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En la actualidad se encuentran comercializadas dos familias de fármacos antigripales: los inhibidores de la proteína M2 y los inhibidores de la neuraminidasa<span class="elsevierStyleSup">4-6</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los inhibidores de la proteína M2 o adamantanos (amantadina y rimantadina), desarrollados en la década de los años sesenta, son aminas primarias tricíclicas que inhiben la decapsidación viral al neutralizar la acción del canal iónico M2 en la acidificación del interior de la partícula viral<span class="elsevierStyleSup">7</span>. Han demostrado ser fármacos activos frente a los subtipos H1N1, H2N2 y H3N2 del virus de la gripe A humana y también frente a subtipos aviares, lo que sugiere la posible susceptibilidad de las futuras cepas pandémicas. Son fármacos de administración oral y han demostrado ser eficaces en el tratamiento de la infección aguda por el virus de la gripe A<span class="elsevierStyleSup">8</span> cuando se administran durante las primeras 24 h del inicio del cuadro clínico, reduciendo la sintomatología en 1-2 días. A dosis terapéuticas no poseen efecto sobre el virus de la gripe B u otros virus respiratorios. La amantadina<span class="elsevierStyleSup">9</span> posee una buena absorción, y alcanza concentraciones en mucosa nasal de aproximadamente la mitad de las plasmáticas. El 90% de la amantadina se excreta sin modificar por la orina por filtración glomerular y secreción tubular. Las concentraciones de rimantadina<span class="elsevierStyleSup">10</span> en mucosa nasal son superiores (1,5 veces más) a las plasmáticas. El 75% del fármaco es metabolizado en el hígado y los diferentes estudios demuestran que es mejor tolerada que la amantadina a dosis equivalentes. La amantadina y la rimantadina pueden ser causa de efectos secundarios ligeros de tipo gastrointestinal y sobre el sistema nervioso central (SNC), que cesan tras la retirada del fármaco. Asimismo, se han descrito efectos secundarios graves sobre el SNC (cambio de comportamiento, delirio, alucinaciones, etc.), asociados con elevadas concentraciones de amantadina en plasma en pacientes con insuficiencia renal, alteraciones del SNC o edad avanzada, por lo que debe administrarse con precaución y ajustando las dosis en estas situaciones<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Debido a la actividad anticolinérgica de la amantadina, ésta no debe administrarse con antihistamínicos o anticolinérgicos, ya que aumentaría la incidencia de efectos secundarios de estas características.</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los principales inconvenientes del tratamiento con amantadina y rimantadina es la rápida selección de cepas con resistencia cruzada a ambos fármacos a los 2-3 días de iniciado el tratamiento<span class="elsevierStyleSup">11-13</span> en, aproximadamente, un tercio de los pacientes<span class="elsevierStyleSup">11-14</span>. Las variantes resistentes no presentan disminuciones de su eficacia biológica, y han demostrado su capacidad de transmisión, especialmente en los brotes en comunidades cerradas, siendo causa del fracaso de la quimioprofilaxis en estas situaciones<span class="elsevierStyleSup">15-17</span>. Sin embargo, el cribado de cepas epidémicas del virus de la gripe tan sólo ha detectado de forma esporádica cepas resistentes a los adamantanos<span class="elsevierStyleSup">11,18,19</span>, incluso en países que utilizan la amantadina regularmente en el tratamiento de la gripe, como es el caso de Japón desde 1998<span class="elsevierStyleSup">20-22</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La neuraminidasa es una glucoproteína presente en la envoltura de los virus de la gripe que participa, gracias a su actividad sialidasa, en la liberación de las nuevas partículas víricas de la célula diana, al impedir la agregación de éstas a los receptores de ácido siálico de la superficie celular, además de facilitar la difusión de los viriones a través de la mucina del eptitelio respiratorio<span class="elsevierStyleSup">7</span>. En la actualidad existen dos fármacos inhibidores de la neuraminidasa aprobados para uso clínico, el zanamivir y el oseltamivir<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Han demostrado ser eficaces frente a una gran variedad de subtipos del virus de la gripe A, tanto humanos como aviares, y frente al virus de la gripe B. Son eficaces en el tratamiento de la infección aguda por los virus de la gripe A y B, cuando se administran durante las primeras 24-48 h del inicio del cuadro clínico, reduciendo la sintomatología en aproximadamente 2 días. El zanamivir<span class="elsevierStyleSup">23</span> es un fármaco bien tolerado que se administra por inhalación oral, depositándose un 14% del polvo inhalado en los bronquios y los pulmones y el 78% en la orofaringe. Aproximadamente un 10% se absorbe de forma sistémica y se elimina sin modificarse por orina. El fármaco no absorbido se elimina por heces. Se han descrito casos esporádicos de disminución de la función respiratoria y de broncospasmo en pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica tras la administración de zanamivir. El oseltamivir<span class="elsevierStyleSup">24</span> se administra por vía oral como profármaco siendo metabolizado en el hígado a oseltamivir carboxilato, su forma activa, por esterasas hepáticas y se elimina por orina. Los principales efectos secundarios de oseltamivir son náuseas y vómitos, que mejoran tras su toma con las comidas y que no suelen ser causa de retirada del tratamiento.</p><p class="elsevierStylePara">La selección de cepas resistentes a zanamivir y oseltamivir se ha demostrado <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><span class="elsevierStyleSup">13,25-31</span>. Las mutaciones de resistencia se generan en regiones altamente conservadas de la neuraminidasa y son causa de una disminución importante de la eficacia biológica viral, lo que probablemente comprometería su capacidad de transmisión<span class="elsevierStyleSup">13</span>. Sin embargo, y a pesar de que el número de aislamientos tras el tratamiento con inhibidores de la neuraminidasa es escaso, tan sólo se han descrito casos puntuales de selección de variantes resistentes <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><span class="elsevierStyleSup">32-36</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La amantadina y la rimantadina han demostrado una eficacia de prácticamente el 90% en la prevención de la infección por el virus de la gripe A<span class="elsevierStyleSup">8,10,37</span>. Cuando se utilizan como quimioprofilácticos previenen la enfermedad, pero no evitan la infección subclínica y el consecuente desarrollo de respuesta inmunitaria protectora al virus circulante. La amantadina y la rimantadina no interfieren en la repuesta inmunitaria humoral a la vacunación<span class="elsevierStyleSup">8</span>. Diversos estudios han demostrado la eficacia de los inhibidores de la proteína M2 en el control de los brotes de gripe en comunidades cerradas, geriátricos y en el ámbito familiar<span class="elsevierStyleSup">8,38-41</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios realizados en la comunidad en adultos sanos han demostrado una eficacia de los inhibidores de la neuraminidasa en la quimioprofilaxis del 85%<span class="elsevierStyleSup">42,44</span>. La experiencia con estos fármacos en la profilaxis de la gripe en pacientes con enfermedades crónicas es limitada en relación con los inhibidores de la proteína M2<span class="elsevierStyleSup">45-48</span>. Un estudio de administración prolongada de oseltaminir durante 6 semanas demostró una reducción del 92% de los casos de enfermedad en una comunidad de personas de edad avanzada<span class="elsevierStyleSup">49</span>. La utilización de zanamivir ha demostrado que no altera la respuesta inmunitaria a la vacunación<span class="elsevierStyleSup">50</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Ninguno de los cuatro antigripales comercializados ha demostrado ser eficaz en la quimioprofilaxis de la gripe en los pacientes con inmunodepresión grave.</p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad no existen datos suficientes que determinen cuál debería ser la duración de la quimioprofilaxis para obtener un máximo beneficio. Deben considerarse factores como el coste, la adhesión y los posibles efectos secundarios. La máxima eficacia se conseguiría a través de la administración diaria a lo largo de la duración del brote epidémico. Sin embargo, en un estudio de coste- efectividad realizado se considera que la quimioprofilaxis tan sólo sería necesaria durante el pico de máxima actividad gripal<span class="elsevierStyleSup">51</span>. Las dosis recomendadas en la quimioprofilaxis de la gripe se hallan detalladas en la tabla 1<span class="elsevierStyleSup">6</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v03nSupl.1-13040220tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La quimioprofilaxis está indicada<span class="elsevierStyleSup">6</span> para la protección durante la respuesta a la vacunación tardía en sujetos de alto riesgo; en los brotes de gripe en instituciones cerradas; en los sujetos en contacto con personas de alto riesgo; en los pacientes inmunodeprimidos y en aquellas situaciones en las que la vacunación esté contraindicada.</p><p class="elsevierStylePara">El desarrollo de anticuerpos tras la vacunación suele tardar aproximadamente 2 semanas. Cuando la vacuna se administra una vez iniciada la actividad gripal, estaría indicada la quimioprofilaxis en los sujetos de alto riesgo durante el tiempo necesario para alcanzar un buen valor de anticuerpos protectores. Los niños menores de 9 años que se vacunan por primera vez deberían recibir quimioprofilaxis durante 6 semanas, 4 semanas después de la primera dosis de vacuna y 2 semanas adicionales después de la segunda.</p><p class="elsevierStylePara">Ante la confirmación o sospecha de un brote epidémico de gripe en una institución cerrada, especialmente en los geriátricos, la quimioprofilaxis debe instaurarse rápidamente a todos los residentes para evitar la difusión del virus, independientemente de su estado vacunal, durante por lo menos 2 semanas o bien hasta una semana después de la presentación del último caso. Adicionalmente para evitar la posible transmisión de virus resistentes, deben adoptarse todas aquellas medidas necesarias para evitar o reducir el contacto de los pacientes en tratamiento con el resto de personas, incluyendo aquellas con quimioprofilaxis<span class="elsevierStyleSup">15-17</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Para disminuir la transmisión del virus a las personas de alto riesgo durante los brotes epidémicos en la comunidad o en instituciones cerradas, puede considerarse la quimioprofilaxis, durante el pico de actividad gripal, en todas aquellas personas con contacto frecuente con sujetos de alto riesgo, sin olvidar que la medida más eficaz es la vacunación. Sin embargo, en las situaciones en que las características del virus circulante hagan perder eficacia a la vacunación, la quimioprofilaxis debería considerarse independientemente del estado vacunal.</p><p class="elsevierStylePara">La quimioprofilaxis puede considerarse en los sujetos inmunodeprimidos, a los que se supone una baja respuesta a la vacunación. En el ámbito de la infección por el VIH, se desconocen las interacciones de los antigripales con el resto de fármacos utilizados en el manejo clínico de estos pacientes.</p><p class="elsevierStylePara">No se han realizado estudios sobre la seguridad de los antigripales durante el embarazo. Existen dos publicaciones de utilización de amantadina en dos casos graves de gripe durante el tercer trimestre del embarazo<span class="elsevierStyleSup">52,53</span>. En el modelo animal, los adamantanos han demostrado ser teratogénicos a dosis elevadas<span class="elsevierStyleSup">54,55</span>. Así, su utilización se hallaría justificada en las situaciones en las que los beneficios superen ampliamente los riesgos sobre el feto.</p><p class="elsevierStylePara">En caso de una nueva pandemia, y debido a la más que probable ausencia de una vacuna eficaz durante las primeras fases, los fármacos antigripales serán de gran utilidad tanto para el tratamiento como para la quimioprofilaxis durante la primera ola pandémica. En la actualidad, los diferentes países, a través de sus autoridades sanitarias, están concretando las condiciones de utilización, a través de sus planes de preparación frente a una nueva pandemia de gripe. En éstos debe darse respuesta a: fármacos, pautas de tratamiento y quimioprofilaxis, disponibilidad, almacenamiento preventivo de grandes cantidades de estos fármacos o sus precursores, grupos de población prioritarios, monitorización de la selección de variantes resistentes, y control y seguimiento de los efectos adversos.</p><p class="elsevierStylePara">Por último, es importante destacar que para la instauración de una correcta quimioprofilaxis, y en su caso tratamiento, es necesario establecer una adecuada vigilancia epidemiológica y un diagnóstico rápido y eficaz. No hay que olvidar que no todos los antigripales poseen el mismo espectro de actividad frente a los virus de la gripe A y B, y que éstos no son activos frente a otros virus causantes de infección respiratoria aguda.</p>" "pdfFichero" => "72v03nSupl.1a13040220pdf001.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:2 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "TABLA 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "72v03nSupl.1-13040220tab01.gif" "imagenAlto" => 348 "imagenAncho" => 738 "imagenTamanyo" => 17131 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Dosis recomendadas de los fármacos antigripales en la quimioprofilaxis6" ] ] 1 => array:5 [ "identificador" => "tbl2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:55 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Effectiveness of vaccination against influenza in healthy, working adults." 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