Investigación en nuevas vacunas antigripales, nuevas vías de administración y nuevas indicaciones

array:19 ["pii" => "13040224" "issn" => "15769887" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2002-09-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Vacunas. 2002;3 Supl 1:64-72" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 2 "HTML" => 2 ] "itemSiguiente" => array:15 [ "pii" => "13040216" "issn" => "15769887" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2002-09-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Vacunas. 2002;3 Supl 1:73-5" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 2 "HTML" => 2 ] "es" => array:9 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Vacuna antigripal y Atención Farmacéutica" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "73" "paginaFinal" => "75" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Influenza vaccines and pharmaceutical care" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "F García Cebrián" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "Iniciales" => "F" "apellidos" => "García Cebrián" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13040216?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/15769887/00000003000000S1/v0_201308011511/13040216/v0_201308011512/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:15 [ "pii" => "13040223" "issn" => "15769887" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2002-09-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Vacunas. 2002;3 Supl 1:62-3" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 1 "HTML" => 1 ] "es" => array:9 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Planes de actuación ante una pandemia de la gripe" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "62" "paginaFinal" => "63" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Plans for intervention in the event of an influenza pandemic" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "P Pérez Breña" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "Iniciales" => "P" "apellidos" => "Pérez Breña" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13040223?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/15769887/00000003000000S1/v0_201308011511/13040223/v0_201308011512/es/main.assets" ] "es" => array:11 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Investigación en nuevas vacunas antigripales, nuevas vías de administración y nuevas indicaciones" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "64" "paginaFinal" => "72" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "R Ortiz de Lejarazu, JM Eiros, MA Villanueva, A Delgado, J Castrodeza" "autores" => array:5 [ 0 => array:3 [ "Iniciales" => "R" "apellidos" => "Ortiz de Lejarazu" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] ] ] 1 => array:3 [ "Iniciales" => "JM" "apellidos" => "Eiros" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "b" "identificador" => "affb" ] ] ] 2 => array:3 [ "Iniciales" => "MA" "apellidos" => "Villanueva" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "c" "identificador" => "affc" ] ] ] 3 => array:3 [ "Iniciales" => "A" "apellidos" => "Delgado" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "d" "identificador" => "affd" ] ] ] 4 => array:3 [ "Iniciales" => "J" "apellidos" => "Castrodeza" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "e" "identificador" => "affe" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:5 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Facultad de Medicina de Valladolid. Jefe de Sección de Virología. Hospital Clínico Universitario. Valladolid." "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Facultad de Medicina de Valladolid." "etiqueta" => "b" "identificador" => "affb" ] 2 => array:3 [ "entidad" => "Centro de Salud Bustarviejo de Madrid." "etiqueta" => "c" "identificador" => "affc" ] 3 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Microbiología. Fundación Hospital Alarcón. Madrid. España." "etiqueta" => "d" "identificador" => "affd" ] 4 => array:3 [ "entidad" => "Facultad de Medicina de Valladolid. Facultativo Especialista de Área del Servicio de Medicina Preventiva. Hospital Clínico Universitario de Valladolid. España." "etiqueta" => "e" "identificador" => "affe" ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Research into new influenza vaccines, new routes of administration and new indications" ] ] "textoCompleto" => " IntroducciónLa vacuna de la gripe tiene más de 50 años de existencia1,2. Durante este período tan amplio se han producido muchos descubrimientos y cambios en el conocimiento sobre la epidemiología y los virus de la gripe. La concepción de la vacuna y la vacunación gripal no han sido ajenas a estos hechos y en la última década han aparecido distintas formulaciones y composiciones de estos preparados de modo que en el lenguaje sanitario se emplea con frecuencia el término vacunas de gripe en vez referirse a la vacuna de gripe2-5.Los tres pilares que constituyen el talón de Aquiles de las vacunas actuales de gripe son los cambios anuales en la composición viral de la vacuna en función de la deriva antigénica del virus; la exclusiva administración mediante inyección intramuscular o subcutánea profunda, y la necesidad de vacunación anual para estar protegido de forma adecuada3.Si cualquiera de las vacunas al uso que conocemos hoy día frente a diversos microorganismos tuviese semejantes condicionantes y complejidad en su fabricación y en la aplicabilidad, es probable que no tendrían la difusión y distribución de la que disfrutan actualmente las vacunas contra la gripe. Sin embargo, la enorme morbilidad de la gripe, el potencial tremendo de alteración social que suponen las epidemias anuales de gripe y su impacto sobre la mortalidad general justifican por sí solos la existencia de una vacuna con las limitaciones anteriormente expuestas6,7.A este panorama es necesario añadir el potencial desarrollo de pandemias por aparición de virus gripales a partir de mecanismos de recombinación genética entre virus humanos y animales (aviares generalmente), por reemergencia desde reservorios desconocidos o por salto de especie directamente al ser humano2,8,9.Las circunstancias mencionadas hacen que las vacunas de la gripe y la vacunación gripal sean un campo en continua evolución desde la aparición de la primera vacuna autorizada para uso humano en los EE.UU. y que su difusión suponga un enorme esfuerzo de aplicación y administración2,5 que en España alcanza una cifra cercana a los siete millones de dosis anuales.La obtención y producción de las vacunas inactivadas actuales se consigue a partir del cultivo de las cepas gripales vacunales en huevos embrionados de gallina, un método antiguo que requiere modificaciones sustanciales para conseguir agilizar y adaptar su producción a otros mecanismos modernos de fabricación actualmente en desarrollo10. La gran necesidad de dosis vacunales cada año en meses puntuales, unido a los necesarios cambios de cepas virales anuales como consecuencia de la variación antigénica del virus gripal, hace necesario encontrar y estandarizar nuevos métodos de producción y fabricación de vacunas contra la gripe que permitan dotarnos a la civilización actual de una mayor flexibilidad y capacidad de respuesta ante situaciones de gran demanda de vacuna9,10.Aunque la eficacia y efectividad de la vacunación gripal con virus inactivados han sido comprobadas en numerosos estudios11-25, estamos aún lejos de disponer de una vacuna de gripe similar a otras vacunas clásicas virales en cuanto a fabricación y aplicabilidad. Por otra parte, los conocimientos adquiridos respecto a la epidemiología y difusión comunitaria de los brotes anuales de gripe epidémica plantean nuevos interrogantes sobre la necesidad de ampliar la cobertura vacunal a otras poblaciones diana más allá de los considerados clásicamente como grupos de riesgo25-30.En este artículo revisaremos las tendencias en investigación de nuevos diseños, composición y fabricación de vacuna de gripe, así como los posibles cambios y propuestas de indicaciones y administración de las vacunas gripales.Nuevas vacunas antigripalesEn la tabla 1 se exponen los principales objetivos a mejorar o conseguir con las nuevas vacunas antigripales. Contemplados de forma conjunta pretenden reducir la frecuencia de vacunación, ampliando el tipo de respuesta inmunitaria a expensas de mejorar la respuesta celular de las vacunas actuales. También se pretende potenciar la intensidad de dicha respuesta, consiguiendo así prolongar la duración y la efectividad de la vacuna. Finalmente se pretende utilizar nuevas tecnologías para mejorar la eficacia y flexibilidad en la producción de vacuna gripal ante el riesgo de aparición de una pandemia.<img src="72v03nSupl.1-13040224tab01.gif"></img>Los nuevos diseños de vacunas gripales inactivadas se hacen desde distintas aproximaciones, entre ellas cabe señalar el uso de inmunomoduladores, la forma de presentación de los antígenos gripales y la formulación y composición de las vacunas (tabla 2). De manera paralela la industria farmacéutica pretende objetivos que permitan ampliar fácilmente la vacunación sin problemas en la producción ante aumentos de la demanda (tabla 3).<img src="72v03nSupl.1-13040224tab02.gif"></img><img src="72v03nSupl.1-13040224tab03.gif"></img>Vacunas con adyuvantesLa utilización de adyuvantes en los nuevos diseños de vacunas de gripe es antigua y ha tenido altibajos científicos a lo largo del tiempo32,33. Uno de los problemas a resolver ha sido la posibilidad de toxicidad asociada a algunas de las sustancias empleadas con poder adyuvante. Con el tiempo se han ido eliminando de los adyuvantes la fracción que ocasionaba la toxicidad conservando y purificando la fracción o fracciones responsables del efecto potenciador inmunógeno.Entre los adyuvantes más empleados y ensayados en los últimos años destaca el MF5934-38, una emulsión acuosa de aceite con escualeno, metabolito derivado del colesterol, que contiene polisorbato 80 que actúa como surfactante acuoso y trioleato de sorbitol como surfactante oleoso. La combinación de estas sustancias forma unas partículas de 150 nm de diámetro que al combinarse con los antígenos de las vacunas gripales inactivadas producen una respuesta mayor y más prolongada10,33,35-38.Este efecto potenciador de la respuesta ha sido comprobado en personas mayores y otros grupos poblacionales en numerosos estudios33-39.Más de 10.000 personas han sido incluidas en ensayos con adyuvante MF5936, observándose de forma constante una persistencia del efecto inmunógeno incluso en las vacunaciones posteriores, aspecto importante ya que un descenso del efecto potenciador inmunógeno en dichas circunstancias podría disminuir el efecto protector de la vacunación anual cuando ésta se realizase con cepas iguales a las del año anterior15,16, teniendo en cuenta que algunos años la vacunación gripal se lleva a cabo con vacuna que contiene la misma composición de virus gripales que la temporada precedente.La vía de potenciar el efecto de la vacuna gripal mediante los adyuvantes es un campo en continua expansión, recientemente se han ensayado en modelos animales los adyuvantes LT-K63 y LT-R72, fracciones derivadas de la enterotoxina termoestable de E. coli, con resultados prometedores40. Algunas de estas experiencias en modelos animales han utilizado además la combinación de liposomas para vehiculizar interferón gamma en vacunas inactivadas compuestas de subunidades antigénicas de hemaglutinina y neuraminidasa y conseguir un efecto inmunógeno mayor41,42.El efecto inmunógeno de las vacunas con adyuvantes es de especial interés en la vacunación de ancianos4,11-14,24,43. Este grupo de población, que es protagonista y diana de las campañas e indicaciones de vacunación gripal, responde peor frente a la vacuna gripal que la población más joven4,12,14. Mientras que la eficacia inmunógena de respuesta (medida en términos de alcanzar un título de anticuerpos inhibidores de la hemaglutinación > 1/40) tras la vacunación se sitúa en torno al 90% en < 50 años, por encima de 75 años puede llegar a ser sólo de un 50%44. La vacunación utilizando adyuvantes logra aumentar la respuesta de anticuerpos inhibidores de la hemaglutinación en este especial e importante grupo de población anciana, aunque se ha descrito mayor incidencia de reacciones locales secundarias en el lugar de la inyección13,14, en algunos casos pueden producirse reacciones sistémicas leves como escalofríos o fiebre, mialgia, artralgias, náuseas y cefalea. Estos eventos clínicos pueden ocurrir entre las 48 h y una semana tras la vacunación33. Recientemente se ha desarrollado una vacuna (Fluad®) que contiene MF59 por la compañía Chiron Vaccines36,38. En términos generales este tipo de vacunas tiende a producir respuestas protectoras más evidentes y mejores cuanto más bajo es el valor de anticuerpos previo a la vacunación35,38, circunstancia que no siempre coincide en las personas mayores que cuentan con numerosas exposiciones anteriores a infecciones gripales.Las vacunas inactivadas de administración intramuscular, tanto completas como de subunidades o purificadas, activan muy poco y esporádicamente la respuesta linfocitaria T CD8 citotóxica y producen escasa respuesta de IgA secretoria. Por estas razones, las preparaciones vacunales virosomales y proteosómicas se han utilizado también para potenciar el efecto inmunizante de las vacunas gripales inactivadas cuando se administran por vía intranasal, aspecto que será comentado más adelante. Presentación de los antígenos gripalesLas vacunas de gripe inactivadas, dependiendo del tipo de elaboración, contienen distintos antígenos del virus gripal, pero fundamentalmente hemaglutinina, sola o en combinación con otros componentes estructurales del virus, como la neuraminidasa gripal, la nucleoproteína (proteína interna del nucleocápside del virus gripal) y la proteína M. Dichos antígenos se presentan en las preparaciones vacunales en una solución acuosa o salina sin otros componentes1,3,30.Las nuevas presentaciones de los antígenos gripales se basan en el uso combinado con adyuvantes, en forma de complejos inmunoestimulantes (ISCOMS) o imitando partículas virales (vacunas virosomales, liposomales y proteosómicas) de reciente experimentación que consiguen una liberación más prolongada y un procesamiento distinto de los antígenos protectores gripales por el sistema inmunitario9,41,45-47.La vehiculización de los antígenos mediante compuestos proteicos o de naturaleza fosfolipídica más o menos estructurados42,45,46 hace que se potencie el efecto de persistencia de los antígenos gripales y que se estimule una respuesta T citotóxica celular similar a la que ocurre en la infección natural de la gripe. La activación de los linfocitos T citotóxicos ocurre en etapas posteriores al procesamiento del antígeno cuando éste es degradado a péptidos sencillos en el citoplasma de la célula. Estos péptidos de origen viral forman complejos con las moléculas del sistema mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC-I) que son transportados hasta la membrana citoplásmica a través del retículo endoplásmico y presentados allí para su reconocimiento por los linfocitos T citotóxicos CD8. Se ha postulado una falta de respuesta a la vacunación que podría estar ligada a determinados polimorfismos en las moléculas de los antígenos HLA de clase II como moduladores de la respuesta de anticuerpos48.El proceso descrito no ocurre con las vacunas inactivadas tradicionales de gripe, ya que los antígenos no alcanzan ni son procesados en el citoplasma. Al modificar la presentación de los antígenos en forma de ISCOM se facilita el transporte y procesamiento antigénico por la ruta endógena citoplasmática49.En la actualidad se ha desarrollado una vacuna de estas características para uso veterinario en caballos por Schering-Plough. Las vacunas de gripe basadas en ISCOM se han probado en ensayos sobre animales (gallinas con cepas H5N1 y monos con H3N2) comprobándose una buena respuesta celular T además de una mejora de la respuesta humoral favorecida por la estimulación de linfocitos T helper. Estos modelos de vacunas gripales inducen altos títulos de anticuerpos neutralizantes durante períodos más largos que los inducidos por las vacunas clásicas inactivadas50.Las vacunas virosomales incorporan los antígenos glucoproteicos que componen la vacuna gripal en vesículas de 150 nm de diámetro aproximadamente, formadas por una membrana bilaminar lipídica compuesta generalmente de fosfatidiletanolamina que imita de forma artificial las partículas virales y potencia el efecto inmunógeno productor de anticuerpos protectores42,45,46. La tolerancia de este tipo de vacunas es sensiblemente mejor que las que tienen adyuvantes y pueden además potenciar la respuesta celular de forma más eficaz que las vacunas inactivadas clásicas, aspectos pendientes de ser evaluados con exactitud en series amplias. Se han registrado dos tipos de formulaciones de vacunas virosomales, una de administración intramuscular y otra para ser aplicada por vía nasal (vacuna inactivada virosómica nasal), lo que añade nuevas posibilidades en el futuro para la ampliación de la cobertura gripal a grupos renuentes a la administración mediante inyección43.Nuevos métodos de producciónUno de los retos pendientes en la fabricación de vacunas de gripe reside en la capacidad de la sociedad y la industria para disponer de forma ágil y rápida de grandes dosis de vacuna; por ello la flexibilidad necesaria para atender las necesidades del mercado sanitario respecto a una vacuna con las peculiaridades de la gripe es un aspecto pendiente de solución2,9,30.Un hecho a tener en cuenta sobre los métodos de producción de estas vacunas es la posibilidad de aparición de virus con potencial pandémico. En estas circunstancias puede ser muy difícil o imposible cubrir a tiempo las necesidades de dosis de vacuna que pueden llegar a multiplicarse tres o cuatro veces las de una temporada habitual. El problema puede resultar más acuciante si se tiene en cuenta que los 15 μg por dosis habituales en la vacuna ordinaria pueden ser insuficientes en individuos naïve para la infección gripal, siendo necesarias dosis mayores o dos dosis separadas por un intervalo en dicho supuesto2,30,51.En períodos no pandémicos las necesidades de dosis pueden aumentar cuando se amplían las indicaciones de vacunación a otros grupos de edad (> 50 años, niños, etc.) que anteriormente no estaban previstos52,53. En estos supuestos los laboratorios productores de vacuna no podrán fabricar una cantidad suficiente de dosis teniendo en cuenta que transcurren habitualmente 7 u 8 meses desde el diseño de su composición hasta la distribución en el mercado. Por otra parte, la vacuna de gripe se produce de novo cada año debido a las previsiones anuales (en febrero) de circulación del virus que hacen los 110 laboratorios que componen la red de vigilancia de gripe de la OMS9,30. Este hecho explica la necesidad de disponer de gran número de huevos de gallina embrionados meses antes de la comercialización a partir de septiembre de cada año. Esa antelación necesaria para la producción requiere una programación anticipada en relación con las previsiones sanitarias y las peculiaridades biológicas de las cepas vacunales, teniendo en cuenta la dificultad de aumentar la disponibilidad de huevos embrionados de gallina con 3 meses o menos de antelación.Otro hecho a tener en cuenta es que las vacunas de gripe una vez producidas y envasadas no sirven para años sucesivos, dada la capacidad de mutación antigénica de los virus gripales8; por dicho motivo la industria farmacéutica produce cantidades de vacuna anual en función de las expectativas de mercado. Este escenario es difícilmente modificable en el caso de aparición de virus con potencial pandémico30, ya que de confirmarse lo sucedido en anteriores pandemias los nuevos virus podrían iniciar su circulación en épocas diferentes del otoño o invierno (estaciones típicas de la gripe) en el hemisferio norte. Esa temporalidad en la aparición obligaría a trasladar las previsiones anteriores de disponibilidad de huevos embrionados a momentos en los que su producción se encuentra en valores bajos.Para obviar el crecimiento de las cepas de virus vacunales en huevos embrionados se han desarrollado otros sistemas más flexibles que permitan reemplazar el uso de huevos para la producción a gran escala de antígenos gripales. Los cultivos celulares en líneas continuas como las MDCK (Madin-Darby Canine Kidney) suponen una alternativa que ofrece varias ventajas sobre la producción en huevos54,55. Los cultivos celulares modifican en menor medida la expresión fenotípica antigénica viral de modo que los virus gripales cultivados en células de mamíferos son más parecidos a sus antecesores salvajes. Esto se debe a que las variantes que aparecen espontáneamente durante el cultivo y replicación masiva del virus experimentan una presión selectiva menor en las células que en el embrión de pollo56,57.La tecnología que existe actualmente facilita disponer rápidamente de grandes cantidades de células; algo difícilmente alcanzable con los huevos embrionados. El desarrollo de líneas celulares como la MDCK-SF1 que no precisan suero bovino fetal facilita la replicación del virus, ya que el suero bovino fetal inhibe la acción proteasa de la tripsina necesaria para una eficiente replicación del virus de la gripe. Los resultados de vacunas gripales producidas en cultivos celulares como los mencionados han demostrado que la seguridad y eficacia de estas vacunas son comparables a las producidas en huevo y sin la limitación de la alergia a las proteínas aviares58,59.El futuro diseño de las vacunas de gripe pasa necesariamente por las técnicas de manipulación genética y construcción de vectores virales (tabla 4). La tecnología genética inversa aplicada a los virus gripales ha facilitado la aproximación a esta moderna metodología. El ARN de los virus gripales no es directamente infeccioso y la manipulación genética de estos virus es mucho más compleja que la de otros virus. El carácter segmentado de su ARN, la polaridad negativa y el complicado mecanismo molecular de replicación de los ortomyxovirus hacen que los avances en este campo deban estar supeditados a un desarrollo de la posibilidad de trasfectar plásmidos del complejo de replicación del ARN del virus de la gripe formado por PB1, PB2 y PA y la transcripción de ARN viral y mensajero a partir de promotores del complejo polimerasa pol I y pol II. La construcción de viriones o partículas víricas sin capacidad de replicación a partir de ADN complementario defectivas de genes NS que codifican las proteínas no estructurales NS1 y NS2 han permitido elaborar prototipos de vacunas que confieren resistencia a la infección por el virus homólogo60-62.<img src="72v03nSupl.1-13040224tab04.gif"></img>La expresión de hemaglutinina y neuraminidasa en células eucariotas ha posibilitado la obtención de formas solubles de dichos antígenos con poder inmunizante en modelos murinos; el empleo de baculovirus como vectores para la expresión de los antígenos mencionados ha supuesto un paso más del diseño de vacunas mediante una metodología elegante4,10; de esta forma se ha podido obtener proteína M2 en cantidad suficiente para poder ensayarse como componente de la vacuna. La M2 es una glucoproteína tetramérica anclada en la membrana lipídica del virus que funciona como un canal iónico imprescindible para las etapas precoces de la replicación del virus (fig. 1). Esta proteína tiene una parte externa, M2e cuya secuencia está muy conservada en todos los virus gripales A desde 1933, fecha del primer aislamiento de virus gripal. La fusión de la secuencia de M2e a la de la proteína del core del virus de la hepatitis B ha permitido obtener partículas muy inmunógenas que han conferido protección a ratones frente a dosis letales de diversas cepas de virus gripales. Aunque los ensayos son alentadores, se necesitan más pruebas con esta potencial vacuna63,64.<img src="72v03nSupl.1-13040224tab05.gif"></img>Figura 1. Canal iónico de la M2 del virus gripal.Nuevas vías de administraciónLas vacunas antigripales que se usan comúnmente se administran mediante inyección intramuscular o subcutánea profunda en una o dos dosis dependiendo de la edad (niños) y si se trata de una primovacunación o ha habido vacunaciones anteriores9,29,30,52,53,65. Esta vía favorece la inmunización del individuo y un rápido contacto del antígeno con el sistema inmunitario, pero como se ha señalado anteriormente produce una baja respuesta celular de linfocitos T CD8 y una escasa o nula respuesta de anticuerpos IgA de naturaleza secretoria, fundamentales para evitar la infección y la difusión del virus. Por otra parte, el hecho de disponer de una vacuna inyectable hace que puedan producirse fenómenos de reacción local en el lugar de la inyección, la mayoría de las veces ligados a la pericia del sanitario, lo que puede inducir a un rechazo de la vacunación gripal en determinados grupos poblacionales (niños pequeños, personas con tratamientos anticoagulantes) por las consecuencias del pinchazo o a un rechazo genérico ante las inyecciones como modalidad de aplicación terapéutica.En los países en vías de desarrollo el uso de agujas ha dado lugar a distintos episodios de transmisión iatrogénica de diversos microorganismos66,67. Para obviar ese grave problema, sin menoscabo de la vacunación, se han desarrollado los sistemas de inyección sin aguja o inyectores de presión10,68. Estos sistemas permiten mediante compresión del fluido, a través de un pequeñísimo orificio, producir un chorro de presión capaz de penetrar a través de la piel y el tejido subcutáneo. De forma reciente se ha desarrollado una nueva generación de inyectores con dispositivos no reutilizables, eliminando así la posibilidad de transmisión de microorganismos entre pacientes. El uso de estos inyectores mejora, en algunos casos, la inmunogenicidad debido a una dispersión y a un procesamiento distinto del antígeno cuando son administrados mediante inyección; se han descrito resultados mejores con cepas H1N1 que con cepas H3N2 o B, y aunque los resultados parecen ser prometedores este tipo de administración tiende a producir mayor reacción y dolor local en el lugar de la inyección68.Una de las dianas que se pretende alcanzar en la vacunación gripal es disponer de una vía de administración sencilla y fácilmente aplicable fuera de un entorno estrictamente sanitario que permita su distribución a amplios y diversos grupos de población. A este respecto las vías de administración intranasal y oral son las candidatas más próximas y adecuadas5,7,10,69-78. La sencillez de la administración intranasal es de gran valor para el problema de la aceptación de la vacuna descrito anteriormente, y en segundo lugar, esta vía mimetiza más una infección natural al depositarse en el tracto respiratorio, estimulando la producción de IgA secretoria además de la inmunidad celular y humoral69-76. Esas vías de administración funcionan bien y son óptimas para vacunas vivas atenuadas con mutantes termosensibles o adaptadas al frío75,77-84 y puede producir un nivel mayor de protección incluso ante cepas con variaciones antigénicas respecto a las incluidas en la vacuna77,78. Diversos estudios han demostrado la eficacia, la seguridad y la inmunogenicidad en niños y adultos, así como un descenso en la tasa de complicaciones85,86. Sin embargo, con la aplicación oral o intranasal de vacunas inactivadas la eficacia inmunizante es peor, en particular con las fabricadas con subunidades virales.El uso de sistemas bioadhesivos de liberación intranasal de antígenos gripales pretende, mediante la ayuda de compuestos que se pegan a las mucosas, prolongar el tiempo de contacto del antígeno en una mucosa facilitando su interacción y producir una estimulación antigénica mayor, que se ha ensayado también mediante la utilización conjunta de adyuvantes (LTK63 o LTR72) para potenciar el efecto inmune y microesferas de ácido hialurónico esterificado que forman polímeros biodegradables con propiedades mucoadherentes. Los ensayos realizados con ratones, conejos y cerdos han dado, en algunos animales, resultados que evidencian una mayor respuesta de IgA secretoria sin merma de la producción de anticuerpos circulantes neutralizantes74.Otra forma de administración de las nuevas vacunas ADN se está ensayando mediante el sistema gene gun o balas genéticas, término acuñado en el mundo anglosajón para denominar un dispositivo de presión que «dispara» a través de la epidermis las formulaciones de nuevas vacunas basadas en la transferencia de plásmidos que contienen la información para la producción de antígenos gripales. Los plásmidos de ADN vehiculizados en partículas también pueden ser inyectados y sometidos a electroporación muscular64. Estos ensayos permitirán conocer mejor cómo influyen las dosis, vías de administración, sistemas de inyección en el tipo y duración de la respuesta inmunitaria y la eficacia de las nuevas vacunas basadas en la tecnología de plásmidos y ADN recombinante60-63.Nuevas indicacionesLa vacunación sistemática en grupos seleccionados de población es la principal medida para el control de la enfermedad gripal y para prevenir sus complicaciones1,3,5,6,9,87. La mayoría de los países del entorno europeo disponen de líneas maestras o grupos clásicos para la indicación anual de la vacuna gripal29-31,52,53,87. Estas prioridades están basadas en dos grandes enfoques: uno de ellos es el que va dirigido a partir de los 6 meses de edad a grupos de riesgo que padezcan una enfermedad subyacente que les haga correr un riesgo aumentado de complicaciones u hospitalización en caso de gripe (tabla 5). Se acepta en la mayoría de los casos la inclusión de pacientes con enfermedades crónicas, especialmente cardiovasculares y pulmonares, entre las que se incluye el asma, pero también metabólicas, renales y hemoglobinopatías30,31,52,53,87,89-93.<img src="72v03nSupl.1-13040224tab06.gif"></img>El otro gran bloque poblacional tributario de vacunación gripal está basado en la edad de la persona, de modo que en casi todos los países europeos se acepta la recomendación de vacunar a todas las personas mayores de 65 años87.Las otras líneas de indicación vacunal se dirigen a las personas ingresadas en instituciones cerradas y a todo el personal de instituciones con enfermos crónicos incluyendo también al personal en contacto cercano con estos grupos de riesgo como el personal sanitario9,30,31,52,53,88. Esta última indicación es de especial interés para unidades con enfermos críticos e inmunodeprimidos incluyendo la infección VIH94-96, en las que la estrategia de vacunación va dirigida a proteger al paciente de especial riesgo y a la formación de un entorno/barrera de personal médico y sanitario protegido (herd immunity o inmunidad de grupo).Conviene llamar la atención sobre la posibilidad de extender la vacunación gripal a más grupos de población. Desde el año 2000 las indicaciones del Advisory Committee on Immunisation Practices (ACIP) americano31 han recomendado la vacunación de un grupo etario adicional constituido por sujetos de más de 50-65 años, ampliando de esta manera no sólo el segmento de edad sino de forma importante y significativa el número absoluto de candidatos a vacunar (tabla 6).<img src="72v03nSupl.1-13040224tab07.gif"></img>Esta nueva indicación está sin duda influida por el particular sistema de asistencia sanitaria norteamericano y la doctrina de la medicina basada en la evidencia, pues en este período de la vida (50-65 años) existe una proporción considerable de personas que presentan una o más circunstancias clínicas de riesgo para el padecimiento de gripe con complicaciones52. Este grupo poblacional genera una gran demanda de asistencia sanitaria en las epidemias de gripe y se encuentra mayoritariamente en edad productiva. En nuestra experiencia, dentro del programa de vigilancia de la gripe en Castilla y León (Internet) en la temporada 1999-2000, con 96 personas con factores de riesgo o condiciones médicas candidatas de vacunación gripal, la mayor proporción de vacunados se encontraba entre los mayores de 65 años, mayor que la de los que sólo tenían un factor de riesgo clínico (el 83,3 y el 40,5%, respectivamente). Estos hechos corroboran las políticas sanitarias americanas tenidas en cuenta al adoptar la decisión sanitaria de ampliar la edad de vacunación, ya que las políticas de vacunación gripal basadas en criterios de umbral de edad tienen más éxito que las basadas en la presencia o evidencia de enfermedades crónicas que pueden no haber sido diagnosticadas previamente. En general los médicos tienden a recomendar la vacunación más en razón de la proximidad del invierno y la edad que como parte de un protocolo rutinario y de aplicación sistemática en todas las consultas de especialistas relacionados con las poblaciones de riesgo aludidas, con independencia de otras consideraciones.Las nuevas indicaciones también incluyen a menores de 15 años con tratamientos con aspirina, para prevenir el síndrome de Reye, y gestantes que vayan a estar en el segundo o tercer trimestre de su gestación en el período epidémico para la gripe31,52,53. Esta última indicación se cimenta en los antecedentes de gravedad de la gripe exhibidos en las embarazadas durante algunas pandemias de gripe. Se debe tener en cuenta que durante la gestación, y de forma particular en el segundo y tercer trimestre del embarazo, se produce de manera natural un aumento de la frecuencia cardíaca y del volumen sistólico junto con un aumento del gasto de oxígeno. Estos hechos, añadidos a la disminución de la capacidad pulmonar como consecuencia del volumen del feto y a los cambios experimentados en la función inmunitaria, hacen que se incremente el riesgo de complicaciones durante el embarazo, de forma que el riesgo de hospitalización asociado a gripe en estas embarazadas (estimado en 250/100.000) es comparable al de mujeres con factores de riesgo de complicaciones por gripe.Las indicaciones de vacunación deben acompañarse de estrategias para aumentar las tasas de vacunación, pues es un problema bien conocido la baja aceptación de la vacuna en poblaciones que no se sienten concernidas por este tema; entre ellas merece un especial comentario por los factores que influyen en su aceptación el personal sanitario97.En la actualidad, el debate de las nuevas indicaciones se dirige principalmente hacia la población sana, y es posible que las nuevas vacunas y vías de administración cambien el panorama en un futuro cercano. No debemos olvidar que cualquier individuo sano que lo desee puede vacunarse y que en determinados supuestos si los empresarios conocieran estudios de coste-efectividad referidos al absentismo laboral, facilitarían la vacunación de sus empleados20. En otro orden de cosas es conveniente la vacunación de viajeros que acudan a zonas en período epidémico98, aspecto de especial interés cuando sean personas mayores99, ya que en esa etapa de la vida se dan condiciones más proclives al turismo y viajes. Hay que considerar que el efecto protector de la vacunación gripal no se extiende indefinidamente y en algunos viajes a países de clima tropical o subtropical puede ser difícil de precisar la estación con mayor incidencia de gripe debido a la ausencia de picos anuales evidentes en países de estacionalidad acusada. Distintos trabajos han evaluado la eficacia de la vacunación gripal en estas personas con distintos regímenes posológicos81,98.Un intenso debate en los últimos años se ha centrado en la conveniencia, la posibilidad y la estrategia de vacunación de la gripe en niños22,23,26,27,75,83, que constituyen uno de los principales grupos de riesgo si atendemos a la morbilidad28. A pesar de la creencia generalizada de que la gripe es una enfermedad que afecta a los ancianos, lo que es realmente alto en los ancianos es el exceso de mortalidad por complicaciones de gripe. Sin embargo, la infancia desempeña un papel fundamental en la diseminación del virus en la comunidad y en el entorno familiar por presentar una alta tasa de ataque con períodos prolongados de excreción del virus y títulos altos de viriones gripales en sus secreciones. Hace tiempo se demostró la elevada tasa de ataque en los estadios iniciales de la epidemia en el grupo de edad de 5 a 19 años, aumentando progresivamente el número de casos de adultos en el pico epidémico y fases tardías100. En el grupo poblacional pediátrico, aunque la mortalidad sea baja, la gripe es causa de un gran número de hospitalizaciones, especialmente en los niños más pequeños, produce una alta frecuencia de complicaciones y, por consiguiente, sobrecarga la demanda de asistencia médica y de tratamientos antimicrobianos, hechos demostrados recientemente en el seguimiento de un elevado número de pacientes26,27. El grupo en el que se postula un mayor beneficio es el de los niños menores de un año, en el que se produce un exceso de hospitalizaciones similar al de los grupos de riesgo en los que se recomienda la vacunación27. Por todo ello resulta interesante valorar la posible introducción de la gripe en el calendario de vacunación, indicación que han considerado ya el ACIP, la Academia Americana de Pediatría (AAP) y la Academia Americana de Medicina de Familia (AAFP). La vacunación con vacunas vivas atenuadas de aplicación intranasal podría facilitar esta indicación, aunque se precisan más estudios a gran escala sobre su seguridad, efectos secundarios, relación coste-beneficio e impacto en la comunidad25,101,102 y posibles recombinaciones de la cepa vacunal, que hasta el momento no han sido demostradas. Además, se añade la dificultad logística de implantar una nueva vacuna de administración anual en el ya complejo calendario de vacunación infantil. A pesar de todo es probable que en un futuro cercano asistamos a cambios en las indicaciones de vacunación.Existen otras indicaciones que podrían entrar entre las indicaciones sociales. En el caso de brotes epidémicos intensos o riesgo de pandemia se hace necesario proteger a la sociedad del riesgo de colapso de las actividades y el normal funcionamiento que produce la llegada de la gripe. En este sentido parece adecuado ofertar la posibilidad de vacunación al personal de servicios públicos sensibles ante una epidemia de gripe (tabla 7).<img src="72v03nSupl.1-13040224tab08.gif"></img>La vacunación en países del tercer mundo y en muchas áreas tropicales no se ha planteado como un objetivo prioritario a pesar de que la gripe afecta a todo el mundo, no se conoce el impacto real de la enfermedad en esas zonas geográficas y se debe recordar que los virus gripales tienen su reservorio natural en las aves salvajes de costumbres migratorias. En el hipotético caso de conseguir con medidas profilácticas el impacto de la gripe anual no podríamos eliminar la posible emergencia de nuevos virus gripales desde su reservorio animal2,5,8,10.ConclusionesLa formulación y los nuevos diseños de vacunas gripales deben permitir en un futuro no lejano aumentar la eficacia y efectividad de la vacunación gripal con independencia de las características de persona o peculiaridades clínicas individuales. La investigación actual sobre vacunas de gripe permitirá disponer de una gama variada de presentaciones y formulaciones vacunales. En este contexto será necesario con la información científica disponible elaborar estrategias e indicaciones de vacunas en razón a las características individuales de cada persona o grupo de población. Es casi seguro que al tender hacia una vacunación mucho más amplia a otros grupos de población se pueda pensar en la administración combinada de distintas formulaciones o tipos de vacuna para producir una respuesta más amplia y duradera103, así como incidir en vacunaciones complementarias como la neumocócica, de crucial interés en los ancianos104,105. Debemos contar en un futuro próximo con mecanismos de selección, elaboración, diseño y producción de vacuna gripal mucho más acordes con los sistemas modernos utilizados en vacunas de reciente aparición que permitan una gran flexibilidad ante cambios de la demanda de vacuna2,7,10,106.Finalmente, la ampliación de nuevos grupos de población y su extensión a la población sana es un tema que mueve a la polémica con múltiples interrogantes sobre los grupos diana, el momento y el modo de realizarla, y las vacunas a utilizar que en dicho supuesto deberán satisfacer criterios estrictos de máxima seguridad y simplicidad de administración, al tener que ser empleadas en una proporción de población significativamente mayor. Las vacunas atenuadas adaptadas al frío y las inactivadas intranasales han generado grandes expectativas al respecto, pero estamos seguros de que el debate y la experimentación continuarán. Estos supuestos unidos a una mayor y más amplia respuesta frente a distintas cepas gripales del mismo subtipo de hemaglutinina persiguen un objetivo más ambicioso como puede ser la posibilidad de modificar la evolución de los brotes epidémicos anuales de gripe, algo considerado como la piedra filosofal de la vacunación gripal." "pdfFichero" => "72v03nSupl.1a13040224pdf001.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:16 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "TABLA 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "72v03nSupl.1-13040224tab01.gif" "imagenAlto" => 339 "imagenAncho" => 612 "imagenTamanyo" => 18702 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Cuestiones pendientes en las vacunas gripales" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "TABLA 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "72v03nSupl.1-13040224tab02.gif" "imagenAlto" => 328 "imagenAncho" => 484 "imagenTamanyo" => 10133 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Aproximaciones en los nuevos diseños de vacunas gripales" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl3" "etiqueta" => "TABLA 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "72v03nSupl.1-13040224tab03.gif" "imagenAlto" => 264 "imagenAncho" => 512 "imagenTamanyo" => 8437 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Objetivos de los nuevos diseños de vacunas gripales" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl4" "etiqueta" => "TABLA 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "72v03nSupl.1-13040224tab04.gif" "imagenAlto" => 264 "imagenAncho" => 512 "imagenTamanyo" => 8437 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Aproximaciones moleculares para la elaboración de vacunas gripales. Evitar el cultivo en huevos embrionados" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl5" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "72v03nSupl.1-13040224tab05.gif" "imagenAlto" => 339 "imagenAncho" => 612 "imagenTamanyo" => 18702 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Canal iónico de la M2 del virus gripal." ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl6" "etiqueta" => "TABLA 5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "72v03nSupl.1-13040224tab06.gif" "imagenAlto" => 328 "imagenAncho" => 484 "imagenTamanyo" => 10133 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Indicaciones de la vacunación antigripal (I)" ] ] 6 => array:8 [ "identificador" => "tbl7" "etiqueta" => "TABLA 6" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "72v03nSupl.1-13040224tab07.gif" "imagenAlto" => 175 "imagenAncho" => 479 "imagenTamanyo" => 5834 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Indicaciones de la vacunación antigripal (II)" ] ] 7 => array:8 [ "identificador" => "tbl8" "etiqueta" => "TABLA 7" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "72v03nSupl.1-13040224tab08.gif" "imagenAlto" => 283 "imagenAncho" => 483 "imagenTamanyo" => 7224 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Otras indicaciones de la vacunación antigripal" ] ] 8 => array:5 [ "identificador" => "tbl9" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 9 => array:5 [ "identificador" => "tbl10" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 10 => array:5 [ "identificador" => "tbl11" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 11 => array:5 [ "identificador" => "tbl12" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 12 => array:5 [ "identificador" => "tbl13" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 13 => array:5 [ "identificador" => "tbl14" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 14 => array:5 [ "identificador" => "tbl15" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 15 => array:5 [ "identificador" => "tbl16" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:106 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Influenza." "idioma" => "it" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ …2] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(99)01241-6" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "1999" "volumen" => "354" "paginaInicial" => "1277" "paginaFinal" => "82" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Developing vaccines against pandemic influenza." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ …1] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1098/rstb.2001.0981" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci" "fecha" => "2001" "volumen" => "356" "paginaInicial" => "1953" "paginaFinal" => "60" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Prevention and treatment of influenza." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ …1] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM200012143432407" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2000" "volumen" => "343" "paginaInicial" => "1778" "paginaFinal" => "87" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Approaches to improved influenza vaccination." "idioma" => "it" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ …2] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "2000" "volumen" => "18" "paginaInicial" => "1690" "paginaFinal" => "5" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib5" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Influenza: prevention and treatment." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ …1] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Rev Med Brux" "fecha" => "2001" "volumen" => "22" "paginaInicial" => "A258" "paginaFinal" => "361" ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib6" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Influenza: prospects for control." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ …1] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Intern Med" "fecha" => "2000" "volumen" => "133" "paginaInicial" => "992" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib7" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Influenza vaccines: present and future." "idioma" => "it" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ …1] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Adv Virus Res" "fecha" => "1999" "volumen" => "54" "paginaInicial" => "349" "paginaFinal" => "73" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib8" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The evolution of human influenza virus." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ …4] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1098/rstb.2001.0999" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci" "fecha" => "2001" "volumen" => "356" "paginaInicial" => "1861" "paginaFinal" => "70" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib9" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Influenza: basic epidemiological aspects for the development of vaccines." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ …1] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Epidemiol Bull/PAHO" "fecha" => "2001" "volumen" => "22" "paginaInicial" => "11" "paginaFinal" => "3" ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib10" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Influenza vaccines: new developments." "idioma" => "it" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ …2] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Current Opinion in Pharmacology" "fecha" => "2001" "volumen" => "1" "paginaInicial" => "491" "paginaFinal" => "6" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib11" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Comparison of humoral immune responses to trivalent influenza split vaccine in young, middle-aged and elderly people." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ …3] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "1993" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "702" "paginaFinal" => "5" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib12" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The efficacy of influenza vaccine in elderly persons. A meta-analysis and review of the literature." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ …5] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Intern Med" "fecha" => "1995" "volumen" => "123" "paginaInicial" => "518" "paginaFinal" => "27" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib13" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Immunogenicity of an inactivated split influenza vaccine in institutionalized elderly patients." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ …4] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Gerontology" "fecha" => "1996" "volumen" => "42" "paginaInicial" => "190" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib14" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Influenza vaccination in the elderly." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ …2] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Develop Comp Immunol" "fecha" => "1997" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "501" "paginaFinal" => "7" ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib15" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Variable efficacy of repeated annual influenza vaccination." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ …4] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci USA" "fecha" => "1999" "volumen" => "96" "paginaInicial" => "14001" "paginaFinal" => "6" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib16" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The plea against annual influenza vaccination? «The Hoskins' Paradox» revisited." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ …5] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "1998" "volumen" => "16" "paginaInicial" => "1929" "paginaFinal" => "32" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib17" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Randomised placebo-controlled crossover trial on effect of inactivated influenza vaccine on pulmonary function in asthma." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ …7] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(97)07468-0" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "1998" "volumen" => "351" "paginaInicial" => "326" "paginaFinal" => "31" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib18" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Influenza. How to prevent and control nursing home outbreaks." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ …2] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Geriatrics" "fecha" => "2002" "volumen" => "57" "paginaInicial" => "28" "paginaFinal" => "30" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib19" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Prevention, diagnosis, and treatment of influenza: current and future options." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ …2] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Curr Opin Pediatr" "fecha" => "2001" "volumen" => "13" "paginaInicial" => "60" "paginaFinal" => "4" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib20" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Influenza vaccination in children with asthma in Health Maintenance Organizations." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ …7] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "2000" "volumen" => "18" "paginaInicial" => "2288" "paginaFinal" => "94" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib21" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Evaluation of trivalent, live, cold-adapted (CAIV-T) and inactivated (TIV) influenza vaccines in prevention of virus infection and illness following challenge of adults with wild-type influenza A (H1N1), A (H3N2), and B viruses." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ …7] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "2000" "volumen" => "18" "paginaInicial" => "99" "paginaFinal" => "104" ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib22" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Influenza vaccination for healthy children." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ …1] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Curr Opin Infect Dis" "fecha" => "2002" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "283" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib23" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Efficacy of inactivated and cold-adapted vaccines against influenza A infection, 1985 to 1990: the pediatric experience." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ …4] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pediatr Infect Dis J" "fecha" => "2001" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "733" "paginaFinal" => "40" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib24" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Immune response to influenza vaccination in large healthy elderly population." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "1999" "volumen" => "17" "paginaInicial" => "82" "paginaFinal" => "94" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib25" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The Japanese experience with vaccinating schoolchildren against influenzae." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM200103223441204" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2001" "volumen" => "344" "paginaInicial" => "889" "paginaFinal" => "96" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib26" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Influenza and the rates of hospitalization for respiratory disease among infants and young children." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM200001273420402" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2000" "volumen" => "342" "paginaInicial" => "232" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib27" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The effect of influenza on hospitalizations, outpatient visits, and courses of antibiotics in children." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM200001273420401" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2000" "volumen" => "342" "paginaInicial" => "225" "paginaFinal" => "31" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib28" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Acute respiratory illness in the community. Frequency of illness and the agents involved." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Epidemiol Infect" "fecha" => "1993" "volumen" => "110" "paginaInicial" => "145" "paginaFinal" => "60" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib29" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The clinical efficacy of influenza vaccination." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pharmacoeconomics" "fecha" => "1996" "volumen" => "9" "paginaInicial" => "16" "paginaFinal" => "22" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib30" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Influenza vaccines." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Wkly Epidemiol Rec" "fecha" => "2000" "volumen" => "75" "paginaInicial" => "281" "paginaFinal" => "8" ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib31" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Prevention and control of influenza: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "MMWR" "fecha" => "2000" "volumen" => "49" "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "38" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib32" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Adjuvants for influenza vaccine." "idioma" => "it" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Res Immunol" "fecha" => "1998" "volumen" => "149" "paginaInicial" => "19" "paginaFinal" => "23" ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib33" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Adjuvanted influenza vaccine." "idioma" => "it" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Biodrugs" "fecha" => "2000" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "61" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib34" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Safety and antigenicity of non-adjuvanted and MF59-adjuvanted influenza A/Duck/Singapore/97 (H5N3) vaccine: a randomised trial of two potential vaccines against H5N1 influenza." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(00)05066-2" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "2001" "volumen" => "357" "paginaInicial" => "1937" "paginaFinal" => "43" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib35" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Safety and immunogenicity of an inactivated subunit influenza virus vaccine combined with MF59 adjuvant emulsion in elderly subjects, immunized for three consecutive influenza seasons." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "1999" "volumen" => "17" "paginaInicial" => "99" "paginaFinal" => "104" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib36" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The adjuvanted influenza vaccines with novel adjuvants: experience with the MF59-adjuvanted vaccine." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "2001" "volumen" => "19" "paginaInicial" => "2673" "paginaFinal" => "80" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib37" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Influenza vaccines: antibody responses to split virus and MF59-adjuvanted subunit virus in an adult population." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur J Epidemiol" "fecha" => "1999" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "573" "paginaFinal" => "6" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib38" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Safety and immunogenicity of MF59-adjuvanted influenza vaccine in the elderly." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "1999" "volumen" => "17" "paginaInicial" => "3094" "paginaFinal" => "101" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib39" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Comparison of three different influenza vaccines in institutionalized elderly." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "2001" "volumen" => "19" "paginaInicial" => "3472" "paginaFinal" => "5" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib40" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Oral administration of influenza vaccine in combination with the adjuvants LT-K63 and LT-R72 induces potent immune responses comparable to or stronger than traditional intramuscular immunization." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1128/CDLI.8.3.652-657.2001" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Diagn Lab Immunol" "fecha" => "2001" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "652" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib41" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Local and systemic immune response in community-dwelling elderly after intranasal or intramuscular immunization with inactivated influenza vaccine." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Med Virol" "fecha" => "2000" "volumen" => "61" "paginaInicial" => "100" "paginaFinal" => "6" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib42" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Immunoadjuvant activity of interferon-γ- liposomes co-administered with influenza vaccines." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Biochim Biophys Acta" "fecha" => "2001" "volumen" => "1531" "paginaInicial" => "99" "paginaFinal" => "110" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib43" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "A novel liposomal influenza vaccine (INFLUSOME-VAC) containing hemaglutinin-neuraminidase and IL-2 or GM-CSF induces protective anti-neuraminidase antibodies cross-reacting with a wide spectrum of influenza A viral strains." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "2000" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "505" "paginaFinal" => "15" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib44" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Haemaglutination-inhibiting antibody responses after trivalent influenza vaccination in old people. 7th International Congress of Virology. Edmonton, Canada, 1987; p. 93." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib45" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Adjuvant activity of immunopotentiating reconstituted influenza virosomes (IRIVs)." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "1999" "volumen" => "17" "paginaInicial" => "1782" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 45 => array:3 [ "identificador" => "bib46" "etiqueta" => "46" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Design, characterization and preclinical efficacy of a cationic lipid adjuvant for influenza split vaccine." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "2001" "volumen" => "19" "paginaInicial" => "1794" "paginaFinal" => "805" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 46 => array:3 [ "identificador" => "bib47" "etiqueta" => "47" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Nasal immunization with proteosome influenza vaccines induces serum HAI, mucosal IgA and protection against influenza challenge." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "2002" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "218" "paginaFinal" => "25" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 47 => array:3 [ "identificador" => "bib48" "etiqueta" => "48" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Associations between human leukocyte antigens and nonresponsiveness to influenza vaccine." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1086/338014" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Infect Dis" "fecha" => "2002" "volumen" => "185" "paginaInicial" => "114" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 48 => array:3 [ "identificador" => "bib49" "etiqueta" => "49" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Introduction of the haemaglutinin transmembrane region in the influenza matrix protein facilitates its incorporation into ISCOM and allows the activation of specific CD8+ cytotoxic T-limphocytes." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "2000" "volumen" => "19" "paginaInicial" => "514" "paginaFinal" => "22" "link" => array:1 [ …1] "itemHostRev" => array:3 [ …3] ] ] ] ] ] ] 49 => array:3 [ "identificador" => "bib50" "etiqueta" => "50" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "A randomised, double blind study to compare the cell mediated and humoral immunogenicity of two influenza ISCOM vaccines with a conventional inactivated split virion vaccine in young healthy adults." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "2000" "volumen" => "19" "paginaInicial" => "1180" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 50 => array:3 [ "identificador" => "bib51" "etiqueta" => "51" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Influenza vaccine: issues and opportunities." "idioma" => "it" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Infect Dis Clin North Am" "fecha" => "2001" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "123" "paginaFinal" => "41" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 51 => array:3 [ "identificador" => "bib52" "etiqueta" => "52" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Prevention and control of influenza: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "MMWR" "fecha" => "2001" "volumen" => "50" "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "46" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 52 => array:3 [ "identificador" => "bib53" "etiqueta" => "53" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Prevention and control of influenza: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "MMWR" "fecha" => "2002" "volumen" => "51" "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "31" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 53 => array:3 [ "identificador" => "bib54" "etiqueta" => "54" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "InfluvacTC: a safe Madin Darby canine kidney (MDCK) cell culture-based influenza vaccine. En: Brown F, Robertson JS, Schild GC, Wood JM, editors. Inactivated influenza vaccines prepared in cell culture. Dev Biol Stand 98, Basel: Karger, 1999; p. 93-100." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 54 => array:3 [ "identificador" => "bib55" "etiqueta" => "55" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Development of a Vero cell-derived influenza whole virus vaccine. En: Brown F, Robertson JS, Schild GC, Wood JM, et al, editors. Inactivated influenza vaccines prepared in cell culture. Dev Biol Stand 98, Basel: Karger, 1999; p. 101-10." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 55 => array:3 [ "identificador" => "bib56" "etiqueta" => "56" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Evidence for host-cell selection of influenza virus antigenic variants." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nature" "fecha" => "1983" "volumen" => "303" "paginaInicial" => "706" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 56 => array:3 [ "identificador" => "bib57" "etiqueta" => "57" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "The influence of the host cell on standardisation of influenza vaccine potency. En: Brown F, Robertson JS, Schild GC, Wood JM, editors. Inactivated influenza vaccines prepared in cell culture. Dev Biol Stand 98, Basel: Karger, 1999; p. 183-8." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 57 => array:3 [ "identificador" => "bib58" "etiqueta" => "58" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Safety and immunogenicity of a new influenza vaccine grown in mammalian cell culture." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "1998" "volumen" => "16" "paginaInicial" => "1331" "paginaFinal" => "5" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 58 => array:3 [ "identificador" => "bib59" "etiqueta" => "59" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Safety, reactogenity and immunogenicity of Madin Darby canine kidney cell-derived inactivated influenza subunit vaccine. A meta-analysis of clinical studies. En: Brown F, Robertson JS, Schild GC, Wood JM, editors. Inactivated influenza vaccines prepared in cell culture. Dev Biol Stand 98, Basel: Karger, 1999; p. 115-25." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 59 => array:3 [ "identificador" => "bib60" "etiqueta" => "60" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Immunogenicity and protective efficacy of replication-incompetent influenza virus-like particles." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Virol" "fecha" => "2002" "volumen" => "76" "paginaInicial" => "767" "paginaFinal" => "73" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 60 => array:3 [ "identificador" => "bib61" "etiqueta" => "61" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Protection against a lethal influenza virus challenge by immunization with a haemagglutinin-expressing plasmid DNA." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "1993" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "957" "paginaFinal" => "60" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 61 => array:3 [ "identificador" => "bib62" "etiqueta" => "62" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "DNA vaccines: immunology, application and optimisation." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1146/annurev.immunol.18.1.927" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Annu Rev Immunol" "fecha" => "2000" "volumen" => "18" "paginaInicial" => "927" "paginaFinal" => "74" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 62 => array:3 [ "identificador" => "bib63" "etiqueta" => "63" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Soluble recombinant influenza vaccines." "idioma" => "it" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1098/rstb.2001.0980" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci" "fecha" => "2001" "volumen" => "356" "paginaInicial" => "1961" "paginaFinal" => "3" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 63 => array:3 [ "identificador" => "bib64" "etiqueta" => "64" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Protection against influenza B virus infection by immunization with DNA vaccines." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "2001" "volumen" => "19" "paginaInicial" => "1446" "paginaFinal" => "55" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 64 => array:3 [ "identificador" => "bib65" "etiqueta" => "65" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Influenza vaccine: a reappraisal of their use." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Drugs" "fecha" => "1997" "volumen" => "54" "paginaInicial" => "841" "paginaFinal" => "56" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 65 => array:3 [ "identificador" => "bib66" "etiqueta" => "66" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Injection Safety Campaigns.Disponible en: http.//www.cdc.gov/nip/dev/ jetinjetc.htm!=?injectionsafety" "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 66 => array:3 [ "identificador" => "bib67" "etiqueta" => "67" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Unsafe injections in the developing world and transmission of blood borne pathogens: a review." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Bull World Health Organ" "fecha" => "1999" "volumen" => "77" "paginaInicial" => "789" "paginaFinal" => "800" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 67 => array:3 [ "identificador" => "bib68" "etiqueta" => "68" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Safety and immunogenicity of varying dosages of trivalent inactivated influenza vaccine administered by needle-free jet injectors." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "2001" "volumen" => "19" "paginaInicial" => "4703" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ …1] "itemHostRev" => array:3 [ …3] ] ] ] ] ] ] 68 => array:3 [ "identificador" => "bib69" "etiqueta" => "69" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The common mucosal immune system and current strategies for induction of immune responses in external secretions." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Immunol" "fecha" => "1987" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "265" "paginaFinal" => "76" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 69 => array:3 [ "identificador" => "bib70" "etiqueta" => "70" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Proteosomes for improved nasal, oral or injectable vaccines. En: Levine MM, Woodrow GC, Kaper JB, Cobon GS, editors. New generation vaccines. 2..a ed. New York: Marcel Deckker, 1997; p. 193-206." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 70 => array:3 [ "identificador" => "bib71" "etiqueta" => "71" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Intranasal immunization with inactivated influenza vaccine." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pharmaceutical Science and Technology Today" "fecha" => "1999" "volumen" => "2" "paginaInicial" => "402" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 71 => array:3 [ "identificador" => "bib72" "etiqueta" => "72" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "A double-blind trial of a new inactivated, trivalent, intranasal anti-influenza vaccine in general practice: relationship between immunogenicity and respiratory morbidity over the winter of 1997-1998." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Virol" "fecha" => "2001" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "155" "paginaFinal" => "61" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 72 => array:3 [ "identificador" => "bib73" "etiqueta" => "73" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Safety and immunogenicity of adjuvanted and unanjuvanted subunit influenza vaccines administered intranasally to healthy adults." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "2001" "volumen" => "19" "paginaInicial" => "217" "paginaFinal" => "26" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 73 => array:3 [ "identificador" => "bib74" "etiqueta" => "74" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "A novel bioadhesive intranasal delivery system for inactivated influenza vaccines." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Controlled Release" "fecha" => "2001" "volumen" => "70" "paginaInicial" => "267" "paginaFinal" => "76" ] ] ] ] ] ] 74 => array:3 [ "identificador" => "bib75" "etiqueta" => "75" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Prospective, randomised, placebo-controlled evaluation of the safety and immunogenicity of three lots of intranasal trivalent influenza vaccine among young children." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Pediatr Infect Dis J" "fecha" => "2001" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "731" "paginaFinal" => "2" "link" => array:1 [ …1] "itemHostRev" => array:3 [ …3] ] ] ] ] ] ] 75 => array:3 [ "identificador" => "bib76" "etiqueta" => "76" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Mutant Escherichia coli heat-labile enterotoxin (LT [R192G]) enhances protective humoral and cellular immune responses to orally administered inactivated influenza vaccine." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "2002" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "1019" "paginaFinal" => "29" "link" => array:1 [ …1] "itemHostRev" => array:3 [ …3] ] ] ] ] ] ] 76 => array:3 [ "identificador" => "bib77" "etiqueta" => "77" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The efficacy of live attenuated, cold-adapted, trivalent, intranasal influenzavirus vaccine in children." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM199805143382002" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "1998" "volumen" => "338" "paginaInicial" => "1405" "paginaFinal" => "12" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 77 => array:3 [ "identificador" => "bib78" "etiqueta" => "78" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Efficacy of vaccination with live attenuated, cold-adapted, trivalent, intranasal influenza virus vaccine against a variant (A/Sydney) not contained in the vaccine." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Pediatr" "fecha" => "2000" "volumen" => "136" "paginaInicial" => "168" "paginaFinal" => "75" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 78 => array:3 [ "identificador" => "bib79" "etiqueta" => "79" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Promises and challenges of live-attenuated intranasal influenza vaccines across the age spectrum: a review." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0753-3322(00)89027-7" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Biomed Pharmacother" "fecha" => "2000" "volumen" => "54" "paginaInicial" => "210" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 79 => array:3 [ "identificador" => "bib80" "etiqueta" => "80" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Influenza live attenuated vaccine." "idioma" => "it" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nippon Rinsho" "fecha" => "2000" "volumen" => "58" "paginaInicial" => "2307" "paginaFinal" => "12" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 80 => array:3 [ "identificador" => "bib81" "etiqueta" => "81" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Immunization against influenza: Comparison of various topical and parenteral regimens containing inactivated and/or live attenuated vaccines in healthy adults." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1086/317926" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Infect Dis" "fecha" => "2001" "volumen" => "183" "paginaInicial" => "329" "paginaFinal" => "32" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 81 => array:3 [ "identificador" => "bib82" "etiqueta" => "82" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Safety, vaccine virus shedding and immunogenicity of trivalent, cold-adapted, live attenuated influenza vaccine administered to human immunodeficiency virus-infected and noninfected children." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pediatr Infect Dis J" "fecha" => "2001" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "1124" "paginaFinal" => "31" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 82 => array:3 [ "identificador" => "bib83" "etiqueta" => "83" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Live attenuated influenza virus vaccines: new options for the prevention of influenza." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "2001" "volumen" => "19" "paginaInicial" => "4373" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 83 => array:3 [ "identificador" => "bib84" "etiqueta" => "84" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Estimation of the efficacy of live, attenuated influenza vaccine from a two-year, multi-center vaccine trial: implications for influenza epidemic control." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "2000" "volumen" => "18" "paginaInicial" => "1902" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ …1] "itemHostRev" => array:3 [ …3] ] ] ] ] ] ] 84 => array:3 [ "identificador" => "bib85" "etiqueta" => "85" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "A randomized controlled trial of cold-adapted and inactivated vaccines for the prevention of influenza A disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Infect Dis" "fecha" => "1994" "volumen" => "169" "paginaInicial" => "68" "paginaFinal" => "76" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 85 => array:3 [ "identificador" => "bib86" "etiqueta" => "86" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Effectiveness of live, attenuated intranasal influenza virus vaccine in healthy, working adults: a randomized controlled trial." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "JAMA" "fecha" => "1999" "volumen" => "282" "paginaInicial" => "137" "paginaFinal" => "44" "link" => array:1 [ …1] "itemHostRev" => array:3 [ …3] ] ] ] ] ] ] 86 => array:3 [ "identificador" => "bib87" "etiqueta" => "87" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Vacuna antigripal. En: Salleras San Martí LI, editors. Vacunaciones preventivas. Principios y aplicaciones. Barcelona: Masson, 1998; p. 229-57." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 87 => array:3 [ "identificador" => "bib88" "etiqueta" => "88" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Influenza in long-term-care hospitals reduces the mortality of elderly patients." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Infect Dis" "fecha" => "1997" "volumen" => "175" "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "6" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 88 => array:3 [ "identificador" => "bib89" "etiqueta" => "89" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Immunization and the prevention of influenza and pneumococal disease in people with diabetes." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Diabetes Care" "fecha" => "2001" "volumen" => "24" "paginaInicial" => "S99" "paginaFinal" => "100" ] ] ] ] ] ] 89 => array:3 [ "identificador" => "bib90" "etiqueta" => "90" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Systemic and local immune responses after parenteral influenza vaccination in juvenile diabetic patients and healthy controls: results from a pilot study." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "1998" "volumen" => "16" "paginaInicial" => "156" "paginaFinal" => "60" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 90 => array:3 [ "identificador" => "bib91" "etiqueta" => "91" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Randomised placebo-controlled crossover trial on effect of inactivated influenza vaccine on pulmonary function in asthma." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(97)07468-0" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "1998" "volumen" => "351" "paginaInicial" => "326" "paginaFinal" => "31" "link" => array:1 [ …1] "itemHostRev" => array:3 [ …3] ] ] ] ] ] ] 91 => array:3 [ "identificador" => "bib92" "etiqueta" => "92" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Influenza vaccination in liver transplant recipients." "idioma" => "it" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Transplantation" "fecha" => "1999" "volumen" => "67" "paginaInicial" => "753" "paginaFinal" => "70" "link" => array:1 [ …1] "itemHostRev" => array:3 [ …3] ] ] ] ] ] ] 92 => array:3 [ "identificador" => "bib93" "etiqueta" => "93" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Immunogenicity of influenza vaccine in patients with hemato-oncological disorders." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Leuk Lymph" "fecha" => "1999" "volumen" => "32" "paginaInicial" => "369" "paginaFinal" => "74" ] ] ] ] ] ] 93 => array:3 [ "identificador" => "bib94" "etiqueta" => "94" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Restored humoral immune response to influenza vaccination in HIV-infected adults Treated with highly active antiretroviral therapy." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "AIDS" "fecha" => "1998" "volumen" => "12" "paginaInicial" => "F217" "paginaFinal" => "23" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 94 => array:3 [ "identificador" => "bib95" "etiqueta" => "95" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Excess mortality due to pneumonia or influenza during influenza seasons among persons with acquired immunodeficiency syndrome." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arch Intern Med" "fecha" => "2001" "volumen" => "161" "paginaInicial" => "441" "paginaFinal" => "6" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 95 => array:3 [ "identificador" => "bib96" "etiqueta" => "96" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Vacuna antigripal en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana con inmunodepresión grave. Efecto sobre los linfocitos CD4 y sobre la carga viral plasmática." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Med Clin (Barc)" "fecha" => "2001" "volumen" => "117" "paginaInicial" => "410" "paginaFinal" => "2" "itemHostRev" => array:3 [ …3] ] ] ] ] ] ] 96 => array:3 [ "identificador" => "bib97" "etiqueta" => "97" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Influenza vaccination of health care workers: evaluation of factors that are important in acceptance." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1006/pmed.1996.9991" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Prev Med" "fecha" => "1997" "volumen" => "26" "paginaInicial" => "68" "paginaFinal" => "77" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 97 => array:3 [ "identificador" => "bib98" "etiqueta" => "98" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Travel immunizations." "idioma" => "it" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Med Clin North Am" "fecha" => "1999" "volumen" => "83" "paginaInicial" => "903" "paginaFinal" => "22" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 98 => array:3 [ "identificador" => "bib99" "etiqueta" => "99" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Influenza revaccination of elderly travelers: antibody response to single influenza vaccination and revaccination at 12 weeks." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1086/322013" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Infect Dis" "fecha" => "2001" "volumen" => "184" "paginaInicial" => "188" "paginaFinal" => "91" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 99 => array:3 [ "identificador" => "bib100" "etiqueta" => "100" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Interpandemic influenza in the Houston area, 1974-76." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM197803162981103" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "1978" "volumen" => "298" "paginaInicial" => "587" "paginaFinal" => "92" "link" => array:1 [ …1] "itemHostRev" => array:3 [ …3] ] ] ] ] ] ] 100 => array:3 [ "identificador" => "bib101" "etiqueta" => "101" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cold-attenuated live influenza vaccines, a risk-benefit assessment." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "2002" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "886" "paginaFinal" => "94" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 101 => array:3 [ "identificador" => "bib102" "etiqueta" => "102" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cost-effectiveness of vaccination versus treatment of influenza in healthy adolescents and adults." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1086/324491" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Infect Dis" "fecha" => "2001" "volumen" => "33" "paginaInicial" => "1879" "paginaFinal" => "85" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 102 => array:3 [ "identificador" => "bib103" "etiqueta" => "103" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The humoral response to live and inactivated influenza vaccines administered alone and in combination to young adults and elderly." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "J Clin Virol" "fecha" => "2002" "volumen" => "24" "paginaInicial" => "193" "paginaFinal" => "201" "link" => array:1 [ …1] "itemHostRev" => array:3 [ …3] ] ] ] ] ] ] 103 => array:3 [ "identificador" => "bib104" "etiqueta" => "104" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Influenza, pneumococci, tetanus: the most important vaccinations in old age." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "MMW Fortschr Med" "fecha" => "2001" "volumen" => "143" "paginaInicial" => "39" "paginaFinal" => "41" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 104 => array:3 [ "identificador" => "bib105" "etiqueta" => "105" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Effects of a large-scale intervention with influenza and 23-valent pneumococcal vaccines in adults aged 65 years or older: a prospective study." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(00)04237-9" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "2001" "volumen" => "357" "paginaInicial" => "1008" "paginaFinal" => "11" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 105 => array:3 [ "identificador" => "bib106" "etiqueta" => "106" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Egg-adapted replication-restricted virus protects mice against lethal influenza." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "2002" "volumen" => "18" "paginaInicial" => "3082" "paginaFinal" => "90" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/15769887/00000003000000S1/v0_201308011511/13040224/v0_201308011512/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "17884" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Gripe. Impacto en la salud pública y prevención" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/15769887/00000003000000S1/v0_201308011511/13040224/v0_201308011512/es/72v03nSupl.1a13040224pdf001.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13040224?idApp=UINPBA00004N"]

Estadísticas

Research into new influenza vaccines, new routes of administration and new indications

R. Ortiz de Lejarazua, JM. Eirosb, MA. Villanuevac, A. Delgadod, J. Castrodezae

a Facultad de Medicina de Valladolid. Jefe de Sección de Virología. Hospital Clínico Universitario. Valladolid.

b Facultad de Medicina de Valladolid.

c Centro de Salud Bustarviejo de Madrid.

d Servicio de Microbiología. Fundación Hospital Alarcón. Madrid. España.

e Facultad de Medicina de Valladolid. Facultativo Especialista de Área del Servicio de Medicina Preventiva. Hospital Clínico Universitario de Valladolid. España.

Leído

Veces
se ha leído el artículo

Total PDF

Total HTML

Compartir estadísticas

 array:19 [
  "pii" => "13040224"
  "issn" => "15769887"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2002-09-01"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Vacunas. 2002;3 Supl 1:64-72"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => false
    "ES2" => false
    "LATM" => false
  ]
  "gratuito" => false
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 2
    "HTML" => 2
  ]
  "itemSiguiente" => array:15 [
    "pii" => "13040216"
    "issn" => "15769887"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2002-09-01"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Vacunas. 2002;3 Supl 1:73-5"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 2
      "HTML" => 2
    ]
    "es" => array:9 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Vacuna antigripal y Atenci&#243;n Farmac&#233;utica"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "73"
          "paginaFinal" => "75"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Influenza vaccines and pharmaceutical care"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "F Garc&#237;a Cebri&#225;n"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "F"
              "apellidos" => "Garc&#237;a Cebri&#225;n"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13040216?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/15769887/00000003000000S1/v0_201308011511/13040216/v0_201308011512/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:15 [
    "pii" => "13040223"
    "issn" => "15769887"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2002-09-01"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Vacunas. 2002;3 Supl 1:62-3"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 1
      "HTML" => 1
    ]
    "es" => array:9 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Planes de actuaci&#243;n ante una pandemia de la gripe"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "62"
          "paginaFinal" => "63"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Plans for intervention in the event of an influenza pandemic"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "P P&#233;rez Bre&#241;a"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "P"
              "apellidos" => "P&#233;rez Bre&#241;a"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13040223?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/15769887/00000003000000S1/v0_201308011511/13040223/v0_201308011512/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:11 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "Investigaci&#243;n en nuevas vacunas antigripales&#44; nuevas v&#237;as de administraci&#243;n y nuevas indicaciones"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "64"
        "paginaFinal" => "72"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "R Ortiz de Lejarazu, JM Eiros, MA Villanueva, A Delgado, J Castrodeza"
        "autores" => array:5 [
          0 => array:3 [
            "Iniciales" => "R"
            "apellidos" => "Ortiz de Lejarazu"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "Iniciales" => "JM"
            "apellidos" => "Eiros"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "affb"
              ]
            ]
          ]
          2 => array:3 [
            "Iniciales" => "MA"
            "apellidos" => "Villanueva"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>"
                "identificador" => "affc"
              ]
            ]
          ]
          3 => array:3 [
            "Iniciales" => "A"
            "apellidos" => "Delgado"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">d</span>"
                "identificador" => "affd"
              ]
            ]
          ]
          4 => array:3 [
            "Iniciales" => "J"
            "apellidos" => "Castrodeza"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">e</span>"
                "identificador" => "affe"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:5 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Facultad de Medicina de Valladolid. Jefe de Sección de Virología. Hospital Clínico Universitario. Valladolid."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
          1 => array:3 [
            "entidad" => "Facultad de Medicina de Valladolid."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
            "identificador" => "affb"
          ]
          2 => array:3 [
            "entidad" => "Centro de Salud Bustarviejo de Madrid."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>"
            "identificador" => "affc"
          ]
          3 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Microbiología. Fundación Hospital Alarcón. Madrid. España."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">d</span>"
            "identificador" => "affd"
          ]
          4 => array:3 [
            "entidad" => "Facultad de Medicina de Valladolid. Facultativo Especialista de Área del Servicio de Medicina Preventiva. Hospital Clínico Universitario de Valladolid. España."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">e</span>"
            "identificador" => "affe"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Research into new influenza vaccines&#44; new routes of administration and new indications"
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"> Introducci&#243;n</p><p class="elsevierStylePara">La vacuna de la gripe tiene m&#225;s de 50 a&#241;os de existencia<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46; Durante este per&#237;odo tan amplio se han producido muchos descubrimientos y cambios en el conocimiento sobre la epidemiolog&#237;a y los virus de la gripe&#46; La concepci&#243;n de la vacuna y la vacunaci&#243;n gripal no han sido ajenas a estos hechos y en la &#250;ltima d&#233;cada han aparecido distintas formulaciones y composiciones de estos preparados de modo que en el lenguaje sanitario se emplea con frecuencia el t&#233;rmino vacunas de gripe en vez referirse a la vacuna de gripe<span class="elsevierStyleSup">2-5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los tres pilares que constituyen el tal&#243;n de Aquiles de las vacunas actuales de gripe son los cambios anuales en la composici&#243;n viral de la vacuna en funci&#243;n de la deriva antig&#233;nica del virus&#59; la exclusiva administraci&#243;n mediante inyecci&#243;n intramuscular o subcut&#225;nea profunda&#44; y la necesidad de vacunaci&#243;n anual para estar protegido de forma adecuada<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si cualquiera de las vacunas al uso que conocemos hoy d&#237;a frente a diversos microorganismos tuviese semejantes condicionantes y complejidad en su fabricaci&#243;n y en la aplicabilidad&#44; es probable que no tendr&#237;an la difusi&#243;n y distribuci&#243;n de la que disfrutan actualmente las vacunas contra la gripe&#46; Sin embargo&#44; la enorme morbilidad de la gripe&#44; el potencial tremendo de alteraci&#243;n social que suponen las epidemias anuales de gripe y su impacto sobre la mortalidad general justifican por s&#237; solos la existencia de una vacuna con las limitaciones anteriormente expuestas<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A este panorama es necesario a&#241;adir el potencial desarrollo de pandemias por aparici&#243;n de virus gripales a partir de mecanismos de recombinaci&#243;n gen&#233;tica entre virus humanos y animales &#40;aviares generalmente&#41;&#44; por reemergencia desde reservorios desconocidos o por salto de especie directamente al ser humano<span class="elsevierStyleSup">2&#44;8&#44;9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las circunstancias mencionadas hacen que las vacunas de la gripe y la vacunaci&#243;n gripal sean un campo en continua evoluci&#243;n desde la aparici&#243;n de la primera vacuna autorizada para uso humano en los EE&#46;UU&#46; y que su difusi&#243;n suponga un enorme esfuerzo de aplicaci&#243;n y administraci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">2&#44;5</span> que en Espa&#241;a alcanza una cifra cercana a los siete millones de dosis anuales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La obtenci&#243;n y producci&#243;n de las vacunas inactivadas actuales se consigue a partir del cultivo de las cepas gripales vacunales en huevos embrionados de gallina&#44; un m&#233;todo antiguo que requiere modificaciones sustanciales para conseguir agilizar y adaptar su producci&#243;n a otros mecanismos modernos de fabricaci&#243;n actualmente en desarrollo<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; La gran necesidad de dosis vacunales cada a&#241;o en meses puntuales&#44; unido a los necesarios cambios de cepas virales anuales como consecuencia de la variaci&#243;n antig&#233;nica del virus gripal&#44; hace necesario encontrar y estandarizar nuevos m&#233;todos de producci&#243;n y fabricaci&#243;n de vacunas contra la gripe que permitan dotarnos a la civilizaci&#243;n actual de una mayor flexibilidad y capacidad de respuesta ante situaciones de gran demanda de vacuna<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque la eficacia y efectividad de la vacunaci&#243;n gripal con virus inactivados han sido comprobadas en numerosos estudios<span class="elsevierStyleSup">11-25</span>&#44; estamos a&#250;n lejos de disponer de una vacuna de gripe similar a otras vacunas cl&#225;sicas virales en cuanto a fabricaci&#243;n y aplicabilidad&#46; Por otra parte&#44; los conocimientos adquiridos respecto a la epidemiolog&#237;a y difusi&#243;n comunitaria de los brotes anuales de gripe epid&#233;mica plantean nuevos interrogantes sobre la necesidad de ampliar la cobertura vacunal a otras poblaciones diana m&#225;s all&#225; de los considerados cl&#225;sicamente como grupos de riesgo<span class="elsevierStyleSup">25-30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este art&#237;culo revisaremos las tendencias en investigaci&#243;n de nuevos dise&#241;os&#44; composici&#243;n y fabricaci&#243;n de vacuna de gripe&#44; as&#237; como los posibles cambios y propuestas de indicaciones y administraci&#243;n de las vacunas gripales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuevas vacunas antigripales</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 1 se exponen los principales objetivos a mejorar o conseguir con las nuevas vacunas antigripales&#46; Contemplados de forma conjunta pretenden reducir la frecuencia de vacunaci&#243;n&#44; ampliando el tipo de respuesta inmunitaria a expensas de mejorar la respuesta celular de las vacunas actuales&#46; Tambi&#233;n se pretende potenciar la intensidad de dicha respuesta&#44; consiguiendo as&#237; prolongar la duraci&#243;n y la efectividad de la vacuna&#46; Finalmente se pretende utilizar nuevas tecnolog&#237;as para mejorar la eficacia y flexibilidad en la producci&#243;n de vacuna gripal ante el riesgo de aparici&#243;n de una pandemia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v03nSupl.1-13040224tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Los nuevos dise&#241;os de vacunas gripales inactivadas se hacen desde distintas aproximaciones&#44; entre ellas cabe se&#241;alar el uso de inmunomoduladores&#44; la forma de presentaci&#243;n de los ant&#237;genos gripales y la formulaci&#243;n y composici&#243;n de las vacunas &#40;tabla 2&#41;&#46; De manera paralela la industria farmac&#233;utica pretende objetivos que permitan ampliar f&#225;cilmente la vacunaci&#243;n sin problemas en la producci&#243;n ante aumentos de la demanda &#40;tabla 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v03nSupl.1-13040224tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v03nSupl.1-13040224tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Vacunas con adyuvantes</p><p class="elsevierStylePara">La utilizaci&#243;n de adyuvantes en los nuevos dise&#241;os de vacunas de gripe es antigua y ha tenido altibajos cient&#237;ficos a lo largo del tiempo<span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span>&#46; Uno de los problemas a resolver ha sido la posibilidad de toxicidad asociada a algunas de las sustancias empleadas con poder adyuvante&#46; Con el tiempo se han ido eliminando de los adyuvantes la fracci&#243;n que ocasionaba la toxicidad conservando y purificando la fracci&#243;n o fracciones responsables del efecto potenciador inmun&#243;geno&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre los adyuvantes m&#225;s empleados y ensayados en los &#250;ltimos a&#241;os destaca el MF59<span class="elsevierStyleSup">34-38</span>&#44; una emulsi&#243;n acuosa de aceite con escualeno&#44; metabolito derivado del colesterol&#44; que contiene polisorbato 80 que act&#250;a como surfactante acuoso y trioleato de sorbitol como surfactante oleoso&#46; La combinaci&#243;n de estas sustancias forma unas part&#237;culas de 150 nm de di&#225;metro que al combinarse con los ant&#237;genos de las vacunas gripales inactivadas producen una respuesta mayor y m&#225;s prolongada<span class="elsevierStyleSup">10&#44;33&#44;35-38</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Este efecto potenciador de la respuesta ha sido comprobado en personas mayores y otros grupos poblacionales en numerosos estudios<span class="elsevierStyleSup">33-39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">M&#225;s de 10&#46;000 personas han sido incluidas en ensayos con adyuvante MF59<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#44; observ&#225;ndose de forma constante una persistencia del efecto inmun&#243;geno incluso en las vacunaciones posteriores&#44; aspecto importante ya que un descenso del efecto potenciador inmun&#243;geno en dichas circunstancias podr&#237;a disminuir el efecto protector de la vacunaci&#243;n anual cuando &#233;sta se realizase con cepas iguales a las del a&#241;o anterior<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#44; teniendo en cuenta que algunos a&#241;os la vacunaci&#243;n gripal se lleva a cabo con vacuna que contiene la misma composici&#243;n de virus gripales que la temporada precedente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La v&#237;a de potenciar el efecto de la vacuna gripal mediante los adyuvantes es un campo en continua expansi&#243;n&#44; recientemente se han ensayado en modelos animales los adyuvantes LT-K63 y LT-R72&#44; fracciones derivadas de la enterotoxina termoestable de <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span>&#44; con resultados prometedores<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Algunas de estas experiencias en modelos animales han utilizado adem&#225;s la combinaci&#243;n de liposomas para vehiculizar interfer&#243;n gamma en vacunas inactivadas compuestas de subunidades antig&#233;nicas de hemaglutinina y neuraminidasa y conseguir un efecto inmun&#243;geno mayor<span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El efecto inmun&#243;geno de las vacunas con adyuvantes es de especial inter&#233;s en la vacunaci&#243;n de ancianos<span class="elsevierStyleSup">4&#44;11-14&#44;24&#44;43</span>&#46; Este grupo de poblaci&#243;n&#44; que es protagonista y diana de las campa&#241;as e indicaciones de vacunaci&#243;n gripal&#44; responde peor frente a la vacuna gripal que la poblaci&#243;n m&#225;s joven<span class="elsevierStyleSup">4&#44;12&#44;14</span>&#46; Mientras que la eficacia inmun&#243;gena de respuesta &#40;medida en t&#233;rminos de alcanzar un t&#237;tulo de anticuerpos inhibidores de la hemaglutinaci&#243;n &#62; 1&#47;40&#41; tras la vacunaci&#243;n se sit&#250;a en torno al 90&#37; en &#60; 50 a&#241;os&#44; por encima de 75 a&#241;os puede llegar a ser s&#243;lo de un 50&#37;<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; La vacunaci&#243;n utilizando adyuvantes logra aumentar la respuesta de anticuerpos inhibidores de la hemaglutinaci&#243;n en este especial e importante grupo de poblaci&#243;n anciana&#44; aunque se ha descrito mayor incidencia de reacciones locales secundarias en el lugar de la inyecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span>&#44; en algunos casos pueden producirse reacciones sist&#233;micas leves como escalofr&#237;os o fiebre&#44; mialgia&#44; artralgias&#44; n&#225;useas y cefalea&#46; Estos eventos cl&#237;nicos pueden ocurrir entre las 48 h y una semana tras la vacunaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Recientemente se ha desarrollado una vacuna &#40;Fluad<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; que contiene MF59 por la compa&#241;&#237;a Chiron Vaccines<span class="elsevierStyleSup">36&#44;38</span>&#46; En t&#233;rminos generales este tipo de vacunas tiende a producir respuestas protectoras m&#225;s evidentes y mejores cuanto m&#225;s bajo es el valor de anticuerpos previo a la vacunaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">35&#44;38</span>&#44; circunstancia que no siempre coincide en las personas mayores que cuentan con numerosas exposiciones anteriores a infecciones gripales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las vacunas inactivadas de administraci&#243;n intramuscular&#44; tanto completas como de subunidades o purificadas&#44; activan muy poco y espor&#225;dicamente la respuesta linfocitaria T CD8 citot&#243;xica y producen escasa respuesta de IgA secretoria&#46; Por estas razones&#44; las preparaciones vacunales virosomales y proteos&#243;micas se han utilizado tambi&#233;n para potenciar el efecto inmunizante de las vacunas gripales inactivadas cuando se administran por v&#237;a intranasal&#44; aspecto que ser&#225; comentado m&#225;s adelante&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Presentaci&#243;n de los ant&#237;genos gripales</p><p class="elsevierStylePara">Las vacunas de gripe inactivadas&#44; dependiendo del tipo de elaboraci&#243;n&#44; contienen distintos ant&#237;genos del virus gripal&#44; pero fundamentalmente hemaglutinina&#44; sola o en combinaci&#243;n con otros componentes estructurales del virus&#44; como la neuraminidasa gripal&#44; la nucleoprote&#237;na &#40;prote&#237;na interna del nucleoc&#225;pside del virus gripal&#41; y la prote&#237;na M&#46; Dichos ant&#237;genos se presentan en las preparaciones vacunales en una soluci&#243;n acuosa o salina sin otros componentes<span class="elsevierStyleSup">1&#44;3&#44;30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las nuevas presentaciones de los ant&#237;genos gripales se basan en el uso combinado con adyuvantes&#44; en forma de complejos inmunoestimulantes &#40;ISCOMS&#41; o imitando part&#237;culas virales &#40;vacunas virosomales&#44; liposomales y proteos&#243;micas&#41; de reciente experimentaci&#243;n que consiguen una liberaci&#243;n m&#225;s prolongada y un procesamiento distinto de los ant&#237;genos protectores gripales por el sistema inmunitario<span class="elsevierStyleSup">9&#44;41&#44;45-47</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La vehiculizaci&#243;n de los ant&#237;genos mediante compuestos proteicos o de naturaleza fosfolip&#237;dica m&#225;s o menos estructurados<span class="elsevierStyleSup">42&#44;45&#44;46</span> hace que se potencie el efecto de persistencia de los ant&#237;genos gripales y que se estimule una respuesta T citot&#243;xica celular similar a la que ocurre en la infecci&#243;n natural de la gripe&#46; La activaci&#243;n de los linfocitos T citot&#243;xicos ocurre en etapas posteriores al procesamiento del ant&#237;geno cuando &#233;ste es degradado a p&#233;ptidos sencillos en el citoplasma de la c&#233;lula&#46; Estos p&#233;ptidos de origen viral forman complejos con las mol&#233;culas del sistema mayor de histocompatibilidad de clase I &#40;MHC-I&#41; que son transportados hasta la membrana citopl&#225;smica a trav&#233;s del ret&#237;culo endopl&#225;smico y presentados all&#237; para su reconocimiento por los linfocitos T citot&#243;xicos CD8&#46; Se ha postulado una falta de respuesta a la vacunaci&#243;n que podr&#237;a estar ligada a determinados polimorfismos en las mol&#233;culas de los ant&#237;genos HLA de clase II como moduladores de la respuesta de anticuerpos<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El proceso descrito no ocurre con las vacunas inactivadas tradicionales de gripe&#44; ya que los ant&#237;genos no alcanzan ni son procesados en el citoplasma&#46; Al modificar la presentaci&#243;n de los ant&#237;genos en forma de ISCOM se facilita el transporte y procesamiento antig&#233;nico por la <span class="elsevierStyleItalic">ruta end&#243;gena</span> citoplasm&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad se ha desarrollado una vacuna de estas caracter&#237;sticas para uso veterinario en caballos por Schering-Plough&#46; Las vacunas de gripe basadas en ISCOM se han probado en ensayos sobre animales &#40;gallinas con cepas H5N1 y monos con H3N2&#41; comprob&#225;ndose una buena respuesta celular T adem&#225;s de una mejora de la respuesta humoral favorecida por la estimulaci&#243;n de linfocitos T <span class="elsevierStyleItalic">helper</span>&#46; Estos modelos de vacunas gripales inducen altos t&#237;tulos de anticuerpos neutralizantes durante per&#237;odos m&#225;s largos que los inducidos por las vacunas cl&#225;sicas inactivadas<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las vacunas virosomales incorporan los ant&#237;genos glucoproteicos que componen la vacuna gripal en ves&#237;culas de 150 nm de di&#225;metro aproximadamente&#44; formadas por una membrana bilaminar lip&#237;dica compuesta generalmente de fosfatidiletanolamina que imita de forma artificial las part&#237;culas virales y potencia el efecto inmun&#243;geno productor de anticuerpos protectores<span class="elsevierStyleSup">42&#44;45&#44;46</span>&#46; La tolerancia de este tipo de vacunas es sensiblemente mejor que las que tienen adyuvantes y pueden adem&#225;s potenciar la respuesta celular de forma m&#225;s eficaz que las vacunas inactivadas cl&#225;sicas&#44; aspectos pendientes de ser evaluados con exactitud en series amplias&#46; Se han registrado dos tipos de formulaciones de vacunas virosomales&#44; una de administraci&#243;n intramuscular y otra para ser aplicada por v&#237;a nasal &#40;vacuna inactivada viros&#243;mica nasal&#41;&#44; lo que a&#241;ade nuevas posibilidades en el futuro para la ampliaci&#243;n de la cobertura gripal a grupos renuentes a la administraci&#243;n mediante inyecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuevos m&#233;todos de producci&#243;n</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los retos pendientes en la fabricaci&#243;n de vacunas de gripe reside en la capacidad de la sociedad y la industria para disponer de forma &#225;gil y r&#225;pida de grandes dosis de vacuna&#59; por ello la flexibilidad necesaria para atender las necesidades del mercado sanitario respecto a una vacuna con las peculiaridades de la gripe es un aspecto pendiente de soluci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">2&#44;9&#44;30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un hecho a tener en cuenta sobre los m&#233;todos de producci&#243;n de estas vacunas es la posibilidad de aparici&#243;n de virus con potencial pand&#233;mico&#46; En estas circunstancias puede ser muy dif&#237;cil o imposible cubrir a tiempo las necesidades de dosis de vacuna que pueden llegar a multiplicarse tres o cuatro veces las de una temporada habitual&#46; El problema puede resultar m&#225;s acuciante si se tiene en cuenta que los 15 &#956;g por dosis habituales en la vacuna ordinaria pueden ser insuficientes en individuos <span class="elsevierStyleItalic">na&#239;ve</span> para la infecci&#243;n gripal&#44; siendo necesarias dosis mayores o dos dosis separadas por un intervalo en dicho supuesto<span class="elsevierStyleSup">2&#44;30&#44;51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En per&#237;odos no pand&#233;micos las necesidades de dosis pueden aumentar cuando se ampl&#237;an las indicaciones de vacunaci&#243;n a otros grupos de edad &#40;&#62; 50 a&#241;os&#44; ni&#241;os&#44; etc&#46;&#41; que anteriormente no estaban previstos<span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span>&#46; En estos supuestos los laboratorios productores de vacuna no podr&#225;n fabricar una cantidad suficiente de dosis teniendo en cuenta que transcurren habitualmente 7 u 8 meses desde el dise&#241;o de su composici&#243;n hasta la distribuci&#243;n en el mercado&#46; Por otra parte&#44; la vacuna de gripe se produce <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> cada a&#241;o debido a las previsiones anuales &#40;en febrero&#41; de circulaci&#243;n del virus que hacen los 110 laboratorios que componen la red de vigilancia de gripe de la OMS<span class="elsevierStyleSup">9&#44;30</span>&#46; Este hecho explica la necesidad de disponer de gran n&#250;mero de huevos de gallina embrionados meses antes de la comercializaci&#243;n a partir de septiembre de cada a&#241;o&#46; Esa antelaci&#243;n necesaria para la producci&#243;n requiere una programaci&#243;n anticipada en relaci&#243;n con las previsiones sanitarias y las peculiaridades biol&#243;gicas de las cepas vacunales&#44; teniendo en cuenta la dificultad de aumentar la disponibilidad de huevos embrionados de gallina con 3 meses o menos de antelaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro hecho a tener en cuenta es que las vacunas de gripe una vez producidas y envasadas no sirven para a&#241;os sucesivos&#44; dada la capacidad de mutaci&#243;n antig&#233;nica de los virus gripales<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#59; por dicho motivo la industria farmac&#233;utica produce cantidades de vacuna anual en funci&#243;n de las expectativas de mercado&#46; Este escenario es dif&#237;cilmente modificable en el caso de aparici&#243;n de virus con potencial pand&#233;mico<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#44; ya que de confirmarse lo sucedido en anteriores pandemias los nuevos virus podr&#237;an iniciar su circulaci&#243;n en &#233;pocas diferentes del oto&#241;o o invierno &#40;estaciones t&#237;picas de la gripe&#41; en el hemisferio norte&#46; Esa temporalidad en la aparici&#243;n obligar&#237;a a trasladar las previsiones anteriores de disponibilidad de huevos embrionados a momentos en los que su producci&#243;n se encuentra en valores bajos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para obviar el crecimiento de las cepas de virus vacunales en huevos embrionados se han desarrollado otros sistemas m&#225;s flexibles que permitan reemplazar el uso de huevos para la producci&#243;n a gran escala de ant&#237;genos gripales&#46; Los cultivos celulares en l&#237;neas continuas como las MDCK &#40;Madin-Darby Canine Kidney&#41; suponen una alternativa que ofrece varias ventajas sobre la producci&#243;n en huevos<span class="elsevierStyleSup">54&#44;55</span>&#46; Los cultivos celulares modifican en menor medida la expresi&#243;n fenot&#237;pica antig&#233;nica viral de modo que los virus gripales cultivados en c&#233;lulas de mam&#237;feros son m&#225;s parecidos a sus antecesores salvajes&#46; Esto se debe a que las variantes que aparecen espont&#225;neamente durante el cultivo y replicaci&#243;n masiva del virus experimentan una presi&#243;n selectiva menor en las c&#233;lulas que en el embri&#243;n de pollo<span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La tecnolog&#237;a que existe actualmente facilita disponer r&#225;pidamente de grandes cantidades de c&#233;lulas&#59; algo dif&#237;cilmente alcanzable con los huevos embrionados&#46; El desarrollo de l&#237;neas celulares como la MDCK-SF1 que no precisan suero bovino fetal facilita la replicaci&#243;n del virus&#44; ya que el suero bovino fetal inhibe la acci&#243;n proteasa de la tripsina necesaria para una eficiente replicaci&#243;n del virus de la gripe&#46; Los resultados de vacunas gripales producidas en cultivos celulares como los mencionados han demostrado que la seguridad y eficacia de estas vacunas son comparables a las producidas en huevo y sin la limitaci&#243;n de la alergia a las prote&#237;nas aviares<span class="elsevierStyleSup">58&#44;59</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El futuro dise&#241;o de las vacunas de gripe pasa necesariamente por las t&#233;cnicas de manipulaci&#243;n gen&#233;tica y construcci&#243;n de vectores virales &#40;tabla 4&#41;&#46; La tecnolog&#237;a gen&#233;tica inversa aplicada a los virus gripales ha facilitado la aproximaci&#243;n a esta moderna metodolog&#237;a&#46; El ARN de los virus gripales no es directamente infeccioso y la manipulaci&#243;n gen&#233;tica de estos virus es mucho m&#225;s compleja que la de otros virus&#46; El car&#225;cter segmentado de su ARN&#44; la polaridad negativa y el complicado mecanismo molecular de replicaci&#243;n de los ortomyxovirus hacen que los avances en este campo deban estar supeditados a un desarrollo de la posibilidad de trasfectar pl&#225;smidos del complejo de replicaci&#243;n del ARN del virus de la gripe formado por PB1&#44; PB2 y PA y la transcripci&#243;n de ARN viral y mensajero a partir de promotores del complejo polimerasa pol I y pol II&#46; La construcci&#243;n de viriones o part&#237;culas v&#237;ricas sin capacidad de replicaci&#243;n a partir de ADN complementario defectivas de genes NS que codifican las prote&#237;nas no estructurales NS1 y NS2 han permitido elaborar prototipos de vacunas que confieren resistencia a la infecci&#243;n por el virus hom&#243;logo<span class="elsevierStyleSup">60-62</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v03nSupl.1-13040224tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La expresi&#243;n de hemaglutinina y neuraminidasa en c&#233;lulas eucariotas ha posibilitado la obtenci&#243;n de formas solubles de dichos ant&#237;genos con poder inmunizante en modelos murinos&#59; el empleo de baculovirus como vectores para la expresi&#243;n de los ant&#237;genos mencionados ha supuesto un paso m&#225;s del dise&#241;o de vacunas mediante una metodolog&#237;a elegante<span class="elsevierStyleSup">4&#44;10</span>&#59; de esta forma se ha podido obtener prote&#237;na M2 en cantidad suficiente para poder ensayarse como componente de la vacuna&#46; La M2 es una glucoprote&#237;na tetram&#233;rica anclada en la membrana lip&#237;dica del virus que funciona como un canal i&#243;nico imprescindible para las etapas precoces de la replicaci&#243;n del virus &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Esta prote&#237;na tiene una parte externa&#44; M2e cuya secuencia est&#225; muy conservada en todos los virus gripales A desde 1933&#44; fecha del primer aislamiento de virus gripal&#46; La fusi&#243;n de la secuencia de M2e a la de la prote&#237;na del core del virus de la hepatitis B ha permitido obtener part&#237;culas muy inmun&#243;genas que han conferido protecci&#243;n a ratones frente a dosis letales de diversas cepas de virus gripales&#46; Aunque los ensayos son alentadores&#44; se necesitan m&#225;s pruebas con esta potencial vacuna<span class="elsevierStyleSup">63&#44;64</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v03nSupl.1-13040224tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Canal i&#243;nico de la M2 del virus gripal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuevas v&#237;as de administraci&#243;n</p><p class="elsevierStylePara">Las vacunas antigripales que se usan com&#250;nmente se administran mediante inyecci&#243;n intramuscular o subcut&#225;nea profunda en una o dos dosis dependiendo de la edad &#40;ni&#241;os&#41; y si se trata de una primovacunaci&#243;n o ha habido vacunaciones anteriores<span class="elsevierStyleSup">9&#44;29&#44;30&#44;52&#44;53&#44;65</span>&#46; Esta v&#237;a favorece la inmunizaci&#243;n del individuo y un r&#225;pido contacto del ant&#237;geno con el sistema inmunitario&#44; pero como se ha se&#241;alado anteriormente produce una baja respuesta celular de linfocitos T CD8 y una escasa o nula respuesta de anticuerpos IgA de naturaleza secretoria&#44; fundamentales para evitar la infecci&#243;n y la difusi&#243;n del virus&#46; Por otra parte&#44; el hecho de disponer de una vacuna inyectable hace que puedan producirse fen&#243;menos de reacci&#243;n local en el lugar de la inyecci&#243;n&#44; la mayor&#237;a de las veces ligados a la pericia del sanitario&#44; lo que puede inducir a un rechazo de la vacunaci&#243;n gripal en determinados grupos poblacionales &#40;ni&#241;os peque&#241;os&#44; personas con tratamientos anticoagulantes&#41; por las consecuencias del pinchazo o a un rechazo gen&#233;rico ante las inyecciones como modalidad de aplicaci&#243;n terap&#233;utica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los pa&#237;ses en v&#237;as de desarrollo el uso de agujas ha dado lugar a distintos episodios de transmisi&#243;n iatrog&#233;nica de diversos microorganismos<span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span>&#46; Para obviar ese grave problema&#44; sin menoscabo de la vacunaci&#243;n&#44; se han desarrollado los sistemas de inyecci&#243;n sin aguja o inyectores de presi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">10&#44;68</span>&#46; Estos sistemas permiten mediante compresi&#243;n del fluido&#44; a trav&#233;s de un peque&#241;&#237;simo orificio&#44; producir un chorro de presi&#243;n capaz de penetrar a trav&#233;s de la piel y el tejido subcut&#225;neo&#46; De forma reciente se ha desarrollado una nueva generaci&#243;n de inyectores con dispositivos no reutilizables&#44; eliminando as&#237; la posibilidad de transmisi&#243;n de microorganismos entre pacientes&#46; El uso de estos inyectores mejora&#44; en algunos casos&#44; la inmunogenicidad debido a una dispersi&#243;n y a un procesamiento distinto del ant&#237;geno cuando son administrados mediante inyecci&#243;n&#59; se han descrito resultados mejores con cepas H1N1 que con cepas H3N2 o B&#44; y aunque los resultados parecen ser prometedores este tipo de administraci&#243;n tiende a producir mayor reacci&#243;n y dolor local en el lugar de la inyecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">68</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una de las dianas que se pretende alcanzar en la vacunaci&#243;n gripal es disponer de una v&#237;a de administraci&#243;n sencilla y f&#225;cilmente aplicable fuera de un entorno estrictamente sanitario que permita su distribuci&#243;n a amplios y diversos grupos de poblaci&#243;n&#46; A este respecto las v&#237;as de administraci&#243;n intranasal y oral son las candidatas m&#225;s pr&#243;ximas y adecuadas<span class="elsevierStyleSup">5&#44;7&#44;10&#44;69-78</span>&#46; La sencillez de la administraci&#243;n intranasal es de gran valor para el problema de la aceptaci&#243;n de la vacuna descrito anteriormente&#44; y en segundo lugar&#44; esta v&#237;a mimetiza m&#225;s una infecci&#243;n natural al depositarse en el tracto respiratorio&#44; estimulando la producci&#243;n de IgA secretoria adem&#225;s de la inmunidad celular y humoral<span class="elsevierStyleSup">69-76</span>&#46; Esas v&#237;as de administraci&#243;n funcionan bien y son &#243;ptimas para vacunas vivas atenuadas con mutantes termosensibles o adaptadas al fr&#237;o<span class="elsevierStyleSup">75&#44;77-84</span> y puede producir un nivel mayor de protecci&#243;n incluso ante cepas con variaciones antig&#233;nicas respecto a las incluidas en la vacuna<span class="elsevierStyleSup">77&#44;78</span>&#46; Diversos estudios han demostrado la eficacia&#44; la seguridad y la inmunogenicidad en ni&#241;os y adultos&#44; as&#237; como un descenso en la tasa de complicaciones<span class="elsevierStyleSup">85&#44;86</span>&#46; Sin embargo&#44; con la aplicaci&#243;n oral o intranasal de vacunas inactivadas la eficacia inmunizante es peor&#44; en particular con las fabricadas con subunidades virales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El uso de sistemas bioadhesivos de liberaci&#243;n intranasal de ant&#237;genos gripales pretende&#44; mediante la ayuda de compuestos que se pegan a las mucosas&#44; prolongar el tiempo de contacto del ant&#237;geno en una mucosa facilitando su interacci&#243;n y producir una estimulaci&#243;n antig&#233;nica mayor&#44; que se ha ensayado tambi&#233;n mediante la utilizaci&#243;n conjunta de adyuvantes &#40;LTK63 o LTR72&#41; para potenciar el efecto inmune y microesferas de &#225;cido hialur&#243;nico esterificado que forman pol&#237;meros biodegradables con propiedades mucoadherentes&#46; Los ensayos realizados con ratones&#44; conejos y cerdos han dado&#44; en algunos animales&#44; resultados que evidencian una mayor respuesta de IgA secretoria sin merma de la producci&#243;n de anticuerpos circulantes neutralizantes<span class="elsevierStyleSup">74</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otra forma de administraci&#243;n de las nuevas vacunas ADN se est&#225; ensayando mediante el sistema <span class="elsevierStyleItalic">gene gun</span> o balas gen&#233;ticas&#44; t&#233;rmino acu&#241;ado en el mundo anglosaj&#243;n para denominar un dispositivo de presi&#243;n que &#171;dispara&#187; a trav&#233;s de la epidermis las formulaciones de nuevas vacunas basadas en la transferencia de pl&#225;smidos que contienen la informaci&#243;n para la producci&#243;n de ant&#237;genos gripales&#46; Los pl&#225;smidos de ADN vehiculizados en part&#237;culas tambi&#233;n pueden ser inyectados y sometidos a electroporaci&#243;n muscular<span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46; Estos ensayos permitir&#225;n conocer mejor c&#243;mo influyen las dosis&#44; v&#237;as de administraci&#243;n&#44; sistemas de inyecci&#243;n en el tipo y duraci&#243;n de la respuesta inmunitaria y la eficacia de las nuevas vacunas basadas en la tecnolog&#237;a de pl&#225;smidos y ADN recombinante<span class="elsevierStyleSup">60-63</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuevas indicaciones</p><p class="elsevierStylePara">La vacunaci&#243;n sistem&#225;tica en grupos seleccionados de poblaci&#243;n es la principal medida para el control de la enfermedad gripal y para prevenir sus complicaciones<span class="elsevierStyleSup">1&#44;3&#44;5&#44;6&#44;9&#44;87</span>&#46; La mayor&#237;a de los pa&#237;ses del entorno europeo disponen de l&#237;neas maestras o grupos cl&#225;sicos para la indicaci&#243;n anual de la vacuna gripal<span class="elsevierStyleSup">29-31&#44;52&#44;53&#44;87</span>&#46; Estas prioridades est&#225;n basadas en dos grandes enfoques&#58; uno de ellos es el que va dirigido a partir de los 6 meses de edad a grupos de riesgo que padezcan una enfermedad subyacente que les haga correr un riesgo aumentado de complicaciones u hospitalizaci&#243;n en caso de gripe &#40;tabla 5&#41;&#46; Se acepta en la mayor&#237;a de los casos la inclusi&#243;n de pacientes con enfermedades cr&#243;nicas&#44; especialmente cardiovasculares y pulmonares&#44; entre las que se incluye el asma&#44; pero tambi&#233;n metab&#243;licas&#44; renales y hemoglobinopat&#237;as<span class="elsevierStyleSup">30&#44;31&#44;52&#44;53&#44;87&#44;89-93</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v03nSupl.1-13040224tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El otro gran bloque poblacional tributario de vacunaci&#243;n gripal est&#225; basado en la edad de la persona&#44; de modo que en casi todos los pa&#237;ses europeos se acepta la recomendaci&#243;n de vacunar a todas las personas mayores de 65 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">87</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las otras l&#237;neas de indicaci&#243;n vacunal se dirigen a las personas ingresadas en instituciones cerradas y a todo el personal de instituciones con enfermos cr&#243;nicos incluyendo tambi&#233;n al personal en contacto cercano con estos grupos de riesgo como el personal sanitario<span class="elsevierStyleSup">9&#44;30&#44;31&#44;52&#44;53&#44;88</span>&#46; Esta &#250;ltima indicaci&#243;n es de especial inter&#233;s para unidades con enfermos cr&#237;ticos e inmunodeprimidos incluyendo la infecci&#243;n VIH<span class="elsevierStyleSup">94-96</span>&#44; en las que la estrategia de vacunaci&#243;n va dirigida a proteger al paciente de especial riesgo y a la formaci&#243;n de un entorno&#47;barrera de personal m&#233;dico y sanitario protegido &#40;<span class="elsevierStyleItalic">herd immunity</span> o inmunidad de grupo&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Conviene llamar la atenci&#243;n sobre la posibilidad de extender la vacunaci&#243;n gripal a m&#225;s grupos de poblaci&#243;n&#46; Desde el a&#241;o 2000 las indicaciones del Advisory Committee on Immunisation Practices &#40;ACIP&#41; americano<span class="elsevierStyleSup">31</span> han recomendado la vacunaci&#243;n de un grupo etario adicional constituido por sujetos de m&#225;s de 50-65 a&#241;os&#44; ampliando de esta manera no s&#243;lo el segmento de edad sino de forma importante y significativa el n&#250;mero absoluto de candidatos a vacunar &#40;tabla 6&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v03nSupl.1-13040224tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Esta nueva indicaci&#243;n est&#225; sin duda influida por el particular sistema de asistencia sanitaria norteamericano y la doctrina de la medicina basada en la evidencia&#44; pues en este per&#237;odo de la vida &#40;50-65 a&#241;os&#41; existe una proporci&#243;n considerable de personas que presentan una o m&#225;s circunstancias cl&#237;nicas de riesgo para el padecimiento de gripe con complicaciones<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; Este grupo poblacional genera una gran demanda de asistencia sanitaria en las epidemias de gripe y se encuentra mayoritariamente en edad productiva&#46; En nuestra experiencia&#44; dentro del programa de vigilancia de la gripe en Castilla y Le&#243;n &#40;Internet&#41; en la temporada 1999-2000&#44; con 96 personas con factores de riesgo o condiciones m&#233;dicas candidatas de vacunaci&#243;n gripal&#44; la mayor proporci&#243;n de vacunados se encontraba entre los mayores de 65 a&#241;os&#44; mayor que la de los que s&#243;lo ten&#237;an un factor de riesgo cl&#237;nico &#40;el 83&#44;3 y el 40&#44;5&#37;&#44; respectivamente&#41;&#46; Estos hechos corroboran las pol&#237;ticas sanitarias americanas tenidas en cuenta al adoptar la decisi&#243;n sanitaria de ampliar la edad de vacunaci&#243;n&#44; ya que las pol&#237;ticas de vacunaci&#243;n gripal basadas en criterios de umbral de edad tienen m&#225;s &#233;xito que las basadas en la presencia o evidencia de enfermedades cr&#243;nicas que pueden no haber sido diagnosticadas previamente&#46; En general los m&#233;dicos tienden a recomendar la vacunaci&#243;n m&#225;s en raz&#243;n de la proximidad del invierno y la edad que como parte de un protocolo rutinario y de aplicaci&#243;n sistem&#225;tica en todas las consultas de especialistas relacionados con las poblaciones de riesgo aludidas&#44; con independencia de otras consideraciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las nuevas indicaciones tambi&#233;n incluyen a menores de 15 a&#241;os con tratamientos con aspirina&#44; para prevenir el s&#237;ndrome de Reye&#44; y gestantes que vayan a estar en el segundo o tercer trimestre de su gestaci&#243;n en el per&#237;odo epid&#233;mico para la gripe<span class="elsevierStyleSup">31&#44;52&#44;53</span>&#46; Esta &#250;ltima indicaci&#243;n se cimenta en los antecedentes de gravedad de la gripe exhibidos en las embarazadas durante algunas pandemias de gripe&#46; Se debe tener en cuenta que durante la gestaci&#243;n&#44; y de forma particular en el segundo y tercer trimestre del embarazo&#44; se produce de manera natural un aumento de la frecuencia card&#237;aca y del volumen sist&#243;lico junto con un aumento del gasto de ox&#237;geno&#46; Estos hechos&#44; a&#241;adidos a la disminuci&#243;n de la capacidad pulmonar como consecuencia del volumen del feto y a los cambios experimentados en la funci&#243;n inmunitaria&#44; hacen que se incremente el riesgo de complicaciones durante el embarazo&#44; de forma que el riesgo de hospitalizaci&#243;n asociado a gripe en estas embarazadas &#40;estimado en 250&#47;100&#46;000&#41; es comparable al de mujeres con factores de riesgo de complicaciones por gripe&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las indicaciones de vacunaci&#243;n deben acompa&#241;arse de estrategias para aumentar las tasas de vacunaci&#243;n&#44; pues es un problema bien conocido la baja aceptaci&#243;n de la vacuna en poblaciones que no se sienten concernidas por este tema&#59; entre ellas merece un especial comentario por los factores que influyen en su aceptaci&#243;n el personal sanitario<span class="elsevierStyleSup">97</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad&#44; el debate de las nuevas indicaciones se dirige principalmente hacia la poblaci&#243;n sana&#44; y es posible que las nuevas vacunas y v&#237;as de administraci&#243;n cambien el panorama en un futuro cercano&#46; No debemos olvidar que cualquier individuo sano que lo desee puede vacunarse y que en determinados supuestos si los empresarios conocieran estudios de coste-efectividad referidos al absentismo laboral&#44; facilitar&#237;an la vacunaci&#243;n de sus empleados<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; En otro orden de cosas es conveniente la vacunaci&#243;n de viajeros que acudan a zonas en per&#237;odo epid&#233;mico<span class="elsevierStyleSup">98</span>&#44; aspecto de especial inter&#233;s cuando sean personas mayores<span class="elsevierStyleSup">99</span>&#44; ya que en esa etapa de la vida se dan condiciones m&#225;s proclives al turismo y viajes&#46; Hay que considerar que el efecto protector de la vacunaci&#243;n gripal no se extiende indefinidamente y en algunos viajes a pa&#237;ses de clima tropical o subtropical puede ser dif&#237;cil de precisar la estaci&#243;n con mayor incidencia de gripe debido a la ausencia de picos anuales evidentes en pa&#237;ses de estacionalidad acusada&#46; Distintos trabajos han evaluado la eficacia de la vacunaci&#243;n gripal en estas personas con distintos reg&#237;menes posol&#243;gicos<span class="elsevierStyleSup">81&#44;98</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un intenso debate en los &#250;ltimos a&#241;os se ha centrado en la conveniencia&#44; la posibilidad y la estrategia de vacunaci&#243;n de la gripe en ni&#241;os<span class="elsevierStyleSup">22&#44;23&#44;26&#44;27&#44;75&#44;83</span>&#44; que constituyen uno de los principales grupos de riesgo si atendemos a la morbilidad<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; A pesar de la creencia generalizada de que la gripe es una enfermedad que afecta a los ancianos&#44; lo que es realmente alto en los ancianos es el exceso de mortalidad por complicaciones de gripe&#46; Sin embargo&#44; la infancia desempe&#241;a un papel fundamental en la diseminaci&#243;n del virus en la comunidad y en el entorno familiar por presentar una alta tasa de ataque con per&#237;odos prolongados de excreci&#243;n del virus y t&#237;tulos altos de viriones gripales en sus secreciones&#46; Hace tiempo se demostr&#243; la elevada tasa de ataque en los estadios iniciales de la epidemia en el grupo de edad de 5 a 19 a&#241;os&#44; aumentando progresivamente el n&#250;mero de casos de adultos en el pico epid&#233;mico y fases tard&#237;as<span class="elsevierStyleSup">100</span>&#46; En el grupo poblacional pedi&#225;trico&#44; aunque la mortalidad sea baja&#44; la gripe es causa de un gran n&#250;mero de hospitalizaciones&#44; especialmente en los ni&#241;os m&#225;s peque&#241;os&#44; produce una alta frecuencia de complicaciones y&#44; por consiguiente&#44; sobrecarga la demanda de asistencia m&#233;dica y de tratamientos antimicrobianos&#44; hechos demostrados recientemente en el seguimiento de un elevado n&#250;mero de pacientes<span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span>&#46; El grupo en el que se postula un mayor beneficio es el de los ni&#241;os menores de un a&#241;o&#44; en el que se produce un exceso de hospitalizaciones similar al de los grupos de riesgo en los que se recomienda la vacunaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Por todo ello resulta interesante valorar la posible introducci&#243;n de la gripe en el calendario de vacunaci&#243;n&#44; indicaci&#243;n que han considerado ya el ACIP&#44; la Academia Americana de Pediatr&#237;a &#40;AAP&#41; y la Academia Americana de Medicina de Familia &#40;AAFP&#41;&#46; La vacunaci&#243;n con vacunas vivas atenuadas de aplicaci&#243;n intranasal podr&#237;a facilitar esta indicaci&#243;n&#44; aunque se precisan m&#225;s estudios a gran escala sobre su seguridad&#44; efectos secundarios&#44; relaci&#243;n coste-beneficio e impacto en la comunidad<span class="elsevierStyleSup">25&#44;101&#44;102</span> y posibles recombinaciones de la cepa vacunal&#44; que hasta el momento no han sido demostradas&#46; Adem&#225;s&#44; se a&#241;ade la dificultad log&#237;stica de implantar una nueva vacuna de administraci&#243;n anual en el ya complejo calendario de vacunaci&#243;n infantil&#46; A pesar de todo es probable que en un futuro cercano asistamos a cambios en las indicaciones de vacunaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen otras indicaciones que podr&#237;an entrar entre las indicaciones sociales&#46; En el caso de brotes epid&#233;micos intensos o riesgo de pandemia se hace necesario proteger a la sociedad del riesgo de colapso de las actividades y el normal funcionamiento que produce la llegada de la gripe&#46; En este sentido parece adecuado ofertar la posibilidad de vacunaci&#243;n al personal de servicios p&#250;blicos sensibles ante una epidemia de gripe &#40;tabla 7&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v03nSupl.1-13040224tab08.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La vacunaci&#243;n en pa&#237;ses del tercer mundo y en muchas &#225;reas tropicales no se ha planteado como un objetivo prioritario a pesar de que la gripe afecta a todo el mundo&#44; no se conoce el impacto real de la enfermedad en esas zonas geogr&#225;ficas y se debe recordar que los virus gripales tienen su reservorio natural en las aves salvajes de costumbres migratorias&#46; En el hipot&#233;tico caso de conseguir con medidas profil&#225;cticas el impacto de la gripe anual no podr&#237;amos eliminar la posible emergencia de nuevos virus gripales desde su reservorio animal<span class="elsevierStyleSup">2&#44;5&#44;8&#44;10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Conclusiones</p><p class="elsevierStylePara">La formulaci&#243;n y los nuevos dise&#241;os de vacunas gripales deben permitir en un futuro no lejano aumentar la eficacia y efectividad de la vacunaci&#243;n gripal con independencia de las caracter&#237;sticas de persona o peculiaridades cl&#237;nicas individuales&#46; La investigaci&#243;n actual sobre vacunas de gripe permitir&#225; disponer de una gama variada de presentaciones y formulaciones vacunales&#46; En este contexto ser&#225; necesario con la informaci&#243;n cient&#237;fica disponible elaborar estrategias e indicaciones de vacunas en raz&#243;n a las caracter&#237;sticas individuales de cada persona o grupo de poblaci&#243;n&#46; Es casi seguro que al tender hacia una vacunaci&#243;n mucho m&#225;s amplia a otros grupos de poblaci&#243;n se pueda pensar en la administraci&#243;n combinada de distintas formulaciones o tipos de vacuna para producir una respuesta m&#225;s amplia y duradera<span class="elsevierStyleSup">103</span>&#44; as&#237; como incidir en vacunaciones complementarias como la neumoc&#243;cica&#44; de crucial inter&#233;s en los ancianos<span class="elsevierStyleSup">104&#44;105</span>&#46; Debemos contar en un futuro pr&#243;ximo con mecanismos de selecci&#243;n&#44; elaboraci&#243;n&#44; dise&#241;o y producci&#243;n de vacuna gripal mucho m&#225;s acordes con los sistemas modernos utilizados en vacunas de reciente aparici&#243;n que permitan una gran flexibilidad ante cambios de la demanda de vacuna<span class="elsevierStyleSup">2&#44;7&#44;10&#44;106</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; la ampliaci&#243;n de nuevos grupos de poblaci&#243;n y su extensi&#243;n a la poblaci&#243;n sana es un tema que mueve a la pol&#233;mica con m&#250;ltiples interrogantes sobre los grupos diana&#44; el momento y el modo de realizarla&#44; y las vacunas a utilizar que en dicho supuesto deber&#225;n satisfacer criterios estrictos de m&#225;xima seguridad y simplicidad de administraci&#243;n&#44; al tener que ser empleadas en una proporci&#243;n de poblaci&#243;n significativamente mayor&#46; Las vacunas atenuadas adaptadas al fr&#237;o y las inactivadas intranasales han generado grandes expectativas al respecto&#44; pero estamos seguros de que el debate y la experimentaci&#243;n continuar&#225;n&#46; Estos supuestos unidos a una mayor y m&#225;s amplia respuesta frente a distintas cepas gripales del mismo subtipo de hemaglutinina persiguen un objetivo m&#225;s ambicioso como puede ser la posibilidad de modificar la evoluci&#243;n de los brotes epid&#233;micos anuales de gripe&#44; algo considerado como la piedra filosofal de la vacunaci&#243;n gripal&#46;</p>"
    "pdfFichero" => "72v03nSupl.1a13040224pdf001.pdf"
    "tienePdf" => true
    "multimedia" => array:16 [
      0 => array:8 [
        "identificador" => "tbl1"
        "etiqueta" => "TABLA 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "72v03nSupl.1-13040224tab01.gif"
                  "imagenAlto" => 339
                  "imagenAncho" => 612
                  "imagenTamanyo" => 18702
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Cuestiones pendientes en las vacunas gripales"
        ]
      ]
      1 => array:8 [
        "identificador" => "tbl2"
        "etiqueta" => "TABLA 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "72v03nSupl.1-13040224tab02.gif"
                  "imagenAlto" => 328
                  "imagenAncho" => 484
                  "imagenTamanyo" => 10133
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Aproximaciones en los nuevos dise&#241;os de vacunas gripales"
        ]
      ]
      2 => array:8 [
        "identificador" => "tbl3"
        "etiqueta" => "TABLA 3"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "72v03nSupl.1-13040224tab03.gif"
                  "imagenAlto" => 264
                  "imagenAncho" => 512
                  "imagenTamanyo" => 8437
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Objetivos de los nuevos dise&#241;os de vacunas gripales"
        ]
      ]
      3 => array:8 [
        "identificador" => "tbl4"
        "etiqueta" => "TABLA 4"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "72v03nSupl.1-13040224tab04.gif"
                  "imagenAlto" => 264
                  "imagenAncho" => 512
                  "imagenTamanyo" => 8437
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Aproximaciones moleculares para la elaboraci&#243;n de vacunas gripales&#46; Evitar el cultivo en huevos embrionados"
        ]
      ]
      4 => array:8 [
        "identificador" => "tbl5"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "72v03nSupl.1-13040224tab05.gif"
                  "imagenAlto" => 339
                  "imagenAncho" => 612
                  "imagenTamanyo" => 18702
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Canal i&#243;nico de la M2 del virus gripal&#46;"
        ]
      ]
      5 => array:8 [
        "identificador" => "tbl6"
        "etiqueta" => "TABLA 5"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "72v03nSupl.1-13040224tab06.gif"
                  "imagenAlto" => 328
                  "imagenAncho" => 484
                  "imagenTamanyo" => 10133
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Indicaciones de la vacunaci&#243;n antigripal &#40;I&#41;"
        ]
      ]
      6 => array:8 [
        "identificador" => "tbl7"
        "etiqueta" => "TABLA 6"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "72v03nSupl.1-13040224tab07.gif"
                  "imagenAlto" => 175
                  "imagenAncho" => 479
                  "imagenTamanyo" => 5834
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Indicaciones de la vacunaci&#243;n antigripal &#40;II&#41;"
        ]
      ]
      7 => array:8 [
        "identificador" => "tbl8"
        "etiqueta" => "TABLA 7"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "72v03nSupl.1-13040224tab08.gif"
                  "imagenAlto" => 283
                  "imagenAncho" => 483
                  "imagenTamanyo" => 7224
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Otras indicaciones de la vacunaci&#243;n antigripal"
        ]
      ]
      8 => array:5 [
        "identificador" => "tbl9"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      9 => array:5 [
        "identificador" => "tbl10"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      10 => array:5 [
        "identificador" => "tbl11"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      11 => array:5 [
        "identificador" => "tbl12"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      12 => array:5 [
        "identificador" => "tbl13"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      13 => array:5 [
        "identificador" => "tbl14"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      14 => array:5 [
        "identificador" => "tbl15"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      15 => array:5 [
        "identificador" => "tbl16"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "bibliografiaReferencia" => array:106 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib1"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Influenza&#46;"
                      "idioma" => "it"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(99)01241-6"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "354"
                        "paginaInicial" => "1277"
                        "paginaFinal" => "82"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib2"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Developing vaccines against pandemic influenza&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [ …1]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1098/rstb.2001.0981"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "356"
                        "paginaInicial" => "1953"
                        "paginaFinal" => "60"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib3"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Prevention and treatment of influenza&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [ …1]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJM200012143432407"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "343"
                        "paginaInicial" => "1778"
                        "paginaFinal" => "87"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib4"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Approaches to improved influenza vaccination&#46;"
                      "idioma" => "it"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "18"
                        "paginaInicial" => "1690"
                        "paginaFinal" => "5"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib5"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Influenza&#58; prevention and treatment&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [ …1]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Rev Med Brux"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "22"
                        "paginaInicial" => "A258"
                        "paginaFinal" => "361"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib6"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Influenza&#58; prospects for control&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [ …1]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Intern Med"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "133"
                        "paginaInicial" => "992"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib7"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Influenza vaccines&#58; present and future&#46;"
                      "idioma" => "it"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [ …1]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Adv Virus Res"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "54"
                        "paginaInicial" => "349"
                        "paginaFinal" => "73"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib8"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The evolution of human influenza virus&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [ …4]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1098/rstb.2001.0999"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "356"
                        "paginaInicial" => "1861"
                        "paginaFinal" => "70"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib9"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Influenza&#58; basic epidemiological aspects for the development of vaccines&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [ …1]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Epidemiol Bull/PAHO"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "22"
                        "paginaInicial" => "11"
                        "paginaFinal" => "3"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib10"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Influenza vaccines&#58; new developments&#46;"
                      "idioma" => "it"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Current Opinion in Pharmacology"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "1"
                        "paginaInicial" => "491"
                        "paginaFinal" => "6"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib11"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Comparison of humoral immune responses to trivalent influenza split vaccine in young&#44; middle-aged and elderly people&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [ …3]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "702"
                        "paginaFinal" => "5"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib12"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The efficacy of influenza vaccine in elderly persons&#46; A meta-analysis and review of the literature&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [ …5]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Intern Med"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "123"
                        "paginaInicial" => "518"
                        "paginaFinal" => "27"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib13"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Immunogenicity of an inactivated split influenza vaccine in institutionalized elderly patients&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [ …4]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Gerontology"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "42"
                        "paginaInicial" => "190"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib14"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Influenza vaccination in the elderly&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Develop Comp Immunol"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "21"
                        "paginaInicial" => "501"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib15"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Variable efficacy of repeated annual influenza vaccination&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [ …4]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci USA"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "96"
                        "paginaInicial" => "14001"
                        "paginaFinal" => "6"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib16"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The plea against annual influenza vaccination&#63; &#171;The Hoskins&#39; Paradox&#187; revisited&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [ …5]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "1929"
                        "paginaFinal" => "32"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib17"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Randomised placebo-controlled crossover trial on effect of inactivated influenza vaccine on pulmonary function in asthma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [ …7]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(97)07468-0"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "351"
                        "paginaInicial" => "326"
                        "paginaFinal" => "31"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib18"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Influenza&#46; How to prevent and control nursing home outbreaks&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Geriatrics"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "57"
                        "paginaInicial" => "28"
                        "paginaFinal" => "30"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib19"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Prevention&#44; diagnosis&#44; and treatment of influenza&#58; current and future options&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Curr Opin Pediatr"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "60"
                        "paginaFinal" => "4"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib20"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Influenza vaccination in children with asthma in Health Maintenance Organizations&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [ …7]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "18"
                        "paginaInicial" => "2288"
                        "paginaFinal" => "94"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib21"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Evaluation of trivalent&#44; live&#44; cold-adapted &#40;CAIV-T&#41; and inactivated &#40;TIV&#41; influenza vaccines in prevention of virus infection and illness following challenge of adults with wild-type influenza A &#40;H1N1&#41;&#44; A &#40;H3N2&#41;&#44; and B viruses&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [ …7]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "18"
                        "paginaInicial" => "99"
                        "paginaFinal" => "104"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib22"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Influenza vaccination for healthy children&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [ …1]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Curr Opin Infect Dis"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "283"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib23"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Efficacy of inactivated and cold-adapted vaccines against influenza A infection&#44; 1985 to 1990&#58; the pediatric experience&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [ …4]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pediatr Infect Dis J"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "733"
                        "paginaFinal" => "40"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib24"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Immune response to influenza vaccination in large healthy elderly population&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "17"
                        "paginaInicial" => "82"
                        "paginaFinal" => "94"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib25"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The Japanese experience with vaccinating schoolchildren against influenzae&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJM200103223441204"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "344"
                        "paginaInicial" => "889"
                        "paginaFinal" => "96"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib26"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Influenza and the rates of hospitalization for respiratory disease among infants and young children&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJM200001273420402"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "342"
                        "paginaInicial" => "232"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib27"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The effect of influenza on hospitalizations&#44; outpatient visits&#44; and courses of antibiotics in children&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJM200001273420401"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "342"
                        "paginaInicial" => "225"
                        "paginaFinal" => "31"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib28"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Acute respiratory illness in the community&#46; Frequency of illness and the agents involved&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Epidemiol Infect"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "110"
                        "paginaInicial" => "145"
                        "paginaFinal" => "60"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib29"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The clinical efficacy of influenza vaccination&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pharmacoeconomics"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "16"
                        "paginaFinal" => "22"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib30"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Influenza vaccines&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Wkly Epidemiol Rec"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "75"
                        "paginaInicial" => "281"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib31"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Prevention and control of influenza&#58; recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices &#40;ACIP&#41;&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "MMWR"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "49"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "38"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib32"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Adjuvants for influenza vaccine&#46;"
                      "idioma" => "it"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Res Immunol"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "149"
                        "paginaInicial" => "19"
                        "paginaFinal" => "23"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib33"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Adjuvanted influenza vaccine&#46;"
                      "idioma" => "it"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Biodrugs"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "61"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib34"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Safety and antigenicity of non-adjuvanted and MF59-adjuvanted influenza A&#47;Duck&#47;Singapore&#47;97 &#40;H5N3&#41; vaccine&#58; a randomised trial of two potential vaccines against H5N1 influenza&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(00)05066-2"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "357"
                        "paginaInicial" => "1937"
                        "paginaFinal" => "43"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib35"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Safety and immunogenicity of an inactivated subunit influenza virus vaccine combined with MF59 adjuvant emulsion in elderly subjects&#44; immunized for three consecutive influenza seasons&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "17"
                        "paginaInicial" => "99"
                        "paginaFinal" => "104"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib36"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The adjuvanted influenza vaccines with novel adjuvants&#58; experience with the MF59-adjuvanted vaccine&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "2673"
                        "paginaFinal" => "80"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib37"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Influenza vaccines&#58; antibody responses to split virus and MF59-adjuvanted subunit virus in an adult population&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Epidemiol"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "573"
                        "paginaFinal" => "6"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib38"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Safety and immunogenicity of MF59-adjuvanted influenza vaccine in the elderly&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "17"
                        "paginaInicial" => "3094"
                        "paginaFinal" => "101"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib39"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Comparison of three different influenza vaccines in institutionalized elderly&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "3472"
                        "paginaFinal" => "5"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib40"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Oral administration of influenza vaccine in combination with the adjuvants LT-K63 and LT-R72 induces potent immune responses comparable to or stronger than traditional intramuscular immunization&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1128/CDLI.8.3.652-657.2001"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Diagn Lab Immunol"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "652"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib41"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Local and systemic immune response in community-dwelling elderly after intranasal or intramuscular immunization with inactivated influenza vaccine&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Med Virol"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "61"
                        "paginaInicial" => "100"
                        "paginaFinal" => "6"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib42"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Immunoadjuvant activity of interferon-&#947;- liposomes co-administered with influenza vaccines&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Biochim Biophys Acta"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "1531"
                        "paginaInicial" => "99"
                        "paginaFinal" => "110"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib43"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A novel liposomal influenza vaccine &#40;INFLUSOME-VAC&#41; containing hemaglutinin-neuraminidase and IL-2 or GM-CSF induces protective anti-neuraminidase antibodies cross-reacting with a wide spectrum of influenza A viral strains&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "505"
                        "paginaFinal" => "15"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            43 => array:3 [
              "identificador" => "bib44"
              "etiqueta" => "44"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Haemaglutination-inhibiting antibody responses after trivalent influenza vaccination in old people. 7th International Congress of Virology. Edmonton, Canada, 1987; p. 93."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            44 => array:3 [
              "identificador" => "bib45"
              "etiqueta" => "45"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Adjuvant activity of immunopotentiating reconstituted influenza virosomes &#40;IRIVs&#41;&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "17"
                        "paginaInicial" => "1782"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            45 => array:3 [
              "identificador" => "bib46"
              "etiqueta" => "46"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Design&#44; characterization and preclinical efficacy of a cationic lipid adjuvant for influenza split vaccine&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "1794"
                        "paginaFinal" => "805"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            46 => array:3 [
              "identificador" => "bib47"
              "etiqueta" => "47"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Nasal immunization with proteosome influenza vaccines induces serum HAI&#44; mucosal IgA and protection against influenza challenge&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "218"
                        "paginaFinal" => "25"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            47 => array:3 [
              "identificador" => "bib48"
              "etiqueta" => "48"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Associations between human leukocyte antigens and nonresponsiveness to influenza vaccine&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/338014"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Infect Dis"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "185"
                        "paginaInicial" => "114"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            48 => array:3 [
              "identificador" => "bib49"
              "etiqueta" => "49"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Introduction of the haemaglutinin transmembrane region in the influenza matrix protein facilitates its incorporation into ISCOM and allows the activation of specific CD8&#43; cytotoxic T-limphocytes&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "514"
                        "paginaFinal" => "22"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            49 => array:3 [
              "identificador" => "bib50"
              "etiqueta" => "50"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A randomised&#44; double blind study to compare the cell mediated and humoral immunogenicity of two influenza ISCOM vaccines with a conventional inactivated split virion vaccine in young healthy adults&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "1180"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            50 => array:3 [
              "identificador" => "bib51"
              "etiqueta" => "51"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Influenza vaccine&#58; issues and opportunities&#46;"
                      "idioma" => "it"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Infect Dis Clin North Am"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "123"
                        "paginaFinal" => "41"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            51 => array:3 [
              "identificador" => "bib52"
              "etiqueta" => "52"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Prevention and control of influenza&#58; recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices &#40;ACIP&#41;&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "MMWR"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "50"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "46"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            52 => array:3 [
              "identificador" => "bib53"
              "etiqueta" => "53"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Prevention and control of influenza&#58; recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices &#40;ACIP&#41;&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "MMWR"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "51"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "31"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            53 => array:3 [
              "identificador" => "bib54"
              "etiqueta" => "54"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "InfluvacTC: a safe Madin Darby canine kidney (MDCK) cell culture-based influenza vaccine. En: Brown F, Robertson JS, Schild GC, Wood JM, editors. Inactivated influenza vaccines prepared in cell culture. Dev Biol Stand 98, Basel: Karger, 1999; p. 93-100."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            54 => array:3 [
              "identificador" => "bib55"
              "etiqueta" => "55"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Development of a Vero cell-derived influenza whole virus vaccine. En: Brown F, Robertson JS, Schild GC, Wood JM, et al, editors. Inactivated influenza vaccines prepared in cell culture. Dev Biol Stand 98, Basel: Karger, 1999; p. 101-10."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            55 => array:3 [
              "identificador" => "bib56"
              "etiqueta" => "56"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Evidence for host-cell selection of influenza virus antigenic variants&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nature"
                        "fecha" => "1983"
                        "volumen" => "303"
                        "paginaInicial" => "706"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            56 => array:3 [
              "identificador" => "bib57"
              "etiqueta" => "57"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "The influence of the host cell on standardisation of influenza vaccine potency. En: Brown F, Robertson JS, Schild GC, Wood JM, editors. Inactivated influenza vaccines prepared in cell culture. Dev Biol Stand 98, Basel: Karger, 1999; p. 183-8."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            57 => array:3 [
              "identificador" => "bib58"
              "etiqueta" => "58"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Safety and immunogenicity of a new influenza vaccine grown in mammalian cell culture&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "1331"
                        "paginaFinal" => "5"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            58 => array:3 [
              "identificador" => "bib59"
              "etiqueta" => "59"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Safety, reactogenity and immunogenicity of Madin Darby canine kidney cell-derived inactivated influenza subunit vaccine. A meta-analysis of clinical studies. En: Brown F, Robertson JS, Schild GC, Wood JM, editors. Inactivated influenza vaccines prepared in cell culture. Dev Biol Stand 98, Basel: Karger, 1999; p. 115-25."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            59 => array:3 [
              "identificador" => "bib60"
              "etiqueta" => "60"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Immunogenicity and protective efficacy of replication-incompetent influenza virus-like particles&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Virol"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "76"
                        "paginaInicial" => "767"
                        "paginaFinal" => "73"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            60 => array:3 [
              "identificador" => "bib61"
              "etiqueta" => "61"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Protection against a lethal influenza virus challenge by immunization with a haemagglutinin-expressing plasmid DNA&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "957"
                        "paginaFinal" => "60"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            61 => array:3 [
              "identificador" => "bib62"
              "etiqueta" => "62"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "DNA vaccines&#58; immunology&#44; application and optimisation&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1146/annurev.immunol.18.1.927"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Annu Rev Immunol"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "18"
                        "paginaInicial" => "927"
                        "paginaFinal" => "74"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            62 => array:3 [
              "identificador" => "bib63"
              "etiqueta" => "63"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Soluble recombinant influenza vaccines&#46;"
                      "idioma" => "it"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1098/rstb.2001.0980"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "356"
                        "paginaInicial" => "1961"
                        "paginaFinal" => "3"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            63 => array:3 [
              "identificador" => "bib64"
              "etiqueta" => "64"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Protection against influenza B virus infection by immunization with DNA vaccines&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "1446"
                        "paginaFinal" => "55"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            64 => array:3 [
              "identificador" => "bib65"
              "etiqueta" => "65"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Influenza vaccine&#58; a reappraisal of their use&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Drugs"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "54"
                        "paginaInicial" => "841"
                        "paginaFinal" => "56"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            65 => array:3 [
              "identificador" => "bib66"
              "etiqueta" => "66"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Injection Safety Campaigns.Disponible en: http.//www.cdc.gov/nip/dev/ jetinjetc.htm!=?injectionsafety"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            66 => array:3 [
              "identificador" => "bib67"
              "etiqueta" => "67"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Unsafe injections in the developing world and transmission of blood borne pathogens&#58; a review&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Bull World Health Organ"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "77"
                        "paginaInicial" => "789"
                        "paginaFinal" => "800"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            67 => array:3 [
              "identificador" => "bib68"
              "etiqueta" => "68"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Safety and immunogenicity of varying dosages of trivalent inactivated influenza vaccine administered by needle-free jet injectors&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "4703"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            68 => array:3 [
              "identificador" => "bib69"
              "etiqueta" => "69"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The common mucosal immune system and current strategies for induction of immune responses in external secretions&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Immunol"
                        "fecha" => "1987"
                        "volumen" => "7"
                        "paginaInicial" => "265"
                        "paginaFinal" => "76"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            69 => array:3 [
              "identificador" => "bib70"
              "etiqueta" => "70"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Proteosomes for improved nasal, oral or injectable vaccines. En: Levine MM, Woodrow GC, Kaper JB, Cobon GS, editors. New generation vaccines. 2..a ed. New York: Marcel Deckker, 1997; p. 193-206."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            70 => array:3 [
              "identificador" => "bib71"
              "etiqueta" => "71"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Intranasal immunization with inactivated influenza vaccine&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pharmaceutical Science and Technology Today"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "2"
                        "paginaInicial" => "402"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            71 => array:3 [
              "identificador" => "bib72"
              "etiqueta" => "72"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A double-blind trial of a new inactivated&#44; trivalent&#44; intranasal anti-influenza vaccine in general practice&#58; relationship between immunogenicity and respiratory morbidity over the winter of 1997-1998&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Virol"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "155"
                        "paginaFinal" => "61"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            72 => array:3 [
              "identificador" => "bib73"
              "etiqueta" => "73"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Safety and immunogenicity of adjuvanted and unanjuvanted subunit influenza vaccines administered intranasally to healthy adults&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "217"
                        "paginaFinal" => "26"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            73 => array:3 [
              "identificador" => "bib74"
              "etiqueta" => "74"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A novel bioadhesive intranasal delivery system for inactivated influenza vaccines&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Controlled Release"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "70"
                        "paginaInicial" => "267"
                        "paginaFinal" => "76"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            74 => array:3 [
              "identificador" => "bib75"
              "etiqueta" => "75"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Prospective&#44; randomised&#44; placebo-controlled evaluation of the safety and immunogenicity of three lots of intranasal trivalent influenza vaccine among young children&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Pediatr Infect Dis J"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "731"
                        "paginaFinal" => "2"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            75 => array:3 [
              "identificador" => "bib76"
              "etiqueta" => "76"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Mutant Escherichia coli heat-labile enterotoxin &#40;LT &#91;R192G&#93;&#41; enhances protective humoral and cellular immune responses to orally administered inactivated influenza vaccine&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "1019"
                        "paginaFinal" => "29"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            76 => array:3 [
              "identificador" => "bib77"
              "etiqueta" => "77"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The efficacy of live attenuated&#44; cold-adapted&#44; trivalent&#44; intranasal influenzavirus vaccine in children&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJM199805143382002"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "338"
                        "paginaInicial" => "1405"
                        "paginaFinal" => "12"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            77 => array:3 [
              "identificador" => "bib78"
              "etiqueta" => "78"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Efficacy of vaccination with live attenuated&#44; cold-adapted&#44; trivalent&#44; intranasal influenza virus vaccine against a variant &#40;A&#47;Sydney&#41; not contained in the vaccine&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Pediatr"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "136"
                        "paginaInicial" => "168"
                        "paginaFinal" => "75"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            78 => array:3 [
              "identificador" => "bib79"
              "etiqueta" => "79"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Promises and challenges of live-attenuated intranasal influenza vaccines across the age spectrum&#58; a review&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0753-3322(00)89027-7"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Biomed Pharmacother"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "54"
                        "paginaInicial" => "210"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            79 => array:3 [
              "identificador" => "bib80"
              "etiqueta" => "80"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Influenza live attenuated vaccine&#46;"
                      "idioma" => "it"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nippon Rinsho"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "58"
                        "paginaInicial" => "2307"
                        "paginaFinal" => "12"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            80 => array:3 [
              "identificador" => "bib81"
              "etiqueta" => "81"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Immunization against influenza&#58; Comparison of various topical and parenteral regimens containing inactivated and&#47;or live attenuated vaccines in healthy adults&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/317926"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Infect Dis"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "183"
                        "paginaInicial" => "329"
                        "paginaFinal" => "32"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            81 => array:3 [
              "identificador" => "bib82"
              "etiqueta" => "82"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Safety&#44; vaccine virus shedding and immunogenicity of trivalent&#44; cold-adapted&#44; live attenuated influenza vaccine administered to human immunodeficiency virus-infected and noninfected children&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pediatr Infect Dis J"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "1124"
                        "paginaFinal" => "31"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            82 => array:3 [
              "identificador" => "bib83"
              "etiqueta" => "83"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Live attenuated influenza virus vaccines&#58; new options for the prevention of influenza&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "4373"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            83 => array:3 [
              "identificador" => "bib84"
              "etiqueta" => "84"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Estimation of the efficacy of live&#44; attenuated influenza vaccine from a two-year&#44; multi-center vaccine trial&#58; implications for influenza epidemic control&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "18"
                        "paginaInicial" => "1902"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            84 => array:3 [
              "identificador" => "bib85"
              "etiqueta" => "85"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A randomized controlled trial of cold-adapted and inactivated vaccines for the prevention of influenza A disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Infect Dis"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "169"
                        "paginaInicial" => "68"
                        "paginaFinal" => "76"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            85 => array:3 [
              "identificador" => "bib86"
              "etiqueta" => "86"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Effectiveness of live&#44; attenuated intranasal influenza virus vaccine in healthy&#44; working adults&#58; a randomized controlled trial&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "JAMA"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "282"
                        "paginaInicial" => "137"
                        "paginaFinal" => "44"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            86 => array:3 [
              "identificador" => "bib87"
              "etiqueta" => "87"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Vacuna antigripal. En: Salleras San Martí LI, editors. Vacunaciones preventivas. Principios y aplicaciones. Barcelona: Masson, 1998; p. 229-57."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            87 => array:3 [
              "identificador" => "bib88"
              "etiqueta" => "88"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Influenza in long-term-care hospitals reduces the mortality of elderly patients&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Infect Dis"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "175"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "6"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            88 => array:3 [
              "identificador" => "bib89"
              "etiqueta" => "89"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Immunization and the prevention of influenza and pneumococal disease in people with diabetes&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Diabetes Care"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "24"
                        "paginaInicial" => "S99"
                        "paginaFinal" => "100"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            89 => array:3 [
              "identificador" => "bib90"
              "etiqueta" => "90"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Systemic and local immune responses after parenteral influenza vaccination in juvenile diabetic patients and healthy controls&#58; results from a pilot study&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "156"
                        "paginaFinal" => "60"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            90 => array:3 [
              "identificador" => "bib91"
              "etiqueta" => "91"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Randomised placebo-controlled crossover trial on effect of inactivated influenza vaccine on pulmonary function in asthma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(97)07468-0"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "351"
                        "paginaInicial" => "326"
                        "paginaFinal" => "31"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            91 => array:3 [
              "identificador" => "bib92"
              "etiqueta" => "92"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Influenza vaccination in liver transplant recipients&#46;"
                      "idioma" => "it"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Transplantation"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "67"
                        "paginaInicial" => "753"
                        "paginaFinal" => "70"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            92 => array:3 [
              "identificador" => "bib93"
              "etiqueta" => "93"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Immunogenicity of influenza vaccine in patients with hemato-oncological disorders&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Leuk Lymph"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "32"
                        "paginaInicial" => "369"
                        "paginaFinal" => "74"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            93 => array:3 [
              "identificador" => "bib94"
              "etiqueta" => "94"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Restored humoral immune response to influenza vaccination in HIV-infected adults Treated with highly active antiretroviral therapy&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "AIDS"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "12"
                        "paginaInicial" => "F217"
                        "paginaFinal" => "23"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            94 => array:3 [
              "identificador" => "bib95"
              "etiqueta" => "95"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Excess mortality due to pneumonia or influenza during influenza seasons among persons with acquired immunodeficiency syndrome&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arch Intern Med"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "161"
                        "paginaInicial" => "441"
                        "paginaFinal" => "6"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            95 => array:3 [
              "identificador" => "bib96"
              "etiqueta" => "96"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Vacuna antigripal en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana con inmunodepresi&#243;n grave&#46; Efecto sobre los linfocitos CD4 y sobre la carga viral plasm&#225;tica&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Med Clin (Barc)"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "117"
                        "paginaInicial" => "410"
                        "paginaFinal" => "2"
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            96 => array:3 [
              "identificador" => "bib97"
              "etiqueta" => "97"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Influenza vaccination of health care workers&#58; evaluation of factors that are important in acceptance&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1006/pmed.1996.9991"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Prev Med"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "26"
                        "paginaInicial" => "68"
                        "paginaFinal" => "77"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            97 => array:3 [
              "identificador" => "bib98"
              "etiqueta" => "98"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Travel immunizations&#46;"
                      "idioma" => "it"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Med Clin North Am"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "83"
                        "paginaInicial" => "903"
                        "paginaFinal" => "22"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            98 => array:3 [
              "identificador" => "bib99"
              "etiqueta" => "99"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Influenza revaccination of elderly travelers&#58; antibody response to single influenza vaccination and revaccination at 12 weeks&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/322013"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Infect Dis"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "184"
                        "paginaInicial" => "188"
                        "paginaFinal" => "91"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            99 => array:3 [
              "identificador" => "bib100"
              "etiqueta" => "100"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Interpandemic influenza in the Houston area&#44; 1974-76&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJM197803162981103"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "1978"
                        "volumen" => "298"
                        "paginaInicial" => "587"
                        "paginaFinal" => "92"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            100 => array:3 [
              "identificador" => "bib101"
              "etiqueta" => "101"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cold-attenuated live influenza vaccines&#44; a risk-benefit assessment&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "886"
                        "paginaFinal" => "94"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            101 => array:3 [
              "identificador" => "bib102"
              "etiqueta" => "102"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cost-effectiveness of vaccination versus treatment of influenza in healthy adolescents and adults&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/324491"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Infect Dis"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "33"
                        "paginaInicial" => "1879"
                        "paginaFinal" => "85"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            102 => array:3 [
              "identificador" => "bib103"
              "etiqueta" => "103"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The humoral response to live and inactivated influenza vaccines administered alone and in combination to young adults and elderly&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Virol"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "24"
                        "paginaInicial" => "193"
                        "paginaFinal" => "201"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            103 => array:3 [
              "identificador" => "bib104"
              "etiqueta" => "104"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Influenza&#44; pneumococci&#44; tetanus&#58; the most important vaccinations in old age&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "MMW Fortschr Med"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "143"
                        "paginaInicial" => "39"
                        "paginaFinal" => "41"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            104 => array:3 [
              "identificador" => "bib105"
              "etiqueta" => "105"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Effects of a large-scale intervention with influenza and 23-valent pneumococcal vaccines in adults aged 65 years or older&#58; a prospective study&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(00)04237-9"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "357"
                        "paginaInicial" => "1008"
                        "paginaFinal" => "11"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            105 => array:3 [
              "identificador" => "bib106"
              "etiqueta" => "106"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Egg-adapted replication-restricted virus protects mice against lethal influenza&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "18"
                        "paginaInicial" => "3082"
                        "paginaFinal" => "90"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/15769887/00000003000000S1/v0_201308011511/13040224/v0_201308011512/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "17884"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Gripe&#46; Impacto en la salud p&#250;blica y prevenci&#243;n"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/15769887/00000003000000S1/v0_201308011511/13040224/v0_201308011512/es/72v03nSupl.1a13040224pdf001.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13040224?idApp=UINPBA00004N"
]

Información del artículo

ISSN: 15769887
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2017 Agosto	1	0	1
2017 Mayo	1	0	1

Indexada en:

Síguenos:

Suscribirse:

Estadísticas

Indexada en:

Síguenos:

Suscribirse:

Estadísticas

Suscríbase a la newsletter