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Vacunas 20, 21 (2019) <span class="elsevierStyleInterRef" id="ir0005" href="https://doi.org/10.1016/j.vacun.2019.08.042">https://doi.org/10.1016/j.vacun.2019.08.042</span>.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Inmaculada Cuesta, David Carcedo, María José Menor, Georgina Drago, Escolano Manuel, Juan Luis López-Belmonte, Sonia López, Hosanna Parra, Agustín Rivero, Sonia Tamames" "autores" => array:10 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Inmaculada" "apellidos" => "Cuesta" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "David" "apellidos" => "Carcedo" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "María José" "apellidos" => "Menor" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Georgina" "apellidos" => "Drago" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Escolano" "apellidos" => "Manuel" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Juan Luis" "apellidos" => "López-Belmonte" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "Sonia" "apellidos" => "López" ] 7 => array:2 [ "nombre" => "Hosanna" "apellidos" => "Parra" ] 8 => array:2 [ "nombre" => "Agustín" "apellidos" => "Rivero" ] 9 => array:2 [ "nombre" => "Sonia" "apellidos" => "Tamames" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1576988721000753?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/15769887/0000002300000001/v1_202202250839/S1576988721000753/v1_202202250839/en/main.assets" ] "es" => array:19 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Artículo especial</span>" "titulo" => "Simulador de interacciones del sistema inmune humano: descripción del modelo para el ciclo de vida del virus de papiloma humano tipo 16 y vacunas terapéuticas" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "16" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "María Elena Escobar-Ospina" "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "nombre" => "María Elena" "apellidos" => "Escobar-Ospina" "email" => array:1 [ 0 => "meescobaro@unal.edu.co" ] "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">*</span>" "identificador" => "cor0005" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "entidad" => "Departamento de Ingeniería – Sistemas y Computación, Universidad Nacional, Bogotá, Colombia" "identificador" => "aff0005" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Simulator of interactions of the human immune system: description of the model for the life cycle of human papillomavirus type 16 and therapeutic vaccines" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 2108 "Ancho" => 2833 "Tamanyo" => 584120 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Proceso de diferenciación celular en el modelo HPV16-ALIFE</span>. La actividad se inicia a partir de una célula hematopoyética (HSC) (seguir la figura de izquierda a derecha), la cual puede derivarse hacia un progenitor común, bien sea mieloide o linfoide. A partir de un progenitor mieloide, la célula puede diferenciarse entre poblaciones de macrófagos o DCs. A partir de un progenitor linfoide, la célula puede diferenciarse entre linaje de células-B o progenitor de células T/NK. Frente a la población macrófaga, la célula puede diferenciarse entre macrófagos tipo M1 y macrófagos tipo M2. Respecto a la población DCs, la célula puede diferenciarse en cDC, pDC, mDC y LC. Con relación al linaje de células-B, la célula puede diferenciarse en células-B de memoria y células plasmáticas, ambas poblaciones capaces de producir anticuerpos. A partir de un progenitor de células T/NK, la célula puede derivarse hacia un linaje de células-T o un linaje de células NK propiamente dicho. Frente al linaje de células-T, una célula puede derivarse hacia células-T efectoras o células-T de memoria. Las células-T efectoras pueden diferenciarse entre células-T CD8 y células-T CD4. A su vez, las células-T CD8 se pueden diferenciar en CTLs. Con relación a las células-T CD4, una célula puede diferenciarse entre células-T ayudadoras Th1, Th2 y células-T ayudadoras tipo 3 (Th3). En realidad, la población Th3 está conformada por varios tipos de células-T ayudadoras que, debido a una característica de plasticidad, un grupo de células puede convertirse en otro. Dentro de la población Th3, las células-T pueden diferenciarse entre células-T ayudadoras tipo-9 (Th9), tipo-17 (Th17), tipo-22 (Th22), células-T reguladoras (Treg) y células-T ayudadoras foliculares (Tfh). A su vez, las células-T de memoria pueden derivarse hacia células-T de memoria CD4 o células-T de memoria CD8. Respecto a las células-T de memoria CD4, una célula puede diferenciarse en Tcm. Frente a las células-T de memoria CD8, una célula puede diferenciarse entre: Tcm, Tem, Trm y Tsm. Las zonas sombreadas en la figura corresponden al alcance establecido por cada una de las poblaciones celulares incorporadas en este modelo. En la figura, los rectángulos amarillos representan reguladores maestros de diferenciación celular; los rectángulos verdes representan citoquinas secretadas por cada grupo celular, y los rectángulos de color fucsia representan moléculas de superficie expresadas por cada población celular.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La población mundial aún enfrenta un gran desafío a causa del desarrollo de enfermedades que se producen a partir de procesos infecciosos persistentes originados por el virus de papiloma humano tipo 16 (HPV16), no obstante haber logrado grandes avances para su prevención, seguimiento y control. Este virus, considerado agente etiológico de varios tipos de cáncer (tales como: cervical, anal, orofaríngeo, vaginal, penil)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, junto con la complejidad que caracteriza el sistema inmune humano, y algunas estrategias de control que se diseñan a través del desarrollo de terapias de inmunización, constituyen la fuente de información que hace posible concebir el modelo que aquí se presenta.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El propósito de nuestro trabajo es contribuir al proceso de investigación y desarrollo de vacunas terapéuticas que se enfocan en controlar las enfermedades causadas por este virus a través de la construcción de un modelo de vida artificial.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerando que las respuestas del sistema inmune en humanos pueden diferir entre varias personas infectadas con HPV16, la vacunación terapéutica que se proporciona de forma general podría inducir efectos diferentes en cada paciente tratado. Bajo este contexto, creemos que nuestro trabajo representa una contribución significativa en la informática del cuidado de la salud, dado que nuestro modelo permite proponer una visión futurista específica de la vacunación terapéutica, personalizada y autónoma, por ahora dentro de un entorno virtual. Este nuevo enfoque implica que una vacuna terapéutica que se implanta al huésped es capaz de regular el entorno canceroso generado por la infección viral a través de un proceso de inmunización autónomo. Esta autonomía dentro del modelo le permite ir regulando y liberando, por sí mismo, la cantidad de dosis necesarias que necesita el huésped, a partir del momento apropiado y de acuerdo con el grado de evolución que las lesiones existentes van evidenciando a través de los biomarcadores establecidos, los cuales actualizan su estado dependiendo de la evolución y condiciones de su entorno.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Materiales y métodos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Antecedentes que soportan el modelo HPV16-ALIFE</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Conceptualmente, este modelo se basa tanto en la teoría de sistemas complejos como en la teoría de sistemas biológicos. Su concepción se apoya en ambas teorías, principalmente porque el sistema inmune humano se considera un sistema complejo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, y su función esencial se materializa cuando activa sus mecanismos de defensa en el huésped para contrarrestar los efectos generados por diversos agentes infecciosos, entre los que se encuentran los virus.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las dos teorías en que se fundamenta, las razones por las cuales la caracterización del sistema inmune reconoce puntos de coincidencia con ambas teorías, así como también los antecedentes biológicos que soportan el desarrollo de este modelo, se encuentran condensados en nuestra publicación previa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Estos antecedentes incluyen las caracterizaciones del virus y del sistema inmune del huésped humano, los elementos que los integran y las interacciones que surgen entre ellos, considerando la evolución de los procesos bajo condiciones de infección natural y persistencia, y su eventual proceso de regresión y progresión a cáncer. Además, se estudia el desarrollo conceptual de estas relaciones bajo la incidencia de vacunas terapéuticas. Con relación al sistema inmune simulado (SIS) y frente a la teoría de sistemas complejos, nuestro modelo destaca el comportamiento adaptativo, evolutivo y emergente; y frente a la teoría de sistemas biológicos, enfatizamos la integración de la ejecución de experimentos, el uso de la computación y el desarrollo de métodos de análisis de información biológica.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su extensión, este trabajo se presenta en dos artículos. Siendo éste el primero de ellos, cuya finalidad es describir la conceptualización y el proceso de creación del modelo de vida artificial que hemos denominado HPV16-ALIFE. El segundo artículo, se enfoca en presentar lo observado a partir de algunas pruebas realizadas sobre el prototipo construido, las cuales permiten evidenciar la operatividad del modelo.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Método</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo de este trabajo implicó abordar cuatro etapas. La etapa preliminar, corresponde a la recopilación de los antecedentes biológicos actualizados con base en la literatura científica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. La segunda etapa involucra la construcción de un diseño conceptual que permite reflejar tres dominios distintos, los cuales interactúan dentro de un modelo único, capaz de reproducir los fenómenos biológicos involucrados y de retroalimentarse por sí mismo. La tercera etapa se refiere a la construcción del prototipo funcional para ser utilizado como laboratorio virtual. La cuarta etapa corresponde a la definición del diseño experimental y a la ejecución de ensayos virtuales. Esta última etapa permitirá observar comportamientos y obtener resultados para su posterior análisis y confrontación con datos clínicos del mundo real.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con relación a la vacuna terapéutica virtual, este modelo la considera como un nanodispositivo que se implanta al paciente simulado, capaz de modular y controlar la liberación de cada dosis, dependiendo de las condiciones del entorno y de la actividad de ciertos biomarcadores que alertan la presencia de lesiones causadas por la persistencia de la infección. Dado que se trata de un modelo de vida artificial, la construcción del nanodispositivo como tal, se encuentra fuera del alcance del presente trabajo. No obstante, el desarrollo conceptual de la vacuna se inspira en terapia personalizada contra cáncer cervical, basada en células dendríticas (DCs) autólogas cargadas de antígenos E6/E7, con un sistema de entrega mediante nanodispositivo. La vacuna DC ha sido probada previamente sobre modelos animales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">4–8</span></a>. La concepción del nanodispositivo se fundamenta en varias ideas y conceptos que otros autores se encuentran explorando, bajo la ejecución de experimentos <span class="elsevierStyleItalic">in-vitro</span>. Estos conceptos incluyen la aplicación de: (i) nanodispositivos, también referidos como nanomáquinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>, o nanorobots<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a>, los cuales cuentan con capacidad de locomoción y control de liberación de carga<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>; y (ii) nanovacunas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">13,14</span></a> orientadas a inmunoterapia de cáncer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">15,16</span></a>. Estas vacunas de cáncer basadas en nanopartículas y nanomateriales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">12,17</span></a> se enfocan tanto en antígenos específicos de tumor como en adyuvantes, para la entrega dirigida hacia las células presentadoras de antígeno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">13,18</span></a>. Es importante aclarar que el nanodispositivo como tal solo existe en el modelo HPV16-ALIFE, y su uso en el mundo físico se refiere a una situación futura.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Contribución metodológica</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con relación al huésped, este modelo simula las respuestas del sistema inmune innato y adaptativo, y considera como sus principales componentes los siguientes: (i) más de 24 distintos tipos de poblaciones celulares, tanto de origen mieloide como linfoide, incluyendo sus reguladores maestros, marcadores y moléculas de superficie; (ii) cinco distintos tipos de receptores <span class="elsevierStyleItalic">Toll-like</span> (TLRs) con sus correspondientes ligandos y vías de señalización; y (iii) cinco distintas familias de citoquinas que involucran más de 42 de sus miembros, incluyendo sus funciones particulares y perfiles de interacción biológica. Frente al patógeno, este modelo simula el ciclo de vida HPV16, considerando las distintas fases que involucran los procesos de replicación, transcripción viral, crecimiento, conformación de la cápside y transformación oncogénica, teniendo en cuenta la actividad de las proteínas virales asociadas (tempranas y tardías). Con respecto a la interacción entre huésped y patógeno, este modelo simula las respuestas del sistema inmune durante la detección del virus, así como los cambios que emergen a lo largo de la persistencia de la infección. De igual manera, HPV16-ALIFE permite simular la aplicación de algunas vacunas terapéuticas que se enfocan en mitigar o curar las lesiones causadas por la infección viral HPV16, incluyendo neoplasia intraepitelial cervical (CIN) de bajo y alto grado, así como también condiciones de malignidad, pre-cáncer y cáncer. Al involucrar en la simulación la aplicación de una vacuna terapéutica determinada, este modelo facilita la visualización de los cambios que surgen a partir de la interacción entre los múltiples agentes relacionados, tanto desde el punto de vista del huésped como del patógeno. Con base en ellos, también permite mostrar los efectos provocados por la vacuna y predecir protocolos óptimos de vacunación.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El modelo HPV16-ALIFE resulta original en su diseño, debido a su concepción en tres diferentes niveles, los cuales permiten desencadenar un proceso de respuesta corriente-abajo y un proceso de retroalimentación corriente-arriba, los cuales involucran tanto al huésped como al virus. Adicionalmente, este proceso de retroalimentación le permite al modelo ser autónomo al momento de liberar las dosis necesarias de la vacuna para controlar una lesión, siendo consistente con la información que le suministran los marcadores que varían conforme a las condiciones del microambiente simulado.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo actual se enfoca en HPV16, pero este modelo posee el potencial para estudiar otros cánceres que se originan en diferentes virus DNA de doble cadena, tales como: EBV (<span class="elsevierStyleItalic">Epstein-Barr Virus</span>), HBV (<span class="elsevierStyleItalic">Hepatitis-B Virus</span>), y MCPyV (<span class="elsevierStyleItalic">Merkel Cell Polyomavirus</span>), entre otros. Sin embargo, para simular otros virus DNA de doble cadena, diferentes al HPV16, es necesario adaptar el dominio correspondiente al ciclo de vida del nuevo virus y revisar el tipo de respuesta en poblaciones celulares, citoquinas y TLRs.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bajo el contexto de HPV16 y cánceres asociados con este virus, nuestro modelo puede ser generalizado a otros estudios que intentan observar el comportamiento del sistema inmune humano con relación al desarrollo de nuevos medicamentos y diferentes vacunas terapéuticas sin y con adyuvante.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Descripción conceptual del modelo HPV16-ALIFE</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En HPV16-ALIFE los componentes que interactúan entre huésped, patógeno y vacuna se definen en tres diferentes niveles. Cada uno de estos niveles representa un microambiente independiente. Sin embargo, los tres microambientes interactúan entre sí, retroalimentándose tanto en sentido vertical como horizontal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los procesos de interacción horizontal simulan la dinámica que surge entre los diversos componentes que hacen parte de un mismo nivel. Por ejemplo, en el Nivel-1 se simulan las interacciones que se originan entre las fases del ciclo celular y los procesos de diferenciación, proliferación y apoptosis celular (DPAC). Los procesos de interacción vertical simulan las dinámicas que emergen entre los diferentes niveles propuestos. Inicialmente, se generan acciones que inducen la activación de vías de señalización corriente-abajo, que luego de actualizar cada uno de los niveles en este sentido, desencadenan procesos de movilización corriente-arriba. Por ejemplo, para el caso de las acciones corriente-abajo y dependiendo de las poblaciones celulares que se diferencien (Nivel-1), se induce la activación de ciertas vías de señalización TLRs (Nivel-2). En este mismo ejemplo, en el caso de señalización corriente-arriba, altos niveles de expresión de proteínas E6 y E7 (Nivel-2) afectan el comportamiento de los supresores de tumores: p53 y pRB (Nivel-1).</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los procesos que tienen lugar dentro del huésped (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a> —costado-izquierdo) son simulados en nuestro modelo de la siguiente manera. En Nivel-1, se desarrollan los procesos DPAC, los cuales permiten inducir la emergencia de diversas poblaciones celulares (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). En Nivel-2, se desarrollan los procesos de señalización vinculados a los cinco diferentes receptores <span class="elsevierStyleItalic">Toll-like</span> (TLR3, TLR4, TLR7, TLR8 y TLR9) incorporados al modelo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>). En Nivel-3, se desarrollan los procesos relacionados con las cinco familias de citoquinas reconocidas actualmente, incluyendo sus correspondientes miembros y receptores. Tales familias incluyen: TNF (<span class="elsevierStyleItalic">tumor necrosis factor</span>), TGF (<span class="elsevierStyleItalic">transforming growth factor</span>), IFNs (i<span class="elsevierStyleItalic">nterferons</span>), MIF (<span class="elsevierStyleItalic">macrophage migration inhibitory factor</span>), ILs (<span class="elsevierStyleItalic">interleukins</span>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los procesos que consideran su origen en el patógeno (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a> —costado-derecho) son simulados en nuestro modelo de la siguiente manera. En Nivel-1, se incorporan las diferentes fases del ciclo celular (G1, S, G2, M, G0), y se sigue el comportamiento de los supresores de tumores involucrados en respuestas de tipo viral (p53, pRB, Tert y p21). En Nivel-2, se desarrolla el proceso infeccioso causado por HPV16, considerando las diferentes etapas que plantea la evolución del virus. Dicho proceso puede iniciar partiendo de una condición de infección natural, que luego podría progresar hacia los diferentes grados de severidad observados en CIN, y eventualmente podría evolucionar hacia condiciones más severas. En este nivel también son tenidos en cuenta los procesos de regresión natural, donde a partir de etapas de infección persistente, neoplasia o pre-cáncer, y a través de los efectos mediados por las respuestas del sistema inmune, estas condiciones infecciosas podrían ser revertidas y luego conducidas hacia un estado de infección natural y posterior despeje viral. En Nivel-3, se desarrollan las diferentes fases asociadas al ciclo de vida HPV16, y se sigue el comportamiento de varias de sus proteínas virales, tempranas (E1, E2, E4, E5, E6, E7) y tardías (L1 y L2), en cuanto a sus niveles de expresión.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las complejidades de las interacciones verticales y horizontales, junto con los componentes y procesos que surgen entre huésped y patógeno, todos ellos simulados en HPV16-ALIFE, también se representan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> y obedecen a la siguiente dinámica. El modelo inicia su actividad entre huésped y virus, estableciendo las interacciones que surgen al conectar las fases del ciclo celular y los procesos DPAC (Nivel-1—interacción horizontal, corriente-abajo). Dependiendo de las poblaciones celulares que se diferencien y proliferen, se habilitan sus correspondientes vías de señalización TLRs (Nivel-1 y Nivel-2—interacción vertical, corriente-abajo). Dependiendo de los TLRs que reciban algún estímulo, ya sea porque encuentran un ligando que les resulta afín, se podría producir una unión receptor-ligando. Una unión exitosa permite inducir la habilitación de las poblaciones de citoquinas vinculadas (Nivel-2 y Nivel-3—interacción vertical, corriente-abajo), las cuales tienen lugar en el tercer nivel. Las distintas citoquinas habilitadas en Nivel-3 se activan cuando detectan y se unen a receptores que les son afines. La población de citoquinas en estado activo induce el comienzo de la dinámica de abajo-hacia-arriba. Bajo este contexto y dependiendo de las citoquinas que se activan, se pueden afectar los niveles de expresión de algunas proteínas virales (Nivel-3—interacción horizontal, corriente-arriba). En Nivel-2, se examina la expresión de las oncoproteínas virales (especialmente E6 y E7), teniendo en cuenta que ellas pueden afectar el comportamiento de algunas vías de señalización TLRs (Nivel-2—interacción horizontal, corriente-arriba). Considerando la etapa en que se encuentre la simulación del proceso infeccioso HPV16 y los niveles de expresión de las oncoproteínas virales, en Nivel-1 se evalúa el comportamiento de los supresores de tumores, teniendo en cuenta que las proteínas E6 y E7 pueden afectar su actividad (Nivel-1—interacción vertical, corriente-arriba).</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las dinámicas descritas previamente garantizan la retroalimentación del modelo en cualquier punto del tiempo. Mayores detalles por cada nivel propuesto se presentan en las siguientes secciones.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Microambiente celular (Nivel-1)</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Nivel-1 de HPV16-ALIFE, tiene lugar el proceso de diferenciación celular de acuerdo con los linajes que se derivan de progenitores mieloides y linfoides a partir de una célula hematopoyética. El proceso de diferenciación celular que se observa en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>, corresponde al alcance definido en este modelo. Todas las poblaciones de células destino que genera nuestro modelo se encuentran relacionadas con: (i) grupo de reguladores maestros que permiten su diferenciación, (ii) agrupamiento de citoquinas que son capaces de secretar, y (iii) conjunto de moléculas de superficie que pueden expresar. Adicional a los procesos DPAC, en este primer nivel también se simulan las interacciones que surgen entre las diferentes poblaciones celulares incorporadas. Algunas de estas interacciones celulares, consideradas esenciales para el modelo, se mencionan a continuación y se describe el alcance que cada población celular tiene dentro de HPV16-ALIFE.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">(i) Población macrófaga y linaje de células-T: La población de macrófagos tipo M1 interactúa con la población de células-T ayudadoras tipo-1 (Th1) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a> —conector 1). La población de macrófagos tipo M2 interactúa con la población de células-T ayudadoras tipo-2 (Th2) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a> —conector 2).</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">(ii) Población de células dendríticas y linaje de células-T: Adicional al proceso de diferenciación de la población de DCs: convencionales (cDC), plasmacitoides (pDC), mieloides (<span class="elsevierStyleBold">mDC</span>), y células Langerhans (LC), que se observan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>, se incorpora el complejo de histocompatibilidad mayor (MHC), mediante el cual se induce la activación de células-T específicas de antígeno. Esta última población interactúa con el grupo de células-T efectoras CD4 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a> —conector 3). Dentro de la población de células-T específicas de antígeno, este modelo considera un proceso de apoptosis celular capaz de eliminar entre 90% y 95% de esta población, lo que implica que solo entre 5% y 10% de estas células son realmente las que interactúan con la población de células-T efectoras CD4.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">(iii) Linaje de células-B: Adicional a los procesos DPAC del linaje de células-B, este modelo también incorpora algunos procedimientos que se encuentran vinculados a etapas de división celular que permiten diferenciar los isotipos asociados con las poblaciones de anticuerpos (IgM, IgG, IgA, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4).</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">(iv) Linfocitos-T citotóxicos (CTLs): Esta población interactúa con grupos de células-T de memoria que incluyen células-T de memoria: central (Tcm), efectora (Tem), residente en tejidos (Trm), y de células madre (Tsm) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a> —conector 4).</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de las interacciones a nivel de poblaciones celulares, este modelo también simula procesos esenciales, entre los cuales destacamos los siguientes: activación mediada por antígeno, proliferación celular, producción extrafolicular de anticuerpos, memoria humoral independiente de centro germinal, dinámica del centro germinal (incluyendo expansión clonal, recombinación de cambio de clase e hipermutación somática), apoptosis celular, memoria humoral dependiente de centro germinal, memoria serológica, contracción de la población celular, proliferación homeostática y memoria entrenada.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como parte del microambiente celular (Nivel-1), adicionalmente se incorporan tres diferentes capas o estratos, etiquetados en HPV16-ALIFE como: Capa-1, Capa-2 y Capa-3 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Capa-1 contiene el conjunto de reguladores maestros (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a> —rectángulos-amarillos), los cuales permiten diferenciar cada una de las poblaciones celulares incorporadas al modelo. Capa-2 contiene el conjunto de citoquinas que cada población celular es capaz de secretar (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a> —rectángulos-verdes). Capa-3 permite establecer el conjunto de moléculas de superficie específicas por cada una de las poblaciones celulares involucradas en el modelo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a> —rectángulos-fucsias).</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El modelo HPV16-ALIFE considera el proceso de división celular bajo dos enfoques: división estocástica y división asimétrica. La competencia estocástica puede explicar cómo cada destino celular puede ser alcanzado considerando la distribución de una proporción de células-B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. La división asimétrica representa un mecanismo evolutivamente conservado que permite a una sola célula dar lugar a dos células hijas separadas, las cuales están diferencialmente predestinadas desde su origen. Varias clases de linfocitos utilizan la división asimétrica como una estrategia para generar diversidad celular o regular sus funciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">20,21</span></a>.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La población de células-T representa una complejidad más notable, particularmente debido a la plasticidad asociada con las células-T CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">22–25</span></a>. Subgrupos de poblaciones celulares que se derivan de las células-T CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>se caracterizan por poseer perfiles únicos que les permite ser diferenciadas en el ámbito de citoquinas y marcadores de superficie. En HPV16-ALIFE este concepto de plasticidad es aplicado a procesos en los que grupos de nuevas células-T CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>se diferencian entre distintos tipos de células-T ayudadoras (Th1, Th2, Th9, Th17, Th22, Tfh) y células-T reguladoras (Treg).</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos estos elementos, interactuando al mismo tiempo nos permiten modelar los procesos DPAC, los cuales son simulados en Nivel-1 del modelo. Con el fin de incorporar al prototipo funcional las poblaciones celulares referidas previamente, cada una de ellas se encuentra asociada con un símbolo que las representa, tal como se puede observar en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a>. Cada símbolo, a su vez, corresponde a un agente dentro del modelo, y a cada uno de los agentes le son vinculadas las características propias de su población. Luego, como consecuencia de las interacciones que surgen entre estos agentes a través del tiempo, emergen eventos propios de sus microambientes.</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Microambiente receptores <span class="elsevierStyleItalic">Toll-like</span> (Nivel-2)</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Nivel-2 de HPV16-ALIFE, se desarrolla el proceso de señalización que se observa en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figura 4</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">26–30</span></a>, el cual corresponde al microambiente TLRs. Considerando que HPV es un virus DNA, este modelo tiene en cuenta las vías de señalización asociadas a los receptores <span class="elsevierStyleItalic">Toll-like</span>: TLR3, TLR4, TLR7, TLR8 y TLR9, dada su vinculación con respuestas de tipo viral.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los TLRs se unen y llegan a ser activados mediante distintos ligandos, los cuales se localizan en diferentes tipos de organismos y estructuras. A su vez, estas uniones les permiten captar ciertos adaptadores que los habilita para responder ante los procesos de activación. Diferentes adaptadores se acoplan a distintos receptores, y es el adaptador usado el que determina la vía de señalización que será activada. Los adaptadores caracterizados que contienen dominio TIR (<span class="elsevierStyleItalic">Toll-interleukin-1 receptor</span>), tales como: MyD88 (<span class="elsevierStyleItalic">Myeloid differentitation factor 88</span>), TIRAP (MAL) (<span class="elsevierStyleItalic">Toll/interleukin-1 receptor domain-containing adapter protein</span>), TRIF (TICAM1) (<span class="elsevierStyleItalic">TIR domain-containing adapter molecule 1</span>), TRAM (TICAM2) (<span class="elsevierStyleItalic">TIR domain-containing adapter molecule 2</span>), SARM1 (<span class="elsevierStyleItalic">Sterile alpha and TIR motif-containing protein 1</span>), BCAP (<span class="elsevierStyleItalic">B-cell adapter for phosphoinositide 3-kinase</span>), tienen establecidos roles esenciales sobre las vías de señalización TLR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">27,31–33</span></a>.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las vías de señalización utilizadas para diferenciar TLRs permiten desencadenar diferentes respuestas celulares, y su activación depende de varios adaptadores que se activan corriente-abajo de los distintos receptores de reconocimiento de patrones (PRRs)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">31,33</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>). Estas vías prueban ser fundamentales en la orquestación de respuestas inmunes innatas y adaptativas durante los procesos de inflamación y reparación de los tejidos del huésped<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con base en lo anterior, el modelo HPV16-ALIFE incorpora la caracterización de los receptores <span class="elsevierStyleItalic">Toll-like</span>, específicamente TLR3, TLR4, TLR7, TLR8 y TLR9, considerando sus familias de adaptadores, cascadas de señalización y sus diversos componentes.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Microambiente citoquinas (Nivel-3)</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los procesos vinculados a las poblaciones de citoquinas son simulados en Nivel-3 de HPV16-ALIFE, donde se busca representar su microambiente. Las citoquinas inducen sus respuestas al unirse a receptores de superficie celular, con alta afinidad específica sobre células objetivo, lo que resulta en la iniciación de una serie de vías de transducción de señal intracelular. Los receptores de varias citoquinas y factores de crecimiento son homólogos dentro de sus dominios extracelulares, por lo cual pueden ejercer sus efectos mediante vías comunes de señales de transducción. Varias citoquinas exhiben alguna redundancia en funciones y comparten propiedades sobrepuestas, así como también algunas subunidades de sus receptores de superficie celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. Los efectos que producen las citoquinas dependen del tiempo de liberación, el entorno en el que interactúan, los vecinos con quienes compiten o consiguen sinergia, la densidad del receptor y la respuesta del tejido ante cada citoquina. Además, las citoquinas desempeñan un doble rol, algunas veces produciendo efectos anti-inflamatorios y otras veces generando acciones pro-inflamatorias, según las condiciones de su microambiente. Todos estos eventos permiten a las citoquinas generar una compleja red de interacciones que comprenden sofisticados mecanismos de retroalimentación interdependientes, coadyuvando de esta manera en la generación de respuestas inmunes eficaces<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">34,35</span></a>.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">HPV16-ALIFE incluye la mayoría de citoquinas que se encuentran relacionadas con las respuestas del sistema inmune humano, las cuales cuentan con documentación científica publicada hasta el año 2019, inclusive. El prototipo desarrollado incorpora: familia TNF que incluye dos miembros (TNF-α, TNF-β), familia TGF que incluye dos miembros (TGF-α, TGF-β), familia IFN que incluye cuatro miembros (IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IFN-λ), MIF, y familia ILs que incluye 40 miembros (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dependiendo de las poblaciones celulares que se diferencien o proliferen en el microambiente celular (Nivel-1), se secretan determinados tipos de citoquinas que reportan un estado «disponible» en su correspondiente microambiente (Nivel-3). Cuando en el vecindario se encuentran algunos de los receptores relacionados y se produce una unión entre citoquina y receptor, las citoquinas cambian a un estado «activo». Cuando las citoquinas se reportan en estado de actividad, otras interacciones se producen simultáneamente con los demás componentes de su entorno. Este intercambio de señales entre componentes puede inducir modificaciones sobre el propio estado actual de las citoquinas, ya sea que se trate de incrementar, disminuir o bloquear sus niveles de secreción. Con base en ello, se puede afectar el comportamiento de otras poblaciones celulares, generando de esta manera una dinámica que produce cambios en su microambiente.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Control de vacunas terapéuticas</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">HPV16-ALIFE considera el control de vacunas como un elemento que hace parte de la perspectiva externa de este modelo. El usuario final define el tipo de vacuna terapéutica, carga, dosis y frecuencia que se desea evaluar frente a los microambientes que se integran en el modelo. En la versión actual del prototipo desarrollado, las vacunas terapéuticas pueden variar entre vacunas DCs autólogas cargadas con antígenos E6 y E7, y vacunas que se enfocan en las vías reguladoras inmunes, particularmente enfocando moléculas PD-1 (anti-PD1) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 6</a> —opción B). El usuario igualmente puede establecer si desea probar la vacuna, con adyuvante o sin adyuvante. En caso de seleccionar un adyuvante, este componente puede ser elegido a partir de una lista desplegable que muestra las citoquinas incorporadas al modelo, y además cuenta con otra lista que permite seleccionar componentes que hacen parte de las vías de señalización TLR. Adicional a la selección de estos datos, el usuario establece si se activa o se bloquea el componente. Para este propósito, nuestro prototipo incorpora los componentes apropiados en su interfaz gráfica de usuario (GUI) para facilitar la ejecución de esas actividades (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 6</a> —opción <span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con la evolución en los microambientes simulados, este modelo puede predecir el momento más apropiado en que debe liberar una dosis de la vacuna terapéutica previamente programada. Cuando el modelo demanda el uso de una dosis de vacuna, reporta el número de la semana específica en la que simula su entrega al huésped virtual. Al finalizar la simulación se puede establecer cuántas dosis de vacuna fueron realmente utilizadas por el modelo para controlar la población de células cancerosas.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Descripción de la dinámica implementada en el modelo HPV16-ALIFE</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tal como sucede en el mundo real, los experimentos simulados con este modelo pueden inducir escenarios de regresión espontánea y/o progresión a cáncer. Bajo escenarios de regresión espontánea, el huésped virtual detecta componentes claves en su entorno que le permiten liberar la infección a través de la activación de mecanismos de defensa, propios del SIS. Bajo escenarios de progresión, el huésped detecta inicialmente un estado de infección natural que luego evoluciona, siguiendo el proceso del ciclo viral productivo, a través del cual pueden desarrollarse diferentes lesiones CIN de bajo y alto grado (CIN1, CIN2, CIN3). En consecuencia y dependiendo del entorno, tales lesiones eventualmente podrían avanzar hacia condiciones más complejas, tales como pre-cáncer y cáncer. Tras la detección de una lesión causada por HPV16, este modelo puede activar elementos clave propios del sistema inmune innato, actuando como una primera línea de defensa; y con la persistencia de la infección, adicionalmente puede desencadenar componentes vinculados al sistema inmune adaptativo. Luego, a través de ayudas proporcionadas por inmunoterapias simuladas, también se estimulan algunos componentes del SIS que pueden modificar sus respuestas para alcanzar los objetivos impulsados por cada vacuna terapéutica, en un intento por afectar la población de células infectadas por HPV16.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La descripción de la dinámica implementada en el modelo HPV16-ALIFE incluye la definición de puntos de chequeo, reglas, estados, transiciones e interacciones, los cuales se detallan a continuación y se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Parámetros generales</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los criterios generales del modelo HPV16-ALIFE pueden ser definidos a través de tres tipos de herramientas incorporadas sobre la GUI del prototipo desarrollado. Estos tipos de herramientas incluyen: interruptores, deslizadores y selectores. Esta sección explica cada uno de los parámetros generales que el usuario puede variar, ya sea antes de iniciar una simulación o en tiempo de ejecución (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 6</a>). La modificación de cualquier parámetro general puede afectar los microambientes en los que evolucionan los distintos componentes del modelo. Tal situación puede ocurrir al variar el estado inicial de cualquiera de los parámetros generales relacionados con: infección, proteínas virales, TLRs, población inicial, vacunas, citoquinas y miembros en la vía de señalización de TLRs. Cada uno de estos parámetros se describe más adelante en los literales: (a1), (a2), (a3), (b1), (b2), (c1) y (c2), respectivamente. Al inicio, los parámetros afectan los procesos de ciertos niveles. Por ejemplo, el parámetro de población inicial impacta el microambiente donde se lleva a cabo el proceso DPAC; es decir, se afecta el Nivel-1 del modelo. Sin embargo, los procesos de retroalimentación corriente-abajo y corriente-arriba inducen cambios en el entorno, con lo cual cada modificación en un parámetro general termina afectando la dinámica completa del modelo.</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">(a) Interruptores: Sobre la GUI del prototipo desarrollado se incorporan algunos interruptores que permiten especificar un estado inicial de actividad o inactividad, los cuales se asocian con ciertos criterios que se definen cuando el proceso de simulación comienza. No obstante, los estados de estos interruptores pueden ir cambiando como resultado de las acciones que se generan entre los tres niveles del modelo, es decir, interacciones entre huésped, virus y control de vacunas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 6</a> —opción A).</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">(a1) Estado de Infección</span>: Este criterio se define a partir de dos interruptores etiquetados como: «<span class="elsevierStyleItalic">Infection?</span>» y «<span class="elsevierStyleItalic">Acute-infection?</span>»<span class="elsevierStyleItalic">.</span> El primero de ellos permite establecer si el prototipo debe considerar el primer paso de la simulación a partir de una infección previa natural (estado «<span class="elsevierStyleItalic">on</span>»), o, por el contrario, comenzar bajo una condición no infecciosa (estado «<span class="elsevierStyleItalic">off</span>»). El segundo interruptor permite establecer si el modelo inicia la simulación partiendo de una condición de infección aguda (estado «on»), o, por el contrario, iniciar a partir de una condición de infección persistente (estado «off»).</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">(a2) Proteínas virales:</span> Este componente está conformado por ocho interruptores que representan el estado inicial (activo o inactivo) de las proteínas tempranas (<span class="elsevierStyleItalic">Es</span>) y tardías (<span class="elsevierStyleItalic">Ls</span>) que intervienen en el ciclo de vida HPV16. Estos interruptores se encuentran etiquetados en el modelo como: «<span class="elsevierStyleItalic">prtE1?</span>»<span class="elsevierStyleItalic">,</span> «<span class="elsevierStyleItalic">prtE2?</span>»<span class="elsevierStyleItalic">,</span> «<span class="elsevierStyleItalic">prtE4?</span>»<span class="elsevierStyleItalic">,</span> «<span class="elsevierStyleItalic">prtE5?</span>» «<span class="elsevierStyleItalic">prtE6?</span>»<span class="elsevierStyleItalic">,</span> «<span class="elsevierStyleItalic">prtE7?</span>»<span class="elsevierStyleItalic">,</span> «<span class="elsevierStyleItalic">prtL1?</span>»<span class="elsevierStyleItalic">,</span> «<span class="elsevierStyleItalic">prtL2?</span>».</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">(a3) Receptores TLRs:</span> Este componente está conformado por cuatro interruptores que representan el estado inicial de los receptores TLR3, TLR4, TLR7/TLR8 y TLR9, específicamente.</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">(b) Deslizadores: Esta herramienta permite establecer una cantidad inicial asociada a un parámetro general que puede variar entre dos límites, uno inferior y otro superior. Normalmente, el modelo toma como valor inicial por defecto el rango inferior, en el caso de que el usuario no modifique el componente. El modelo lee estos valores y los utiliza durante el proceso de simulación, incluso si el usuario los modifica en tiempo de corrida (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 6</a> —opción B).</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">(b1) Población Inicial:</span> Este criterio, etiquetado en el modelo como «<span class="elsevierStyleItalic">Initial_Population</span>», se define a través de un deslizador que permite establecer la cantidad de células hematopoyéticas a partir de las cuales el modelo generará poblaciones de células progenitoras iniciales, que luego conducirán a los procesos DPAC.</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">(b2) Vacunas:</span> Los criterios definidos en el modelo para el control de vacunas, implementa cuatro deslizadores etiquetados como: «<span class="elsevierStyleItalic">antigen-loaded DCs</span>», «<span class="elsevierStyleItalic">Dosage</span>», «<span class="elsevierStyleItalic">Interval-weeks</span>» y «<span class="elsevierStyleItalic">anti-PD1</span>». Estos criterios permiten establecer el tipo de vacuna, carga inicial, número de dosis, e intervalos de tiempo medido en semanas, respectivamente. El tipo de vacuna puede variar entre DCs cargadas con antígenos E6/E7 y vacunas anti-PD1. Los parámetros pueden ser definidos con antelación, al inicio de la simulación (condiciones pre-programadas), o ser modificados en tiempo de ejecución. HPV16-ALIFE hará uso de los parámetros de vacunación pre-programados solo cuando se detecte una condición de cáncer que requiera la liberación de una dosis de tratamiento, toda vez que se trata de simular una vacuna terapéutica en un entorno asociado con cáncer cervical. Bajo un escenario pre-programado, el sistema reportará la semana en la que el modelo efectivamente aplica cada una de las dosis de la vacuna. Luego, esta información puede ser revisada desplegando la vista asociada con el centro de comandos en la GUI. Si durante una simulación el sistema inmune por si solo logra despejar la infección viral y no se producen lesiones cancerosas, el modelo no necesitará hacer uso de los criterios de vacunación.</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">(c) Selectores: Esta herramienta permite complementar los parámetros de vacunación, siendo especialmente útil cuando se desea adicionar un adyuvante y/o incluir algunos bloqueadores a una vacuna, o cuando se evalúa un medicamento que contiene algunos activadores y/o bloqueadores. Este tipo de herramienta permite elegir un elemento a partir de una lista desplegable. Una vez elegido, se está indicando al modelo que el componente seleccionado será intervenido ya sea activando o inactivando su función esencial. Al igual que en los demás componentes, este modelo lee los valores definidos por el usuario, alterando en consecuencia la dinámica normal de la simulación a partir del cambio externo que se realiza sobre estos parámetros. El modelo permite bloquear o activar los elementos que a continuación se detallan, bien sea que se declaren de forma previa o se modifiquen en tiempo de ejecución. Es importante aclarar que bajo este concepto y en la versión actual con la que se presenta el prototipo, por cada corrida solo se permite seleccionar un componente por cada selector disponible. De esta forma, en una misma simulación se pueden intervenir al menos cuatro componentes en forma simultánea, los cuales pueden operar como adyuvantes o bloqueadores, actuando con cada vacuna o medicamento que se evalúa en un paciente específico. Esto no significa que una vacuna no pueda bloquear o activar otros componentes de la lista. La restricción actual se refiere a que una vacuna determinada puede trabajar hasta con cuatro bloqueadores y/o activadores dentro de una misma dosis que será aplicada al huésped virtual. Por ejemplo, en una vacuna DC cargada con antígenos E6 y E7, bloqueando IL-6, IL-10, y activando IRF3 e IRF7, el conteo de cuatro componentes en esta prueba se refiere específicamente a: IL-6, IL-10, IRF3 e IRF7. No obstante, podrían haberse seleccionado otros cuatro componentes diferentes para la prueba (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 6</a> —opción C).</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">(c1) Bloqueadores / Activadores Citoquinas:</span> Esta herramienta le permite al usuario bloquear o activar, de forma previa o en tiempo de simulación, algunos componentes que hacen parte de las vías de señalización de citoquinas. Con el ánimo de facilitar su ubicación dentro de la lista que despliega la herramienta, sus componentes se presentan en orden alfabético. Este selector incluye las siguientes citoquinas: IL1 (tiene dos variantes: IL1α, IL1β), IL2-IL13, IL15, IL-17 (tiene seis variantes: IL17A-IL17F), IL18-IL27, IL30-IL38, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IFN-λ (tiene tres variantes: IFNλ1-IFNλ3), MIF, TGF-α, TGF-β, TNF-α, TNF-β.</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">(c2) Bloqueadores / Activadores TLRs:</span> Esta herramienta le permite al usuario bloquear o activar, de forma previa o en tiempo de simulación, componentes que hacen parte de las vías de señalización de TLRs. La herramienta incluye los siguientes componentes: AP1, CREB, ERK, IKKα, IKKβ, IKKɛ, IRAK1, IRAK2, IRAK4, IRF3, IRF7, JNK, MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, mTOR, MyD88, NF-kB, p38, Pellino3, PI3K, Raptor, RIP1, TAB2, TAB3, TAK1, TBK1, TIRAP, TRADD, TRAF3, TRAF6, TRAM, TRIF.</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ambos casos (<span class="elsevierStyleItalic">c1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">c2</span>) se incluye la opción «<span class="elsevierStyleItalic">nobody</span>». Seleccionar esta opción implica que el selector no participa en la simulación. Una vez que se activan los selectores (citoquinas y/o TLRs), el modelo simulará el comportamiento de un medicamento que será suministrado al paciente de forma permanente (una vez por semana), con el propósito específico de intervenir las vías de señalización asociadas con citoquinas y/o TLR.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Puntos de chequeo</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los principales puntos de chequeo en este modelo están dados por la activación de TLRs que reconocen patrones moleculares asociados al patógeno (PAMPs), incluyendo aquellos de tipo viral, tales como: TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9; y también TLR4, que reconoce lipopolisacáridos (LPS) a través de una molécula accesoria (MD2 o CD14). Cuando estos receptores virales son activados estimulan la transcripción de genes inflamatorios y desencadenan determinadas vías de señalización. Estos receptores conducen a la estimulación de factores de transcripción que permiten la secreción de cinco posibles familias de citoquinas, las cuales coadyuvan a la manifestación o no de una respuesta inmune innata y adaptativa. Estos receptores también se ven influenciados por la acción de ciertas oncoproteínas expresadas por HPV16.</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los puntos de chequeo asociados con TLRs se encuentran representados en este modelo sobre el segundo nivel. En Nivel-2 se simulan las interacciones que surgen entre TLRs y HPV16, principalmente a través de los cambios que se evidencian en el comportamiento de las oncoproteínas expresadas por el virus, en respuesta a los estímulos ejercidos por los TLRs virales. Adicionalmente, esta actividad induce la dinámica de intercambio con Nivel-1 del modelo, a partir de los procesos de infección que se producen sobre los queratinocitos (KCs) y la modulación que se genera en otras poblaciones celulares bajo condición infecciosa. La dinámica de intercambio con Nivel-3 se produce a partir de la secreción y bloqueo de algunas citoquinas que modifican el microambiente y que además permiten activar ciclos de retroalimentación, positivo y negativo, entre las poblaciones celulares involucradas.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Reglas</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Predominantemente, los componentes que integran el modelo HPV16-ALIFE se rigen por las siguientes reglas: co-selección, conectividad en red, rotación, supresión, y cambio de estados.</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La co-selección, un término introducido por G. W. Hoffmann en su teoría de la red inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>, denota la selección mutual positiva de miembros individuales dentro de poblaciones celulares dispersas, de tal forma que la selección de los miembros dentro de cada población definida es dependiente de las interacciones, con el reconocimiento de uno o más miembros dentro de otras poblaciones. Por ejemplo, una población de células-T positivas reconoce el antígeno e interactúa con un grupo diverso de células-T negativas.</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La conectividad en red, propuesta por G. W. Hoffmann en su teoría mencionada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>, indica que el estado suprimido representa un estado de alta conectividad en red. El estado inmune es un estado de baja conectividad debido a que las células específicas de antígeno se encuentran etiquetadas. El estado virgen tiene potencial para cambiar a un estado suprimido o a un estado inmune, mientras que la transformación de un estado inmune a un estado suprimido, o viceversa, resulta ser más compleja. En estado virgen, las células-T con bajo nivel de conectividad actúan como células ayudadoras, y con un alto nivel de conectividad éstas se comportan como células supresoras. HPV16-ALIFE trabaja bajo estos conceptos, asumiéndolos como reglas mediante las cuales se permite evaluar los varios estados que surgen a partir de las interacciones entre los distintos componentes y las diversas redes que lo integran. A nivel de redes, este modelo implementa tres tipos de redes: una red construida a partir de poblaciones celulares, una red integrada por diferentes citoquinas y una red de TLRs. A nivel de estados, la conectividad en red permite conducir los encuentros que surgen entre poblaciones, los cuales marcan las condiciones de cambio entre circunstancias regularmente identificadas mediante la activación o inactivación de moléculas de superficie. Tal es el caso de los encuentros que surgen entre poblaciones DCs y antígenos, DCs y células-T específicas de antígeno, células-T y células-B específicas de antígenos, y otras interacciones implementadas en este modelo, las cuales se ilustran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>.</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La rotación de las poblaciones celulares surge a partir de los procesos DPAC. La diferenciación celular se ve afectada directamente por los niveles de expresión de varias citoquinas, lo cual conduce la definición de tipos de poblaciones celulares específicas, tal como se presenta con el proceso de flexibilidad y plasticidad de células-T ayudadoras y células-T reguladoras. La proliferación celular se encuentra vinculada a una tasa de división, dependiendo del tipo de población y de las condiciones de su microambiente. La eliminación celular se presenta en respuesta a la activación de procesos de muerte celular programada o apoptosis inducida por las interacciones que surgen entre elementos del microambiente, tal como puede ocurrir entre linfocitos-T citotóxicos (CTLs) y KCs infectados.</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las reglas específicas que afectan todos los procedimientos implementados en HPV16-ALIFE obedecen a condiciones biológicas previamente documentadas por la comunidad científica, las cuales se encuentran referenciadas explícitamente en cada uno de los procesos involucrados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Estados</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde la perspectiva del huésped, el modelo HPV16-ALIFE considera cinco posibles estados estables de las poblaciones celulares, incluyendo los estados: virgen, suprimido, inmune, autoinmune y tolerancia, cuyo alcance corresponde al propuesto por G. W. Hoffmann en su teoría de la red inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Encontrarse en estado virgen implica que el huésped nunca ha sido expuesto al patógeno. Bajo este contexto, el modelo conserva un entorno en balance, inducido por eliminación mutua entre clones de especificidades complementarias. El comportamiento de los anticuerpos IgM e IgG también se incorporan al modelo, debido a la importancia que tienen para el microambiente cuando se reporta este estado. La vida útil de las células-B depende de su entorno y de la interacción con otros microambientes, los cuales son modulados principalmente por la expresión de poblaciones de citoquinas. Por ejemplo, TGF desempeña un rol protector y la apoptosis mediada por BCR (<span class="elsevierStyleItalic">B-cell receptor</span>) y CD40 (c<span class="elsevierStyleItalic">luster of differentiation 40</span>) se induce después de la recombinación de cambio de clase. En este estado, se ha observado la apoptosis celular en presencia de BCR y CD40 después de tres o cuatro días<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. Además, IL-21 también produce efectos pro-apoptóticos sobre células-B estimuladas con anticuerpos específicos -CD40<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. El estado virgen se ve perturbado por la detección de una condición infecciosa la cual es activada por medio de interacciones entre PAMPs y TLRs.</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estado suprimido cuenta con elevados niveles de células-T positivas y negativas, y su mutua estimulación conduce a un significativo nivel de expresión de sus receptores, moléculas y citoquinas. Estos componentes en su condición negativa bloquean receptores positivos, y los componentes positivos bloquean los receptores negativos. En estado suprimido, los receptores de células-B específicas son bloqueados, y a su turno, estos bloqueos son generados por la expresión de algunas citoquinas.</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estado inmune o estado de exposición al antígeno, se distingue por presentar elevados niveles de poblaciones celulares positivas y reducidos niveles de poblaciones celulares negativas. En nuestro modelo, el tipo de células que inicialmente se infectan con HPV16 corresponde a los KCs. En caso de desarrollarse una infección persistente se reportan elevados niveles de proliferación de KCs, mientras que otras poblaciones celulares pueden verse disminuidas, tal como sucede con CTLs y células NK (<span class="elsevierStyleItalic">Natural Killer</span>).</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estado autoinmune representa lo contrario al estado inmune, y este estado se caracteriza por reportar altos niveles de clones negativos y disminuidos niveles de células positivas.</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estado de tolerancia se define como la falta de respuesta que ocurre sin que la supresión se esté evidenciando. Células en estados virgen e inmune se combinan para producir una condición en la que no se tiene una respuesta (anergia).</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cambio de estado se genera a partir de las interacciones que se producen entre los varios componentes de este modelo, incluyendo receptores, factores de crecimiento, TLRs, y citoquinas. Estos estados recientes pueden estimular o anular algunas condiciones asociadas con los procesos DPAC, modificando de esta forma los grados de interacción entre componentes y poblaciones celulares.</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde la perspectiva celular y como miembro de una población, el modelo HPV16-ALIFE considera diez posibles estados de la célula: inmaduro, maduro, saludable, infectado, secreción citoquinas, transcripción (infectando de una célula a otra, de una generación a otra), replicación (copia de sí misma), diferenciación (se adquiere un nuevo fenotipo y función), proliferación (multiplicación de una población celular), muerte (natural o por apoptosis).</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Transiciones</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Frente a los diferentes tipos de células que intervienen en el modelo HPV16-ALIFE, las transiciones de cada población se ven afectadas por varios eventos, incluyendo los siguientes: (i) procesos DPAC; (ii) influencia que ejerce la expresión de moléculas particulares sobre cada población celular; (iii) redes de citoquinas; y (iv) vías de señalización desencadenas por TLRs. Los antecedentes biológicos asociados con los procesos DPAC, así como también las moléculas y citoquinas que cada población expresa, junto con el perfil y funciones de cada una de las cinco familias de citoquinas consideradas en este modelo, se encuentran ampliamente documentadas en las obras de Goutagny<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>, Akdis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>, De Silva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>, Turner<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> y Vazquez<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>.</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con relación a los TLRs, y considerando que estos receptores son implementados en el modelo bajo el concepto ABM (<span class="elsevierStyleItalic">agent-based modeling)</span>, es apropiado especificar que las transiciones estarán marcadas por las percepciones, sensores, agentes, actuadores y acciones inherentes a esta técnica. Las percepciones emergen a partir del microambiente en el que se producen las interacciones entre poblaciones celulares, acciones del HPV16, y redes de citoquinas. Los DAMPs (<span class="elsevierStyleItalic">damage-associated molecular patterns</span>) derivados del huésped son moléculas endógenas normalmente encontradas en células que son liberadas durante la necrosis, entre las cuales se incluyen algunas citoquinas. En contraste, los PAMPs derivados del patógeno, regularmente se convierten en componentes esenciales para su sobrevida. Los DAMPs son reconocidos por varios PRRs, entre los cuales se incluyen los receptores <span class="elsevierStyleItalic">Toll-like</span>. Los TLRs son receptores que identifican PAMPs<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">43,44</span></a>, incluyendo aquellos que reconocen virus. De esta forma, las señales PAMPs virales producidas en el modelo son detectadas por TLRs (agentes) en los entornos extracelular y endosomal. En combinación con diferentes adaptadores moleculares (tales como: MyD88, TIRAP, TRIF y TRAM) –los cuales asumen el rol de actuadores en este modelo–, distintos TLRs desencadenan sus propias vías de señalización. A través de estas vías se induce la activación de distintos componentes, entre los cuales se incluyen: factores de transcripción (ejemplo: IRFs, CRB, AP-1, NF-kB), vías efectoras (ejemplo: NF-kB) y citoquinas (ejemplo: IFNs e ILs).</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Interacciones</span><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La interacción más general que se produce en este modelo se presenta entre el HPV16 y el sistema inmune del huésped. Con relación al HPV16, las interacciones se desarrollan entre poblaciones celulares, TLRs y citoquinas. Con relación a TLRs, las interacciones se generan entre vías efectoras, moléculas, factores de transcripción y citoquinas. No obstante, estos entrecruzamientos forman parte de cuatro interacciones fundamentales que se definen en el modelo como: estimulación, inhibición, supresión y muerte.</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bajo escenarios de estimulación, un componente de este modelo hace que el otro componente, con el cual interactúa, sea activado y produzca una acción afín a su función natural. Bajo escenarios de inhibición sucede lo contrario, un componente de este modelo hace que el otro, con el cual interactúa, sea bloqueado temporalmente y no se le permita realizar su función natural. Este escenario continúa operando así siempre que la interacción establecida permanezca activa. Bajo escenarios de supresión, un componente de este modelo impide la acción de su contraparte (ejemplo: funciones pro-apoptóticas vs. anti-apoptóticas, funciones pro-inflamatorias vs. anti-inflamatorias). Bajo escenarios de muerte, un componente de este modelo hace que el otro, con el cual interactúa, sea anulado y a partir de ello el elemento anulado desaparece definitivamente del microambiente (ejemplo: apoptosis celular).</p><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En HPV16-ALIFE las interacciones que surgen entre las diversas poblaciones celulares están diseñadas bajo la técnica ABM, así como también las relacionadas con los TLRs y las citoquinas. Considerando que a nivel celular HPV16 afecta exclusivamente los KCs, tanto las proteínas expresadas por el virus como esta población celular, se encuentran diseñadas en nuestro modelo como miembros de CAs (<span class="elsevierStyleItalic">cellular automata)</span> controlados por listas específicas. Bajo este enfoque ambos rangos, tanto el de KCs como el de proteínas, pueden variar entre uno y seis miembros del vecindario. En cada caso sus miembros se ubican sobre una rejilla hexagonal, de tal forma que cada KC y cada proteína pueden tener hasta seis vecinos en forma simultánea. Los KCs se almacenan en una lista (elegibles) que contiene los números de identificación de los miembros de esta población, y estas células se ven afectadas por la expresión de las proteínas cuyas etiquetas están incluidas en la segunda lista (interruptores). Ambas listas se utilizan para reconocer los vecinos correspondientes en cada caso y para soportar las opciones que puedan emerger a partir de sus posibles interacciones.</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Interacciones específicas</span><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cruce de receptores establece un mecanismo de activación entre poblaciones de células-B y células-T, lo que representa una interacción estimuladora. Los linfocitos por sí mismos actúan como antígenos eficientes dado que contienen un gran número de receptores específicos sobre su superficie, lo cual les permite entrecruzarse con otros linfocitos. Con relación a los linfocitos con receptores mutuamente complementarios, se puede esperar que se estimulen mutuamente para proliferar o para secretar moléculas específicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">HPV16-ALIFE produce la activación de células de poblaciones específicas con base en tal concepto. Una célula que se complementa con otra induce modificación sobre el estado de sus receptores afines. Cuando la célula resulta de un proceso de diferenciación o proliferación, sus receptores se encuentran en estado cero (0), lo cual denota inactividad. Una vez que la célula se activa a través de distintos procesos, su estado cambia al estado uno (1); cuando se genera una interacción exitosa, los respectivos receptores y moléculas cambian al estado dos (2). Adicionalmente, las variables definidas en las poblaciones celulares del modelo conservan la trazabilidad, la cual permite evidenciar los tipos de células y receptores que se acoplan como resultado de sus interacciones. Tal es el caso que resulta a partir de los procesos de interacción entre DCs y antígenos, DCs y células-B específicas de antígeno, células-T y células-B específicas de antígeno, entre otras acciones de intercambio de señales implementadas en este modelo que se detallan a continuación.</p><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a la actividad inhibidora o de bloqueo, los componentes positivos bloquean receptores negativos y viceversa. Este comportamiento puede ser observado durante la expresión de citoquinas pro-inflamatorias y/o anti-inflamatorias. En HPV16-ALIFE, cuando la expresión de una citoquina se encuentra en actividad, su estado será identificado con un valor igual a uno (1) y, por el contrario, cuando su expresión se ve inactivada o haya sido bloqueada por algún elemento del ambiente, su estado cambiará a cero (0). Con relación a las actividades de muerte o eliminación, las poblaciones celulares responderán a los procesos de muerte celular programada. Tales procesos son activados como una condición de muerte natural o muerte por apoptosis, lo cual dependerá de los eventos del microambiente que resulten a partir de las interacciones entre poblaciones celulares, tipos de poblaciones celulares afectadas, y estado de algunos marcadores específicos.</p><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lo que respecta al ciclo de vida HPV16 dentro del modelo, las reglas están dadas por las funciones asociadas a las proteínas tempranas y tardías que expresa el virus (E1, E2, E4, E5, E6, E7, L1 y L2). Este proceso, así como también aquellos asociados con sus estados, transiciones e interacciones, se encuentran ampliamente documentados en nuestra publicación previa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>.</p></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Conclusiones</span><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A través de este trabajo conseguimos establecer una base de conocimiento biológico, suficiente para definir un diseño conceptual, determinar la lógica general, y producir la dinámica de implementación del modelo de vida artificial HPV16-ALIFE. Todos estos componentes constituyen insumos fundamentales para la construcción de un prototipo funcional. Este prototipo opera como un laboratorio virtual a través del cual se permite observar la funcionalidad del modelo. Por su extensión, la presentación y evaluación del prototipo HPV16-ALIFE se presenta en un artículo adicional.</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Cumplimiento de las normas éticas</span><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este artículo cumple con las normas éticas aplicables.</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Conflicto de interés</span><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1671988" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Objetivo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Materiales y métodos" ] 2 => 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sistemas biológicos, creamos un modelo de vida artificial que nos permite simular sistemas inmunes de pacientes virtuales que desarrollan procesos virales infecciosos. Estos pacientes reciben una vacuna terapéutica capaz de liberar las dosis necesarias de forma autónoma una vez que el modelo establece que el sistema inmune ha superado su capacidad de contrarrestar lesiones causadas por la infección viral persistente.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Conclusiones</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La metodología desarrollada proporciona independencia al modelamiento de cada uno de los componentes que integran los tres dominios propuestos y refleja la dinámica que surge a partir de sus interacciones, garantizando de esta forma los procesos de retroalimentación correspondientes. Con este trabajo se establece una base de conocimiento que permite definir el diseño conceptual, determinar la lógica general y producir la dinámica de implementación del modelo HPV16-ALIFE.</p></span>" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Objetivo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Materiales y métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Objective</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">To present an artificial life model that simulates behaviours based on interactions that emerge between the human immune system, the life cycle of human papillomavirus type 16, and some types of therapeutic vaccines.</p></span> <span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Materials and methods</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Using the approach of complex systems theories and biological systems, we created an artificial life model that allowed us to simulate virtual patient immune systems that develop infectious viral processes. These patients receive a therapeutic vaccine capable of releasing the necessary doses autonomously, once the model establishes that the immune system has outgrown its ability to counteract lesions caused by persistent viral infection.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Conclusions</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The methodology developed provides independence to the modelling of each one of the components that make up the three proposed domains and reflects the dynamics that emerge from their interactions, thus ensuring the corresponding feedback processes. With this work, a knowledge base is established that allows us to define the conceptual design, determine the general logic, and produce the dynamics of implementation of the HPV16-ALIFE model.</p></span>" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Objective" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Materials and methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] ] "multimedia" => array:6 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2126 "Ancho" => 2833 "Tamanyo" => 454045 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Diseño general del modelo HPV16-ALIFE.</span> Esta figura esquematiza algunas de las acciones que surgen entre los dominios del huésped (costado-izquierdo) y del virus (costado-derecho). Las interacciones verticales que se producen entre ambos dominios se organizan en tres diferentes niveles: Nivel-1, Nivel-2 y Nivel-3, representados como rectángulos en color verde, los cuales segmentan la figura en tres áreas. Dentro de cada nivel se simula un microambiente específico, representado por hexágonos, los cuales corresponden a cada uno de los microambientes: celular, TLRs y citoquinas, respectivamente, cuando se observan de arriba hacia abajo. También se representan las interacciones horizontales que emergen entre huésped y patógeno, al interior de cada nivel. Las flechas que apuntan hacia abajo (color-rojo) representan los procesos de señalización corriente-abajo. Las flechas que apuntan hacia arriba (color-azul) representan los procesos de señalización corriente-arriba. Las jeringas que se muestran en cada nivel representan el nanodispositivo que simula vacunas terapéuticas, con o sin adyuvante (dominio vacunas), las cuales entran a modificar las respuestas del sistema inmune frente a cada microambiente, una vez son suministradas al paciente virtual. Detalles adicionales de cada nivel en el texto.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 2108 "Ancho" => 2833 "Tamanyo" => 584120 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Proceso de diferenciación celular en el modelo HPV16-ALIFE</span>. La actividad se inicia a partir de una célula hematopoyética (HSC) (seguir la figura de izquierda a derecha), la cual puede derivarse hacia un progenitor común, bien sea mieloide o linfoide. A partir de un progenitor mieloide, la célula puede diferenciarse entre poblaciones de macrófagos o DCs. A partir de un progenitor linfoide, la célula puede diferenciarse entre linaje de células-B o progenitor de células T/NK. Frente a la población macrófaga, la célula puede diferenciarse entre macrófagos tipo M1 y macrófagos tipo M2. Respecto a la población DCs, la célula puede diferenciarse en cDC, pDC, mDC y LC. Con relación al linaje de células-B, la célula puede diferenciarse en células-B de memoria y células plasmáticas, ambas poblaciones capaces de producir anticuerpos. A partir de un progenitor de células T/NK, la célula puede derivarse hacia un linaje de células-T o un linaje de células NK propiamente dicho. Frente al linaje de células-T, una célula puede derivarse hacia células-T efectoras o células-T de memoria. Las células-T efectoras pueden diferenciarse entre células-T CD8 y células-T CD4. A su vez, las células-T CD8 se pueden diferenciar en CTLs. Con relación a las células-T CD4, una célula puede diferenciarse entre células-T ayudadoras Th1, Th2 y células-T ayudadoras tipo 3 (Th3). En realidad, la población Th3 está conformada por varios tipos de células-T ayudadoras que, debido a una característica de plasticidad, un grupo de células puede convertirse en otro. Dentro de la población Th3, las células-T pueden diferenciarse entre células-T ayudadoras tipo-9 (Th9), tipo-17 (Th17), tipo-22 (Th22), células-T reguladoras (Treg) y células-T ayudadoras foliculares (Tfh). A su vez, las células-T de memoria pueden derivarse hacia células-T de memoria CD4 o células-T de memoria CD8. Respecto a las células-T de memoria CD4, una célula puede diferenciarse en Tcm. Frente a las células-T de memoria CD8, una célula puede diferenciarse entre: Tcm, Tem, Trm y Tsm. Las zonas sombreadas en la figura corresponden al alcance establecido por cada una de las poblaciones celulares incorporadas en este modelo. En la figura, los rectángulos amarillos representan reguladores maestros de diferenciación celular; los rectángulos verdes representan citoquinas secretadas por cada grupo celular, y los rectángulos de color fucsia representan moléculas de superficie expresadas por cada población celular.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1664 "Ancho" => 2833 "Tamanyo" => 551952 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Símbolos que representan poblaciones celulares en el modelo HPV16-ALIFE</span>. Cada símbolo representa una población celular dentro HPV16-ALIFE. <span class="elsevierStyleItalic">Bcell:</span> linaje de células-B; <span class="elsevierStyleItalic">gcB cell</span>: célula-B en centro germinal; <span class="elsevierStyleItalic">slPC</span>: célula plasmática de corta vida; <span class="elsevierStyleItalic">slmBC</span>: célula-B de memoria de corta vida; <span class="elsevierStyleItalic">llPC</span>: célula plasmática de larga vida; <span class="elsevierStyleItalic">llmBC</span>: célula-B de memoria de larga vida; <span class="elsevierStyleItalic">Antibody</span>: anticuerpo; <span class="elsevierStyleItalic">pDC</span>: célula dendrítica; <span class="elsevierStyleItalic">Tcell</span>: linaje de células-T; <span class="elsevierStyleItalic">NK</span>: linaje células <span class="elsevierStyleItalic">Natural Killer</span>; <span class="elsevierStyleItalic">TCD4</span>: nueva célula-T CD4; <span class="elsevierStyleItalic">TCD8</span>: nueva célula-T CD8; <span class="elsevierStyleItalic">CTL</span>: linfocito-T citotóxico; <span class="elsevierStyleItalic">mTCD8</span>: célula-T CD8 de memoria; <span class="elsevierStyleItalic">KC</span>: queratinocito; <span class="elsevierStyleItalic">FDC</span>: célula dendrítica folicular.; <span class="elsevierStyleItalic">Th1</span>: célula-T ayudadora tipo-1; <span class="elsevierStyleItalic">Th2</span>: célula-T ayudadora tipo-2; <span class="elsevierStyleItalic">Tfh</span>: célula-T ayudadora folicular; <span class="elsevierStyleItalic">Th9</span>: célula-T ayudadora tipo-9; <span class="elsevierStyleItalic">Th17</span>: célula-T ayudadora tipo-17; <span class="elsevierStyleItalic">Th22</span>: célula-T ayudadora tipo-22; <span class="elsevierStyleItalic">Treg</span>: célula-T reguladora; <span class="elsevierStyleItalic">mfm1</span>: macrófago tipo-M1.</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1867 "Ancho" => 2833 "Tamanyo" => 580632 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Proceso de señalización TLR en el modelo HPV16-ALIFE</span>. Haciendo una abstracción de la realidad, esta figura representa el citoplasma, área de endocitosis, membrana endosomal y núcleo celular. Algunos TLRs se expresan en la superficie celular y otros intracelularmente. Esta figura muestra cada uno de los TLRs reportados en la actualidad. Junto a cada TLR se encuentra el año en que fue identificado, los patrones moleculares asociados a patógenos que reconocen, y la señalización que media su activación. Los TLRs tienen en común un dominio intracelular denominado TIR (<span class="elsevierStyleItalic">Toll-IL-1R</span>). TLRs llegan a ser activados por diferentes ligandos, los cuales se localizan en diferentes tipos de organismos y estructuras y cuentan con adaptadores que les permiten responder ante los procesos de activación. Diferentes adaptadores se acoplan a diferentes receptores, y una vez que esta unión se activa determina la vía de señalización que será desencadenada. La caracterización de los adaptadores que contienen dominio TIR, tiene establecidos roles esenciales en las vías de señalización TLR. Los TLRs antivirales son: TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">26-29</span></a>. El escenario más complejo en cuanto a señalización lo tiene TLR4, el cual es capaz de activar dos vías, una que se reporta en la superficie celular y otra en el área de endocitosis. Una vez que los TLRs se activan a través de su unión con un ligando, se desencadena una cascada de quinasas intracelulares por medio de moléculas adaptadoras intermedias. Dependiendo de su naturaleza, estos adaptadores reclutan y activan ciertos complejos como IRAKs, TBK, IKKs, algunas ligasas ubiquitinas (TRAF6, TRAF3, y Pellino-1), y luego concluyen en el acoplamiento de las vías NF-kB, IFN tipo I, MAPK-p38, y MAPK-JNK<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">27,28,30</span></a>.</p>" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "fig0025" "etiqueta" => "Figura 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr5.jpeg" "Alto" => 2226 "Ancho" => 2833 "Tamanyo" => 770069 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Familias de interleuquinas y cáncer.</span> Las interleuquinas se clasifican en superfamilias. Cada superfamilia reúne varias interleuquinas que cuentan con una o varias características en común. Actualmente se tienen identificadas más de 38 citoquinas, aunque solo unas pocas pueden ser consideradas agentes anti-cancerígenos, algunas otras son referidas como agentes pro-cancerígenos, y existen otras que muestran ambas actividades pro- y anti- carcinogénicas. Por esta razón, el impacto de las citoquinas en cáncer resulta ser ambiguo. También existe un grupo de ILs que han sido poco investigadas en cáncer. Bajo el contexto de cáncer, esta figura clasifica las ILs según el color representado por sus miembros, de la siguiente manera: color-verde, corresponde a ILs con perfil anti-cáncer; color-amarillo, corresponde a ILs con perfil pro-cáncer; color-púrpura, corresponde a ILs con ambas actividades (pro-, anti-); y color-rojo, corresponde a ILs que hasta el momento no han sido asociadas con cáncer.</p>" ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "fig0030" "etiqueta" => "Figura 6" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr6.jpeg" "Alto" => 1602 "Ancho" => 2833 "Tamanyo" => 355442 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Parámetros globales prototipo HPV16-ALIFE.</span> Esta figura muestra los componentes que permiten modificar valores iniciales del modelo antes de activar la simulación. Estos componentes incluyen: (A) Estado inicial de proteínas virales y estado de actividad de ligandos TLR; (B) Parámetros iniciales de vacuna terapéutica en proceso de evaluación; (C) Componentes asociados con vías de señalización TLRs (costado-izquierdo) y citoquinas (costado-derecho). Estos componentes representan parte de la GUI incorporada al prototipo desarrollado. Estos parámetros también pueden ser modificados en tiempo de ejecución.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:45 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0230" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "L. Bruni" 1 => "L. Barrionuevo-Rosas" 2 => "G. Albero" 3 => "M. Aldea" 4 => "B. Serrano" 5 => "S. 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