FDA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">U&#46;S&#46; Food and Drug Administration</span>&#41; para el tratamiento de los pacientes con melanoma en estadio III&#47;IV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0445"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46; Los anticuerpos monoclonales pembrolizumab y nivolumab reconocen al PD-1 y su efecto antitumoral condujo a que se aprobaran en el 2014 por la FDA para el tratamiento de los pacientes con melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46; Actualmente se han desarrollado varios anticuerpos monoclonales&#44; que se unen a PD-1&#47;PDL1&#44; que ya han sido aprobados por la FDA&#44; adem&#225;s&#44; contin&#250;a la b&#250;squeda de nuevas mol&#233;culas que participan en la regulaci&#243;n negativa de los linfocitos T para ser incorporadas en la inmunoterapia con los ICI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46;</p><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunoterapia con los ICI ha revolucionado el campo de la inmunoterapia y a los investigadores James P&#46; Allison y Tasuku Honjo&#44; que son los l&#237;deres en las investigaciones con estas mol&#233;culas y su papel en la inmunoterapia contra el c&#225;ncer&#44; se les otorg&#243; el premio Nobel en Medicina y Fisiolog&#237;a en el 2018&#46; La combinaci&#243;n de los ICI con los agentes quimioterap&#233;uticos y con la radioterapia ha demostrado una mejora en la tasa de respuesta global en los pacientes con c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#46; De manera general&#44; se ha observado que los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse son los que presentan tumores con una alta carga mutacional porque aumenta la probabilidad de generar una respuesta hacia los neoep&#237;topos inmunog&#233;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0470"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0475"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46; Esto se debe&#44; principalmente&#44; a la presencia de los linfocitos T espec&#237;ficos por los neoep&#237;topos&#44; por lo tanto&#44; la combinaci&#243;n de los ICI con las vacunas terap&#233;uticas abrir&#225; nuevas posibilidades en la inmunoterapia contra el c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0480"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0485"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>&#46; En 2020&#44; Ott et al&#46; presentaron un ensayo cl&#237;nico en el que combinaron una vacuna personalizada de neoep&#237;topos junto con nivolumab en los pacientes con melanoma&#44; c&#225;ncer de pulm&#243;n de c&#233;lulas no peque&#241;as y c&#225;ncer de vejiga&#44; en el que se inform&#243; que los pacientes generaron respuestas duraderas de linfocitos T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> espec&#237;ficos por los neoep&#237;topos&#44; adem&#225;s de no reportar reacciones adversas severas por el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0490"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>&#46;</p></span><span id="s0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0070">Vacunas</span><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo de las vacunas terap&#233;uticas contra el c&#225;ncer ha avanzado consideradamente desde el descubrimiento de los ant&#237;genos tumorales restringidos por las mol&#233;culas del MHC desde la d&#233;cada de 1980<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0495"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>&#46; Las c&#233;lulas dendr&#237;ticas &#40;DC&#41; son las principales c&#233;lulas que presentan los ant&#237;genos y que activan a los linfocitos T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#46; Las DC juegan un papel primordial en la inmunidad antitumoral&#44; por este motivo&#44; han sido el centro de una amplia gama de estudios cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0500"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#46; Las vacunas con base en las DC se preparan mediante la obtenci&#243;n de los monocitos circulantes de los pacientes o de un donante para su amplificaci&#243;n y diferenciaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> a DC maduras con el factor estimulante de las colonias de granulocitos-macr&#243;fagos &#40;GM-CSF&#41; en presencia de los ant&#237;genos tumorales &#40;TAA o TSA&#41; en forma de p&#233;ptidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0505"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#44; ARNm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0510"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a>&#44; vectores de expresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0515"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a> y lisado de las c&#233;lulas tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0520"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a> para su posterior reinfusi&#243;n al paciente&#46; Con este enfoque se pretende que las DC activen eficazmente una respuesta inmunitaria que reconozca y elimine a las c&#233;lulas tumorales&#46; La FDA en el 2010 aprob&#243; sipuleucel-T que es una vacuna de DC aut&#243;logas para los pacientes con c&#225;ncer de pr&#243;stata metast&#225;sico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0525"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a>&#46; Sipuleucel se genera al cultivar las c&#233;lulas mononucleares de la sangre perif&#233;rica con una prote&#237;na de fusi&#243;n que combina la fosfatasa &#225;cida prost&#225;tica con el GM-CSF recombinante&#46; Los resultados luego del tratamiento con sipuleucel mostraron una supervivencia en los pacientes de 4 meses al compararse con el placebo&#44; sin embargo&#44; esta terapia presenta una alta relaci&#243;n costo&#47;beneficio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0530"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0535"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>&#46;</p><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; las vacunas pueden utilizar los p&#233;ptidos derivados de los ant&#237;genos tumorales &#40;TAA o TSA&#41; junto con un adyuvante o agentes inmunoestimuladores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0540"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a>&#46; De esta forma se promueve igualmente la activaci&#243;n de los linfocitos T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> espec&#237;ficos por el ep&#237;topo incluido en la vacunaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0545"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0550"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a>&#46; La eficacia de la respuesta en este formato depende del ant&#237;geno y de su tama&#241;o&#44; es decir&#44; los p&#233;ptidos cortos &#40;8-12 residuos&#41; se unen directamente a las MHC-I y&#44; generalmente&#44; no activan a los linfocitos T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#46; Por otra parte&#44; los p&#233;ptidos largos &#40;25-30 residuos&#41; incluyen tanto los ep&#237;topos de los linfocitos T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> como de los CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; lo que le otorga una ventaja terap&#233;utica superior comparados a los p&#233;ptidos cortos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0555"><span class="elsevierStyleSup">111</span></a>&#46; Esto se debe a que los linfocitos T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> ayudan a potenciar la actividad citot&#243;xica de los linfocitos T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0560"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>&#46;</p><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adicionalmente&#44; otro formato de vacunas son las que emplean el ADN recombinante que codifica a los ant&#237;genos tumorales para expresar selectivamente o asegurar una modificaci&#243;n postraduccional adecuada y mejorar la inmunogenicidad del ant&#237;geno&#46; El ADN puede ser incorporado dentro de un virus o vector que es inyectado en el paciente o transfectado directamente en las DC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0565"><span class="elsevierStyleSup">113&#8211;115</span></a>&#46; En los &#250;ltimos 10 a&#241;os se han informado diversos estudios de vacunas basadas en ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0580"><span class="elsevierStyleSup">116</span></a>&#44; sin embargo&#44; las vacunas de ADN retrasan el crecimiento tumoral y provocan una respuesta inmunitaria&#44; pero rara vez son capaces de eliminar el tumor&#46;</p><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El avance en las t&#233;cnicas de secuenciaci&#243;n con la consecuente disminuci&#243;n de los precios ha permitido que sea factible la secuenciaci&#243;n del genoma de los pacientes con c&#225;ncer&#46; Esto ha posibilitado detectar los TSA presentes en los tumores y elaborar vacunas personalizadas que solo contemplan los neoep&#237;topos&#46; Las vacunas de neoep&#237;topos se han probado en los principales formatos ya descritos previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0585"><span class="elsevierStyleSup">117</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0590"><span class="elsevierStyleSup">118</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la metodolog&#237;a que se emplea en la identificaci&#243;n de los neoep&#237;topos no permite identificar todo el repertorio de los TSA que una c&#233;lula tumoral posee&#44; lo que excluye a una gran parte de los neoep&#237;topos que se generan por los mecanismos descritos previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0595"><span class="elsevierStyleSup">119</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha observado que las c&#233;lulas tumorales pueden continuar con la evasi&#243;n inmunitaria pese a la expresi&#243;n de estos ep&#237;topos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0600"><span class="elsevierStyleSup">120</span></a>&#46; A pesar de la potencialidad de las vacunas de neoep&#237;topos&#44; estas no han avanzado en las fases de los ensayos cl&#237;nicos en parte debido a la poca eficacia demostrada en los ensayos de fase I<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0605"><span class="elsevierStyleSup">121</span></a>&#46; Esto puede deberse a que los neoep&#237;topos presentes en el tumor ya han pasado por el proceso de inmunoedici&#243;n &#40;esculpido&#41;&#44; de forma tal que los que est&#225;n presentes son poco inmunog&#233;nicos&#44; es decir&#44; tienen el sesgo del superviviente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0610"><span class="elsevierStyleSup">122</span></a>&#46;</p></span><span id="s0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0075">Vacunas basadas en las Bibliotecas de Ep&#237;topos Variables</span><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que en los &#250;ltimos a&#241;os ha habido un gran avance en el conocimiento de la biolog&#237;a y en los tratamientos del c&#225;ncer&#44; las inmunoterapias y en particular las vacunas contra el c&#225;ncer&#44; siguen siendo un problema no resuelto del todo&#46; La principal dificultad radica en la variabilidad gen&#233;tica&#47;antig&#233;nica resultado de la inestabilidad gen&#243;mica y de la presi&#243;n selectiva del sistema inmunitario previamente descritos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0615"><span class="elsevierStyleSup">123</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; para el desarrollo de una vacuna eficaz contra el c&#225;ncer&#44; son necesarias estrategias alternativas que enfrenten la variabilidad presente y futura de los ant&#237;genos tumorales&#46;</p><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro equipo de investigaci&#243;n hemos desarrollado un concepto innovador para la construcci&#243;n de las vacunas contra el c&#225;ncer u otros pat&#243;genos que son gen&#233;tica y&#47;o antig&#233;nicamente variables&#44; denominadas Bibliotecas de Ep&#237;topos Variables &#40;VEL&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0620"><span class="elsevierStyleSup">124</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0625"><span class="elsevierStyleSup">125</span></a>&#46; Este nuevo tipo de inmun&#243;genos son bibliotecas combinatorias de variantes de un ep&#237;topo inmunodominante reconocido por los linfocitos T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; donde del 30 al 50&#37; de los residuos aminoac&#237;dicos dentro del ep&#237;topo son reemplazados por cualquiera de los 20 amino&#225;cidos&#46; En dependencia del n&#250;mero de residuos sustituidos&#44; se genera una biblioteca que contiene un repertorio de miles a millones de variantes del ep&#237;topo silvestre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0620"><span class="elsevierStyleSup">124</span></a>&#46; En 2009&#44; se demostr&#243; que los ratones inmunizados con una VEL de un ep&#237;topo derivado de la prote&#237;na gp120 del VIH-1 activ&#243; una respuesta celular potente y duradera espec&#237;fica para la mayor&#237;a de las variantes de la biblioteca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0620"><span class="elsevierStyleSup">124</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; los sueros de los ratones inmunizados con la VEL neutralizaron 5 de 10 aislados v&#237;ricos primarios de un panel de referencia de nivel 2 de VIH-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0625"><span class="elsevierStyleSup">125</span></a>&#46;</p><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; se construy&#243; una VEL derivada del TAA&#44; survivina y se prob&#243; que redujo el crecimiento tumoral en un modelo murino de adenocarcinoma de mama con la l&#237;nea celular 4T1 en los tratamientos profil&#225;cticos y terap&#233;uticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0630"><span class="elsevierStyleSup">126</span></a>&#46; En el 2018 se generaron 2 VEL derivadas de las mol&#233;culas de clase I cl&#225;sica y no cl&#225;sica del MHC&#44; H2-K y Qa-1&#44; respectivamente&#46; El tratamiento con estas VEL demostraron igualmente la reducci&#243;n del crecimiento tumoral y la inhibici&#243;n de las lesiones metast&#225;sicas en los pulmones de los ratones portadores del tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0635"><span class="elsevierStyleSup">127</span></a>&#46; Recientemente&#44; se generaron varias VEL multiepit&#243;picas del TAA survivina que indujeron la inhibici&#243;n del crecimiento tumoral y una fuerte reducci&#243;n de las lesiones metast&#225;sicas en los pulmones de los ratones tratados con las VEL&#46; Adem&#225;s&#44; demostramos un aumento en la infiltraci&#243;n de los linfocitos T en el tumor&#44; respuestas inmunitarias celulares amplias inducidas por la vacuna en los bazos&#44; los tumores y los pulmones de los ratones&#44; as&#237; como una reducci&#243;n de las c&#233;lulas inmunosupresoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0640"><span class="elsevierStyleSup">128</span></a>&#46;</p><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fundamento del &#233;xito de las vacunas basadas en las VEL contra los pat&#243;genos antig&#233;nicamente variables y el c&#225;ncer es que estos inmun&#243;genos contienen un gran n&#250;mero de variantes de los ep&#237;topos&#44; lo que permite la presentaci&#243;n simult&#225;nea de los ep&#237;topos alterados al sistema inmunitario&#46; Esto induce la activaci&#243;n de un repertorio amplio y diverso de linfocitos T capaces de reconocer no solamente al ep&#237;topo silvestre sino tambi&#233;n a la mayor&#237;a de las variantes del ep&#237;topo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Teniendo en cuenta que el repertorio de los TCR de los linfocitos T y los ep&#237;topos derivados del c&#225;ncer son de origen aleatorio y las VEL en su complejidad de las variantes portan mutaciones aleatorias&#44; esto nos permite estar un paso adelante de esa variabilidad gen&#233;tica&#47;antig&#233;nica de los pat&#243;genos antig&#233;nicamente variables y el c&#225;ncer&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="s0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0080">Conclusiones</span><p id="p0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad&#44; la diversidad de los mecanismos celulares en los que se generan los neoep&#237;topos en las c&#233;lulas tumorales no se ha contemplado satisfactoriamente en las inmunoterapias contra el c&#225;ncer&#44; espec&#237;ficamente en las vacunas de neoep&#237;topos&#46; La identificaci&#243;n de todos los neoep&#237;topos presentes en las c&#233;lulas tumorales del paciente probablemente permitir&#225; evaluar una mayor cantidad de ep&#237;topos y de este modo generar una vacuna personalizada con mayor eficacia antitumoral&#46; Por otra parte&#44; la inclusi&#243;n de una mayor cantidad y&#47;o calidad de neoep&#237;topos&#44; es decir&#44; ep&#237;topos m&#225;s inmunog&#233;nicos&#44; en la formulaci&#243;n de las vacunas no resuelve del todo el constante cambio y la generaci&#243;n de los neoep&#237;topos en las c&#233;lulas tumorales&#46; Las VEL al incluir miles o millones de variantes de un ep&#237;topo &#40;silvestre o neoep&#237;topo&#41;&#44; es una estrategia m&#225;s eficaz en la activaci&#243;n de una respuesta inmunitaria hacia los posibles cambios que puedan ocurrir en el ep&#237;topo en comparaci&#243;n con las vacunas que incluyen una &#250;nica versi&#243;n del ep&#237;topo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p></span><span id="s0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0085">Agradecimientos</span><p id="p0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores desean agradecer a la Universidad Nacional Aut&#243;noma de M&#233;xico por la formaci&#243;n acad&#233;mica que nos ha brindado&#46; Los autores desean agradecer a Allan No&#233; Dom&#237;nguez-Romero por la ayuda en la elaboraci&#243;n de las figuras&#46;</p></span><span id="s0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0090">Financiaci&#243;n</span><p id="p0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente trabajo ha sido financiado por PAPIIT-UNAM &#40;IN205216&#41; y CONACyT &#40;N283036&#41;&#44; M&#233;xico&#44; al Dr&#46; Karen Manoutcharian&#46; Josu&#233; Odales y Fernando Mart&#237;nez-Cort&#233;s reciben ayuda econ&#243;mica de la beca de CONACyT y pertenecen al Posgrado en Ciencias Bioqu&#237;micas y Biom&#233;dicas en la UNAM&#44; respectivamente&#46;</p></span><span id="s0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0095">Conflicto de intereses</span><p id="p0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguno&#46;</p></span></span>"
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