Investigación en nuevas vacunas antigripales, nuevas vías de administración y nuevas indicaciones

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la exclusiva administraci&#243;n mediante inyecci&#243;n intramuscular o subcut&#225;nea profunda&#44; y la necesidad de vacunaci&#243;n anual para estar protegido de forma adecuada<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si cualquiera de las vacunas al uso que conocemos hoy d&#237;a frente a diversos microorganismos tuviese semejantes condicionantes y complejidad en su fabricaci&#243;n y en la aplicabilidad&#44; es probable que no tendr&#237;an la difusi&#243;n y distribuci&#243;n de la que disfrutan actualmente las vacunas contra la gripe&#46; Sin embargo&#44; la enorme morbilidad de la gripe&#44; el potencial tremendo de alteraci&#243;n social que suponen las epidemias anuales de gripe y su impacto sobre la mortalidad general justifican por s&#237; solos la existencia de una vacuna con las limitaciones anteriormente expuestas<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A este panorama es necesario a&#241;adir el potencial desarrollo de pandemias por aparici&#243;n de virus gripales a partir de mecanismos de recombinaci&#243;n gen&#233;tica entre virus humanos y animales &#40;aviares generalmente&#41;&#44; por reemergencia desde reservorios desconocidos o por salto de especie directamente al ser humano<span class="elsevierStyleSup">2&#44;8&#44;9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las circunstancias mencionadas hacen que las vacunas de la gripe y la vacunaci&#243;n gripal sean un campo en continua evoluci&#243;n desde la aparici&#243;n de la primera vacuna autorizada para uso humano en los EE&#46;UU&#46; y que su difusi&#243;n suponga un enorme esfuerzo de aplicaci&#243;n y administraci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">2&#44;5</span> que en Espa&#241;a alcanza una cifra cercana a los siete millones de dosis anuales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La obtenci&#243;n y producci&#243;n de las vacunas inactivadas actuales se consigue a partir del cultivo de las cepas gripales vacunales en huevos embrionados de gallina&#44; un m&#233;todo antiguo que requiere modificaciones sustanciales para conseguir agilizar y adaptar su producci&#243;n a otros mecanismos modernos de fabricaci&#243;n actualmente en desarrollo<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; La gran necesidad de dosis vacunales cada a&#241;o en meses puntuales&#44; unido a los necesarios cambios de cepas virales anuales como consecuencia de la variaci&#243;n antig&#233;nica del virus gripal&#44; hace necesario encontrar y estandarizar nuevos m&#233;todos de producci&#243;n y fabricaci&#243;n de vacunas contra la gripe que permitan dotarnos a la civilizaci&#243;n actual de una mayor flexibilidad y capacidad de respuesta ante situaciones de gran demanda de vacuna<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque la eficacia y efectividad de la vacunaci&#243;n gripal con virus inactivados han sido comprobadas en numerosos estudios<span class="elsevierStyleSup">11-25</span>&#44; estamos a&#250;n lejos de disponer de una vacuna de gripe similar a otras vacunas cl&#225;sicas virales en cuanto a fabricaci&#243;n y aplicabilidad&#46; Por otra parte&#44; los conocimientos adquiridos respecto a la epidemiolog&#237;a y difusi&#243;n comunitaria de los brotes anuales de gripe epid&#233;mica plantean nuevos interrogantes sobre la necesidad de ampliar la cobertura vacunal a otras poblaciones diana m&#225;s all&#225; de los considerados cl&#225;sicamente como grupos de riesgo<span class="elsevierStyleSup">25-30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este art&#237;culo revisaremos las tendencias en investigaci&#243;n de nuevos dise&#241;os&#44; composici&#243;n y fabricaci&#243;n de vacuna de gripe&#44; as&#237; como los posibles cambios y propuestas de indicaciones y administraci&#243;n de las vacunas gripales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuevas vacunas antigripales</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 1 se exponen los principales objetivos a mejorar o conseguir con las nuevas vacunas antigripales&#46; Contemplados de forma conjunta pretenden reducir la frecuencia de vacunaci&#243;n&#44; ampliando el tipo de respuesta inmunitaria a expensas de mejorar la respuesta celular de las vacunas actuales&#46; Tambi&#233;n se pretende potenciar la intensidad de dicha respuesta&#44; consiguiendo as&#237; prolongar la duraci&#243;n y la efectividad de la vacuna&#46; Finalmente se pretende utilizar nuevas tecnolog&#237;as para mejorar la eficacia y flexibilidad en la producci&#243;n de vacuna gripal ante el riesgo de aparici&#243;n de una pandemia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v03nSupl.1-13040224tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Los nuevos dise&#241;os de vacunas gripales inactivadas se hacen desde distintas aproximaciones&#44; entre ellas cabe se&#241;alar el uso de inmunomoduladores&#44; la forma de presentaci&#243;n de los ant&#237;genos gripales y la formulaci&#243;n y composici&#243;n de las vacunas &#40;tabla 2&#41;&#46; De manera paralela la industria farmac&#233;utica pretende objetivos que permitan ampliar f&#225;cilmente la vacunaci&#243;n sin problemas en la producci&#243;n ante aumentos de la demanda &#40;tabla 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v03nSupl.1-13040224tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v03nSupl.1-13040224tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Vacunas con adyuvantes</p><p class="elsevierStylePara">La utilizaci&#243;n de adyuvantes en los nuevos dise&#241;os de vacunas de gripe es antigua y ha tenido altibajos cient&#237;ficos a lo largo del tiempo<span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span>&#46; Uno de los problemas a resolver ha sido la posibilidad de toxicidad asociada a algunas de las sustancias empleadas con poder adyuvante&#46; Con el tiempo se han ido eliminando de los adyuvantes la fracci&#243;n que ocasionaba la toxicidad conservando y purificando la fracci&#243;n o fracciones responsables del efecto potenciador inmun&#243;geno&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre los adyuvantes m&#225;s empleados y ensayados en los &#250;ltimos a&#241;os destaca el MF59<span class="elsevierStyleSup">34-38</span>&#44; una emulsi&#243;n acuosa de aceite con escualeno&#44; metabolito derivado del colesterol&#44; que contiene polisorbato 80 que act&#250;a como surfactante acuoso y trioleato de sorbitol como surfactante oleoso&#46; La combinaci&#243;n de estas sustancias forma unas part&#237;culas de 150 nm de di&#225;metro que al combinarse con los ant&#237;genos de las vacunas gripales inactivadas producen una respuesta mayor y m&#225;s prolongada<span class="elsevierStyleSup">10&#44;33&#44;35-38</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Este efecto potenciador de la respuesta ha sido comprobado en personas mayores y otros grupos poblacionales en numerosos estudios<span class="elsevierStyleSup">33-39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">M&#225;s de 10&#46;000 personas han sido incluidas en ensayos con adyuvante MF59<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#44; observ&#225;ndose de forma constante una persistencia del efecto inmun&#243;geno incluso en las vacunaciones posteriores&#44; aspecto importante ya que un descenso del efecto potenciador inmun&#243;geno en dichas circunstancias podr&#237;a disminuir el efecto protector de la vacunaci&#243;n anual cuando &#233;sta se realizase con cepas iguales a las del a&#241;o anterior<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#44; teniendo en cuenta que algunos a&#241;os la vacunaci&#243;n gripal se lleva a cabo con vacuna que contiene la misma composici&#243;n de virus gripales que la temporada precedente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La v&#237;a de potenciar el efecto de la vacuna gripal mediante los adyuvantes es un campo en continua expansi&#243;n&#44; recientemente se han ensayado en modelos animales los adyuvantes LT-K63 y LT-R72&#44; fracciones derivadas de la enterotoxina termoestable de <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span>&#44; con resultados prometedores<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Algunas de estas experiencias en modelos animales han utilizado adem&#225;s la combinaci&#243;n de liposomas para vehiculizar interfer&#243;n gamma en vacunas inactivadas compuestas de subunidades antig&#233;nicas de hemaglutinina y neuraminidasa y conseguir un efecto inmun&#243;geno mayor<span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El efecto inmun&#243;geno de las vacunas con adyuvantes es de especial inter&#233;s en la vacunaci&#243;n de ancianos<span class="elsevierStyleSup">4&#44;11-14&#44;24&#44;43</span>&#46; Este grupo de poblaci&#243;n&#44; que es protagonista y diana de las campa&#241;as e indicaciones de vacunaci&#243;n gripal&#44; responde peor frente a la vacuna gripal que la poblaci&#243;n m&#225;s joven<span class="elsevierStyleSup">4&#44;12&#44;14</span>&#46; Mientras que la eficacia inmun&#243;gena de respuesta &#40;medida en t&#233;rminos de alcanzar un t&#237;tulo de anticuerpos inhibidores de la hemaglutinaci&#243;n &#62; 1&#47;40&#41; tras la vacunaci&#243;n se sit&#250;a en torno al 90&#37; en &#60; 50 a&#241;os&#44; por encima de 75 a&#241;os puede llegar a ser s&#243;lo de un 50&#37;<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; La vacunaci&#243;n utilizando adyuvantes logra aumentar la respuesta de anticuerpos inhibidores de la hemaglutinaci&#243;n en este especial e importante grupo de poblaci&#243;n anciana&#44; aunque se ha descrito mayor incidencia de reacciones locales secundarias en el lugar de la inyecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span>&#44; en algunos casos pueden producirse reacciones sist&#233;micas leves como escalofr&#237;os o fiebre&#44; mialgia&#44; artralgias&#44; n&#225;useas y cefalea&#46; Estos eventos cl&#237;nicos pueden ocurrir entre las 48 h y una semana tras la vacunaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Recientemente se ha desarrollado una vacuna &#40;Fluad<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; que contiene MF59 por la compa&#241;&#237;a Chiron Vaccines<span class="elsevierStyleSup">36&#44;38</span>&#46; En t&#233;rminos generales este tipo de vacunas tiende a producir respuestas protectoras m&#225;s evidentes y mejores cuanto m&#225;s bajo es el valor de anticuerpos previo a la vacunaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">35&#44;38</span>&#44; circunstancia que no siempre coincide en las personas mayores que cuentan con numerosas exposiciones anteriores a infecciones gripales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las vacunas inactivadas de administraci&#243;n intramuscular&#44; tanto completas como de subunidades o purificadas&#44; activan muy poco y espor&#225;dicamente la respuesta linfocitaria T CD8 citot&#243;xica y producen escasa respuesta de IgA secretoria&#46; Por estas razones&#44; las preparaciones vacunales virosomales y proteos&#243;micas se han utilizado tambi&#233;n para potenciar el efecto inmunizante de las vacunas gripales inactivadas cuando se administran por v&#237;a intranasal&#44; aspecto que ser&#225; comentado m&#225;s adelante&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Presentaci&#243;n de los ant&#237;genos gripales</p><p class="elsevierStylePara">Las vacunas de gripe inactivadas&#44; dependiendo del tipo de elaboraci&#243;n&#44; contienen distintos ant&#237;genos del virus gripal&#44; pero fundamentalmente hemaglutinina&#44; sola o en combinaci&#243;n con otros componentes estructurales del virus&#44; como la neuraminidasa gripal&#44; la nucleoprote&#237;na &#40;prote&#237;na interna del nucleoc&#225;pside del virus gripal&#41; y la prote&#237;na M&#46; Dichos ant&#237;genos se presentan en las preparaciones vacunales en una soluci&#243;n acuosa o salina sin otros componentes<span class="elsevierStyleSup">1&#44;3&#44;30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las nuevas presentaciones de los ant&#237;genos gripales se basan en el uso combinado con adyuvantes&#44; en forma de complejos inmunoestimulantes &#40;ISCOMS&#41; o imitando part&#237;culas virales &#40;vacunas virosomales&#44; liposomales y proteos&#243;micas&#41; de reciente experimentaci&#243;n que consiguen una liberaci&#243;n m&#225;s prolongada y un procesamiento distinto de los ant&#237;genos protectores gripales por el sistema inmunitario<span class="elsevierStyleSup">9&#44;41&#44;45-47</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La vehiculizaci&#243;n de los ant&#237;genos mediante compuestos proteicos o de naturaleza fosfolip&#237;dica m&#225;s o menos estructurados<span class="elsevierStyleSup">42&#44;45&#44;46</span> hace que se potencie el efecto de persistencia de los ant&#237;genos gripales y que se estimule una respuesta T citot&#243;xica celular similar a la que ocurre en la infecci&#243;n natural de la gripe&#46; La activaci&#243;n de los linfocitos T citot&#243;xicos ocurre en etapas posteriores al procesamiento del ant&#237;geno cuando &#233;ste es degradado a p&#233;ptidos sencillos en el citoplasma de la c&#233;lula&#46; Estos p&#233;ptidos de origen viral forman complejos con las mol&#233;culas del sistema mayor de histocompatibilidad de clase I &#40;MHC-I&#41; que son transportados hasta la membrana citopl&#225;smica a trav&#233;s del ret&#237;culo endopl&#225;smico y presentados all&#237; para su reconocimiento por los linfocitos T citot&#243;xicos CD8&#46; Se ha postulado una falta de respuesta a la vacunaci&#243;n que podr&#237;a estar ligada a determinados polimorfismos en las mol&#233;culas de los ant&#237;genos HLA de clase II como moduladores de la respuesta de anticuerpos<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El proceso descrito no ocurre con las vacunas inactivadas tradicionales de gripe&#44; ya que los ant&#237;genos no alcanzan ni son procesados en el citoplasma&#46; Al modificar la presentaci&#243;n de los ant&#237;genos en forma de ISCOM se facilita el transporte y procesamiento antig&#233;nico por la <span class="elsevierStyleItalic">ruta end&#243;gena</span> citoplasm&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad se ha desarrollado una vacuna de estas caracter&#237;sticas para uso veterinario en caballos por Schering-Plough&#46; Las vacunas de gripe basadas en ISCOM se han probado en ensayos sobre animales &#40;gallinas con cepas H5N1 y monos con H3N2&#41; comprob&#225;ndose una buena respuesta celular T adem&#225;s de una mejora de la respuesta humoral favorecida por la estimulaci&#243;n de linfocitos T <span class="elsevierStyleItalic">helper</span>&#46; Estos modelos de vacunas gripales inducen altos t&#237;tulos de anticuerpos neutralizantes durante per&#237;odos m&#225;s largos que los inducidos por las vacunas cl&#225;sicas inactivadas<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las vacunas virosomales incorporan los ant&#237;genos glucoproteicos que componen la vacuna gripal en ves&#237;culas de 150 nm de di&#225;metro aproximadamente&#44; formadas por una membrana bilaminar lip&#237;dica compuesta generalmente de fosfatidiletanolamina que imita de forma artificial las part&#237;culas virales y potencia el efecto inmun&#243;geno productor de anticuerpos protectores<span class="elsevierStyleSup">42&#44;45&#44;46</span>&#46; La tolerancia de este tipo de vacunas es sensiblemente mejor que las que tienen adyuvantes y pueden adem&#225;s potenciar la respuesta celular de forma m&#225;s eficaz que las vacunas inactivadas cl&#225;sicas&#44; aspectos pendientes de ser evaluados con exactitud en series amplias&#46; Se han registrado dos tipos de formulaciones de vacunas virosomales&#44; una de administraci&#243;n intramuscular y otra para ser aplicada por v&#237;a nasal &#40;vacuna inactivada viros&#243;mica nasal&#41;&#44; lo que a&#241;ade nuevas posibilidades en el futuro para la ampliaci&#243;n de la cobertura gripal a grupos renuentes a la administraci&#243;n mediante inyecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuevos m&#233;todos de producci&#243;n</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los retos pendientes en la fabricaci&#243;n de vacunas de gripe reside en la capacidad de la sociedad y la industria para disponer de forma &#225;gil y r&#225;pida de grandes dosis de vacuna&#59; por ello la flexibilidad necesaria para atender las necesidades del mercado sanitario respecto a una vacuna con las peculiaridades de la gripe es un aspecto pendiente de soluci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">2&#44;9&#44;30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un hecho a tener en cuenta sobre los m&#233;todos de producci&#243;n de estas vacunas es la posibilidad de aparici&#243;n de virus con potencial pand&#233;mico&#46; En estas circunstancias puede ser muy dif&#237;cil o imposible cubrir a tiempo las necesidades de dosis de vacuna que pueden llegar a multiplicarse tres o cuatro veces las de una temporada habitual&#46; El problema puede resultar m&#225;s acuciante si se tiene en cuenta que los 15 &#956;g por dosis habituales en la vacuna ordinaria pueden ser insuficientes en individuos <span class="elsevierStyleItalic">na&#239;ve</span> para la infecci&#243;n gripal&#44; siendo necesarias dosis mayores o dos dosis separadas por un intervalo en dicho supuesto<span class="elsevierStyleSup">2&#44;30&#44;51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En per&#237;odos no pand&#233;micos las necesidades de dosis pueden aumentar cuando se ampl&#237;an las indicaciones de vacunaci&#243;n a otros grupos de edad &#40;&#62; 50 a&#241;os&#44; ni&#241;os&#44; etc&#46;&#41; que anteriormente no estaban previstos<span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span>&#46; En estos supuestos los laboratorios productores de vacuna no podr&#225;n fabricar una cantidad suficiente de dosis teniendo en cuenta que transcurren habitualmente 7 u 8 meses desde el dise&#241;o de su composici&#243;n hasta la distribuci&#243;n en el mercado&#46; Por otra parte&#44; la vacuna de gripe se produce <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> cada a&#241;o debido a las previsiones anuales &#40;en febrero&#41; de circulaci&#243;n del virus que hacen los 110 laboratorios que componen la red de vigilancia de gripe de la OMS<span class="elsevierStyleSup">9&#44;30</span>&#46; Este hecho explica la necesidad de disponer de gran n&#250;mero de huevos de gallina embrionados meses antes de la comercializaci&#243;n a partir de septiembre de cada a&#241;o&#46; Esa antelaci&#243;n necesaria para la producci&#243;n requiere una programaci&#243;n anticipada en relaci&#243;n con las previsiones sanitarias y las peculiaridades biol&#243;gicas de las cepas vacunales&#44; teniendo en cuenta la dificultad de aumentar la disponibilidad de huevos embrionados de gallina con 3 meses o menos de antelaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro hecho a tener en cuenta es que las vacunas de gripe una vez producidas y envasadas no sirven para a&#241;os sucesivos&#44; dada la capacidad de mutaci&#243;n antig&#233;nica de los virus gripales<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#59; por dicho motivo la industria farmac&#233;utica produce cantidades de vacuna anual en funci&#243;n de las expectativas de mercado&#46; Este escenario es dif&#237;cilmente modificable en el caso de aparici&#243;n de virus con potencial pand&#233;mico<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#44; ya que de confirmarse lo sucedido en anteriores pandemias los nuevos virus podr&#237;an iniciar su circulaci&#243;n en &#233;pocas diferentes del oto&#241;o o invierno &#40;estaciones t&#237;picas de la gripe&#41; en el hemisferio norte&#46; Esa temporalidad en la aparici&#243;n obligar&#237;a a trasladar las previsiones anteriores de disponibilidad de huevos embrionados a momentos en los que su producci&#243;n se encuentra en valores bajos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para obviar el crecimiento de las cepas de virus vacunales en huevos embrionados se han desarrollado otros sistemas m&#225;s flexibles que permitan reemplazar el uso de huevos para la producci&#243;n a gran escala de ant&#237;genos gripales&#46; Los cultivos celulares en l&#237;neas continuas como las MDCK &#40;Madin-Darby Canine Kidney&#41; suponen una alternativa que ofrece varias ventajas sobre la producci&#243;n en huevos<span class="elsevierStyleSup">54&#44;55</span>&#46; Los cultivos celulares modifican en menor medida la expresi&#243;n fenot&#237;pica antig&#233;nica viral de modo que los virus gripales cultivados en c&#233;lulas de mam&#237;feros son m&#225;s parecidos a sus antecesores salvajes&#46; Esto se debe a que las variantes que aparecen espont&#225;neamente durante el cultivo y replicaci&#243;n masiva del virus experimentan una presi&#243;n selectiva menor en las c&#233;lulas que en el embri&#243;n de pollo<span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La tecnolog&#237;a que existe actualmente facilita disponer r&#225;pidamente de grandes cantidades de c&#233;lulas&#59; algo dif&#237;cilmente alcanzable con los huevos embrionados&#46; El desarrollo de l&#237;neas celulares como la MDCK-SF1 que no precisan suero bovino fetal facilita la replicaci&#243;n del virus&#44; ya que el suero bovino fetal inhibe la acci&#243;n proteasa de la tripsina necesaria para una eficiente replicaci&#243;n del virus de la gripe&#46; Los resultados de vacunas gripales producidas en cultivos celulares como los mencionados han demostrado que la seguridad y eficacia de estas vacunas son comparables a las producidas en huevo y sin la limitaci&#243;n de la alergia a las prote&#237;nas aviares<span class="elsevierStyleSup">58&#44;59</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El futuro dise&#241;o de las vacunas de gripe pasa necesariamente por las t&#233;cnicas de manipulaci&#243;n gen&#233;tica y construcci&#243;n de vectores virales &#40;tabla 4&#41;&#46; La tecnolog&#237;a gen&#233;tica inversa aplicada a los virus gripales ha facilitado la aproximaci&#243;n a esta moderna metodolog&#237;a&#46; El ARN de los virus gripales no es directamente infeccioso y la manipulaci&#243;n gen&#233;tica de estos virus es mucho m&#225;s compleja que la de otros virus&#46; El car&#225;cter segmentado de su ARN&#44; la polaridad negativa y el complicado mecanismo molecular de replicaci&#243;n de los ortomyxovirus hacen que los avances en este campo deban estar supeditados a un desarrollo de la posibilidad de trasfectar pl&#225;smidos del complejo de replicaci&#243;n del ARN del virus de la gripe formado por PB1&#44; PB2 y PA y la transcripci&#243;n de ARN viral y mensajero a partir de promotores del complejo polimerasa pol I y pol II&#46; La construcci&#243;n de viriones o part&#237;culas v&#237;ricas sin capacidad de replicaci&#243;n a partir de ADN complementario defectivas de genes NS que codifican las prote&#237;nas no estructurales NS1 y NS2 han permitido elaborar prototipos de vacunas que confieren resistencia a la infecci&#243;n por el virus hom&#243;logo<span class="elsevierStyleSup">60-62</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v03nSupl.1-13040224tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La expresi&#243;n de hemaglutinina y neuraminidasa en c&#233;lulas eucariotas ha posibilitado la obtenci&#243;n de formas solubles de dichos ant&#237;genos con poder inmunizante en modelos murinos&#59; el empleo de baculovirus como vectores para la expresi&#243;n de los ant&#237;genos mencionados ha supuesto un paso m&#225;s del dise&#241;o de vacunas mediante una metodolog&#237;a elegante<span class="elsevierStyleSup">4&#44;10</span>&#59; de esta forma se ha podido obtener prote&#237;na M2 en cantidad suficiente para poder ensayarse como componente de la vacuna&#46; La M2 es una glucoprote&#237;na tetram&#233;rica anclada en la membrana lip&#237;dica del virus que funciona como un canal i&#243;nico imprescindible para las etapas precoces de la replicaci&#243;n del virus &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Esta prote&#237;na tiene una parte externa&#44; M2e cuya secuencia est&#225; muy conservada en todos los virus gripales A desde 1933&#44; fecha del primer aislamiento de virus gripal&#46; La fusi&#243;n de la secuencia de M2e a la de la prote&#237;na del core del virus de la hepatitis B ha permitido obtener part&#237;culas muy inmun&#243;genas que han conferido protecci&#243;n a ratones frente a dosis letales de diversas cepas de virus gripales&#46; Aunque los ensayos son alentadores&#44; se necesitan m&#225;s pruebas con esta potencial vacuna<span class="elsevierStyleSup">63&#44;64</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v03nSupl.1-13040224tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Canal i&#243;nico de la M2 del virus gripal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuevas v&#237;as de administraci&#243;n</p><p class="elsevierStylePara">Las vacunas antigripales que se usan com&#250;nmente se administran mediante inyecci&#243;n intramuscular o subcut&#225;nea profunda en una o dos dosis dependiendo de la edad &#40;ni&#241;os&#41; y si se trata de una primovacunaci&#243;n o ha habido vacunaciones anteriores<span class="elsevierStyleSup">9&#44;29&#44;30&#44;52&#44;53&#44;65</span>&#46; Esta v&#237;a favorece la inmunizaci&#243;n del individuo y un r&#225;pido contacto del ant&#237;geno con el sistema inmunitario&#44; pero como se ha se&#241;alado anteriormente produce una baja respuesta celular de linfocitos T CD8 y una escasa o nula respuesta de anticuerpos IgA de naturaleza secretoria&#44; fundamentales para evitar la infecci&#243;n y la difusi&#243;n del virus&#46; Por otra parte&#44; el hecho de disponer de una vacuna inyectable hace que puedan producirse fen&#243;menos de reacci&#243;n local en el lugar de la inyecci&#243;n&#44; la mayor&#237;a de las veces ligados a la pericia del sanitario&#44; lo que puede inducir a un rechazo de la vacunaci&#243;n gripal en determinados grupos poblacionales &#40;ni&#241;os peque&#241;os&#44; personas con tratamientos anticoagulantes&#41; por las consecuencias del pinchazo o a un rechazo gen&#233;rico ante las inyecciones como modalidad de aplicaci&#243;n terap&#233;utica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los pa&#237;ses en v&#237;as de desarrollo el uso de agujas ha dado lugar a distintos episodios de transmisi&#243;n iatrog&#233;nica de diversos microorganismos<span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span>&#46; Para obviar ese grave problema&#44; sin menoscabo de la vacunaci&#243;n&#44; se han desarrollado los sistemas de inyecci&#243;n sin aguja o inyectores de presi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">10&#44;68</span>&#46; Estos sistemas permiten mediante compresi&#243;n del fluido&#44; a trav&#233;s de un peque&#241;&#237;simo orificio&#44; producir un chorro de presi&#243;n capaz de penetrar a trav&#233;s de la piel y el tejido subcut&#225;neo&#46; De forma reciente se ha desarrollado una nueva generaci&#243;n de inyectores con dispositivos no reutilizables&#44; eliminando as&#237; la posibilidad de transmisi&#243;n de microorganismos entre pacientes&#46; El uso de estos inyectores mejora&#44; en algunos casos&#44; la inmunogenicidad debido a una dispersi&#243;n y a un procesamiento distinto del ant&#237;geno cuando son administrados mediante inyecci&#243;n&#59; se han descrito resultados mejores con cepas H1N1 que con cepas H3N2 o B&#44; y aunque los resultados parecen ser prometedores este tipo de administraci&#243;n tiende a producir mayor reacci&#243;n y dolor local en el lugar de la inyecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">68</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una de las dianas que se pretende alcanzar en la vacunaci&#243;n gripal es disponer de una v&#237;a de administraci&#243;n sencilla y f&#225;cilmente aplicable fuera de un entorno estrictamente sanitario que permita su distribuci&#243;n a amplios y diversos grupos de poblaci&#243;n&#46; A este respecto las v&#237;as de administraci&#243;n intranasal y oral son las candidatas m&#225;s pr&#243;ximas y adecuadas<span class="elsevierStyleSup">5&#44;7&#44;10&#44;69-78</span>&#46; La sencillez de la administraci&#243;n intranasal es de gran valor para el problema de la aceptaci&#243;n de la vacuna descrito anteriormente&#44; y en segundo lugar&#44; esta v&#237;a mimetiza m&#225;s una infecci&#243;n natural al depositarse en el tracto respiratorio&#44; estimulando la producci&#243;n de IgA secretoria adem&#225;s de la inmunidad celular y humoral<span class="elsevierStyleSup">69-76</span>&#46; Esas v&#237;as de administraci&#243;n funcionan bien y son &#243;ptimas para vacunas vivas atenuadas con mutantes termosensibles o adaptadas al fr&#237;o<span class="elsevierStyleSup">75&#44;77-84</span> y puede producir un nivel mayor de protecci&#243;n incluso ante cepas con variaciones antig&#233;nicas respecto a las incluidas en la vacuna<span class="elsevierStyleSup">77&#44;78</span>&#46; Diversos estudios han demostrado la eficacia&#44; la seguridad y la inmunogenicidad en ni&#241;os y adultos&#44; as&#237; como un descenso en la tasa de complicaciones<span class="elsevierStyleSup">85&#44;86</span>&#46; Sin embargo&#44; con la aplicaci&#243;n oral o intranasal de vacunas inactivadas la eficacia inmunizante es peor&#44; en particular con las fabricadas con subunidades virales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El uso de sistemas bioadhesivos de liberaci&#243;n intranasal de ant&#237;genos gripales pretende&#44; mediante la ayuda de compuestos que se pegan a las mucosas&#44; prolongar el tiempo de contacto del ant&#237;geno en una mucosa facilitando su interacci&#243;n y producir una estimulaci&#243;n antig&#233;nica mayor&#44; que se ha ensayado tambi&#233;n mediante la utilizaci&#243;n conjunta de adyuvantes &#40;LTK63 o LTR72&#41; para potenciar el efecto inmune y microesferas de &#225;cido hialur&#243;nico esterificado que forman pol&#237;meros biodegradables con propiedades mucoadherentes&#46; Los ensayos realizados con ratones&#44; conejos y cerdos han dado&#44; en algunos animales&#44; resultados que evidencian una mayor respuesta de IgA secretoria sin merma de la producci&#243;n de anticuerpos circulantes neutralizantes<span class="elsevierStyleSup">74</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otra forma de administraci&#243;n de las nuevas vacunas ADN se est&#225; ensayando mediante el sistema <span class="elsevierStyleItalic">gene gun</span> o balas gen&#233;ticas&#44; t&#233;rmino acu&#241;ado en el mundo anglosaj&#243;n para denominar un dispositivo de presi&#243;n que &#171;dispara&#187; a trav&#233;s de la epidermis las formulaciones de nuevas vacunas basadas en la transferencia de pl&#225;smidos que contienen la informaci&#243;n para la producci&#243;n de ant&#237;genos gripales&#46; Los pl&#225;smidos de ADN vehiculizados en part&#237;culas tambi&#233;n pueden ser inyectados y sometidos a electroporaci&#243;n muscular<span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46; Estos ensayos permitir&#225;n conocer mejor c&#243;mo influyen las dosis&#44; v&#237;as de administraci&#243;n&#44; sistemas de inyecci&#243;n en el tipo y duraci&#243;n de la respuesta inmunitaria y la eficacia de las nuevas vacunas basadas en la tecnolog&#237;a de pl&#225;smidos y ADN recombinante<span class="elsevierStyleSup">60-63</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuevas indicaciones</p><p class="elsevierStylePara">La vacunaci&#243;n sistem&#225;tica en grupos seleccionados de poblaci&#243;n es la principal medida para el control de la enfermedad gripal y para prevenir sus complicaciones<span class="elsevierStyleSup">1&#44;3&#44;5&#44;6&#44;9&#44;87</span>&#46; La mayor&#237;a de los pa&#237;ses del entorno europeo disponen de l&#237;neas maestras o grupos cl&#225;sicos para la indicaci&#243;n anual de la vacuna gripal<span class="elsevierStyleSup">29-31&#44;52&#44;53&#44;87</span>&#46; Estas prioridades est&#225;n basadas en dos grandes enfoques&#58; uno de ellos es el que va dirigido a partir de los 6 meses de edad a grupos de riesgo que padezcan una enfermedad subyacente que les haga correr un riesgo aumentado de complicaciones u hospitalizaci&#243;n en caso de gripe &#40;tabla 5&#41;&#46; Se acepta en la mayor&#237;a de los casos la inclusi&#243;n de pacientes con enfermedades cr&#243;nicas&#44; especialmente cardiovasculares y pulmonares&#44; entre las que se incluye el asma&#44; pero tambi&#233;n metab&#243;licas&#44; renales y hemoglobinopat&#237;as<span class="elsevierStyleSup">30&#44;31&#44;52&#44;53&#44;87&#44;89-93</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v03nSupl.1-13040224tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El otro gran bloque poblacional tributario de vacunaci&#243;n gripal est&#225; basado en la edad de la persona&#44; de modo que en casi todos los pa&#237;ses europeos se acepta la recomendaci&#243;n de vacunar a todas las personas mayores de 65 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">87</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las otras l&#237;neas de indicaci&#243;n vacunal se dirigen a las personas ingresadas en instituciones cerradas y a todo el personal de instituciones con enfermos cr&#243;nicos incluyendo tambi&#233;n al personal en contacto cercano con estos grupos de riesgo como el personal sanitario<span class="elsevierStyleSup">9&#44;30&#44;31&#44;52&#44;53&#44;88</span>&#46; Esta &#250;ltima indicaci&#243;n es de especial inter&#233;s para unidades con enfermos cr&#237;ticos e inmunodeprimidos incluyendo la infecci&#243;n VIH<span class="elsevierStyleSup">94-96</span>&#44; en las que la estrategia de vacunaci&#243;n va dirigida a proteger al paciente de especial riesgo y a la formaci&#243;n de un entorno&#47;barrera de personal m&#233;dico y sanitario protegido &#40;<span class="elsevierStyleItalic">herd immunity</span> o inmunidad de grupo&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Conviene llamar la atenci&#243;n sobre la posibilidad de extender la vacunaci&#243;n gripal a m&#225;s grupos de poblaci&#243;n&#46; Desde el a&#241;o 2000 las indicaciones del Advisory Committee on Immunisation Practices &#40;ACIP&#41; americano<span class="elsevierStyleSup">31</span> han recomendado la vacunaci&#243;n de un grupo etario adicional constituido por sujetos de m&#225;s de 50-65 a&#241;os&#44; ampliando de esta manera no s&#243;lo el segmento de edad sino de forma importante y significativa el n&#250;mero absoluto de candidatos a vacunar &#40;tabla 6&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v03nSupl.1-13040224tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Esta nueva indicaci&#243;n est&#225; sin duda influida por el particular sistema de asistencia sanitaria norteamericano y la doctrina de la medicina basada en la evidencia&#44; pues en este per&#237;odo de la vida &#40;50-65 a&#241;os&#41; existe una proporci&#243;n considerable de personas que presentan una o m&#225;s circunstancias cl&#237;nicas de riesgo para el padecimiento de gripe con complicaciones<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; Este grupo poblacional genera una gran demanda de asistencia sanitaria en las epidemias de gripe y se encuentra mayoritariamente en edad productiva&#46; En nuestra experiencia&#44; dentro del programa de vigilancia de la gripe en Castilla y Le&#243;n &#40;Internet&#41; en la temporada 1999-2000&#44; con 96 personas con factores de riesgo o condiciones m&#233;dicas candidatas de vacunaci&#243;n gripal&#44; la mayor proporci&#243;n de vacunados se encontraba entre los mayores de 65 a&#241;os&#44; mayor que la de los que s&#243;lo ten&#237;an un factor de riesgo cl&#237;nico &#40;el 83&#44;3 y el 40&#44;5&#37;&#44; respectivamente&#41;&#46; Estos hechos corroboran las pol&#237;ticas sanitarias americanas tenidas en cuenta al adoptar la decisi&#243;n sanitaria de ampliar la edad de vacunaci&#243;n&#44; ya que las pol&#237;ticas de vacunaci&#243;n gripal basadas en criterios de umbral de edad tienen m&#225;s &#233;xito que las basadas en la presencia o evidencia de enfermedades cr&#243;nicas que pueden no haber sido diagnosticadas previamente&#46; En general los m&#233;dicos tienden a recomendar la vacunaci&#243;n m&#225;s en raz&#243;n de la proximidad del invierno y la edad que como parte de un protocolo rutinario y de aplicaci&#243;n sistem&#225;tica en todas las consultas de especialistas relacionados con las poblaciones de riesgo aludidas&#44; con independencia de otras consideraciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las nuevas indicaciones tambi&#233;n incluyen a menores de 15 a&#241;os con tratamientos con aspirina&#44; para prevenir el s&#237;ndrome de Reye&#44; y gestantes que vayan a estar en el segundo o tercer trimestre de su gestaci&#243;n en el per&#237;odo epid&#233;mico para la gripe<span class="elsevierStyleSup">31&#44;52&#44;53</span>&#46; Esta &#250;ltima indicaci&#243;n se cimenta en los antecedentes de gravedad de la gripe exhibidos en las embarazadas durante algunas pandemias de gripe&#46; Se debe tener en cuenta que durante la gestaci&#243;n&#44; y de forma particular en el segundo y tercer trimestre del embarazo&#44; se produce de manera natural un aumento de la frecuencia card&#237;aca y del volumen sist&#243;lico junto con un aumento del gasto de ox&#237;geno&#46; Estos hechos&#44; a&#241;adidos a la disminuci&#243;n de la capacidad pulmonar como consecuencia del volumen del feto y a los cambios experimentados en la funci&#243;n inmunitaria&#44; hacen que se incremente el riesgo de complicaciones durante el embarazo&#44; de forma que el riesgo de hospitalizaci&#243;n asociado a gripe en estas embarazadas &#40;estimado en 250&#47;100&#46;000&#41; es comparable al de mujeres con factores de riesgo de complicaciones por gripe&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las indicaciones de vacunaci&#243;n deben acompa&#241;arse de estrategias para aumentar las tasas de vacunaci&#243;n&#44; pues es un problema bien conocido la baja aceptaci&#243;n de la vacuna en poblaciones que no se sienten concernidas por este tema&#59; entre ellas merece un especial comentario por los factores que influyen en su aceptaci&#243;n el personal sanitario<span class="elsevierStyleSup">97</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad&#44; el debate de las nuevas indicaciones se dirige principalmente hacia la poblaci&#243;n sana&#44; y es posible que las nuevas vacunas y v&#237;as de administraci&#243;n cambien el panorama en un futuro cercano&#46; No debemos olvidar que cualquier individuo sano que lo desee puede vacunarse y que en determinados supuestos si los empresarios conocieran estudios de coste-efectividad referidos al absentismo laboral&#44; facilitar&#237;an la vacunaci&#243;n de sus empleados<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; En otro orden de cosas es conveniente la vacunaci&#243;n de viajeros que acudan a zonas en per&#237;odo epid&#233;mico<span class="elsevierStyleSup">98</span>&#44; aspecto de especial inter&#233;s cuando sean personas mayores<span class="elsevierStyleSup">99</span>&#44; ya que en esa etapa de la vida se dan condiciones m&#225;s proclives al turismo y viajes&#46; Hay que considerar que el efecto protector de la vacunaci&#243;n gripal no se extiende indefinidamente y en algunos viajes a pa&#237;ses de clima tropical o subtropical puede ser dif&#237;cil de precisar la estaci&#243;n con mayor incidencia de gripe debido a la ausencia de picos anuales evidentes en pa&#237;ses de estacionalidad acusada&#46; Distintos trabajos han evaluado la eficacia de la vacunaci&#243;n gripal en estas personas con distintos reg&#237;menes posol&#243;gicos<span class="elsevierStyleSup">81&#44;98</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un intenso debate en los &#250;ltimos a&#241;os se ha centrado en la conveniencia&#44; la posibilidad y la estrategia de vacunaci&#243;n de la gripe en ni&#241;os<span class="elsevierStyleSup">22&#44;23&#44;26&#44;27&#44;75&#44;83</span>&#44; que constituyen uno de los principales grupos de riesgo si atendemos a la morbilidad<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; A pesar de la creencia generalizada de que la gripe es una enfermedad que afecta a los ancianos&#44; lo que es realmente alto en los ancianos es el exceso de mortalidad por complicaciones de gripe&#46; Sin embargo&#44; la infancia desempe&#241;a un papel fundamental en la diseminaci&#243;n del virus en la comunidad y en el entorno familiar por presentar una alta tasa de ataque con per&#237;odos prolongados de excreci&#243;n del virus y t&#237;tulos altos de viriones gripales en sus secreciones&#46; Hace tiempo se demostr&#243; la elevada tasa de ataque en los estadios iniciales de la epidemia en el grupo de edad de 5 a 19 a&#241;os&#44; aumentando progresivamente el n&#250;mero de casos de adultos en el pico epid&#233;mico y fases tard&#237;as<span class="elsevierStyleSup">100</span>&#46; En el grupo poblacional pedi&#225;trico&#44; aunque la mortalidad sea baja&#44; la gripe es causa de un gran n&#250;mero de hospitalizaciones&#44; especialmente en los ni&#241;os m&#225;s peque&#241;os&#44; produce una alta frecuencia de complicaciones y&#44; por consiguiente&#44; sobrecarga la demanda de asistencia m&#233;dica y de tratamientos antimicrobianos&#44; hechos demostrados recientemente en el seguimiento de un elevado n&#250;mero de pacientes<span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span>&#46; El grupo en el que se postula un mayor beneficio es el de los ni&#241;os menores de un a&#241;o&#44; en el que se produce un exceso de hospitalizaciones similar al de los grupos de riesgo en los que se recomienda la vacunaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Por todo ello resulta interesante valorar la posible introducci&#243;n de la gripe en el calendario de vacunaci&#243;n&#44; indicaci&#243;n que han considerado ya el ACIP&#44; la Academia Americana de Pediatr&#237;a &#40;AAP&#41; y la Academia Americana de Medicina de Familia &#40;AAFP&#41;&#46; La vacunaci&#243;n con vacunas vivas atenuadas de aplicaci&#243;n intranasal podr&#237;a facilitar esta indicaci&#243;n&#44; aunque se precisan m&#225;s estudios a gran escala sobre su seguridad&#44; efectos secundarios&#44; relaci&#243;n coste-beneficio e impacto en la comunidad<span class="elsevierStyleSup">25&#44;101&#44;102</span> y posibles recombinaciones de la cepa vacunal&#44; que hasta el momento no han sido demostradas&#46; Adem&#225;s&#44; se a&#241;ade la dificultad log&#237;stica de implantar una nueva vacuna de administraci&#243;n anual en el ya complejo calendario de vacunaci&#243;n infantil&#46; A pesar de todo es probable que en un futuro cercano asistamos a cambios en las indicaciones de vacunaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen otras indicaciones que podr&#237;an entrar entre las indicaciones sociales&#46; En el caso de brotes epid&#233;micos intensos o riesgo de pandemia se hace necesario proteger a la sociedad del riesgo de colapso de las actividades y el normal funcionamiento que produce la llegada de la gripe&#46; En este sentido parece adecuado ofertar la posibilidad de vacunaci&#243;n al personal de servicios p&#250;blicos sensibles ante una epidemia de gripe &#40;tabla 7&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v03nSupl.1-13040224tab08.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La vacunaci&#243;n en pa&#237;ses del tercer mundo y en muchas &#225;reas tropicales no se ha planteado como un objetivo prioritario a pesar de que la gripe afecta a todo el mundo&#44; no se conoce el impacto real de la enfermedad en esas zonas geogr&#225;ficas y se debe recordar que los virus gripales tienen su reservorio natural en las aves salvajes de costumbres migratorias&#46; En el hipot&#233;tico caso de conseguir con medidas profil&#225;cticas el impacto de la gripe anual no podr&#237;amos eliminar la posible emergencia de nuevos virus gripales desde su reservorio animal<span class="elsevierStyleSup">2&#44;5&#44;8&#44;10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Conclusiones</p><p class="elsevierStylePara">La formulaci&#243;n y los nuevos dise&#241;os de vacunas gripales deben permitir en un futuro no lejano aumentar la eficacia y efectividad de la vacunaci&#243;n gripal con independencia de las caracter&#237;sticas de persona o peculiaridades cl&#237;nicas individuales&#46; La investigaci&#243;n actual sobre vacunas de gripe permitir&#225; disponer de una gama variada de presentaciones y formulaciones vacunales&#46; En este contexto ser&#225; necesario con la informaci&#243;n cient&#237;fica disponible elaborar estrategias e indicaciones de vacunas en raz&#243;n a las caracter&#237;sticas individuales de cada persona o grupo de poblaci&#243;n&#46; Es casi seguro que al tender hacia una vacunaci&#243;n mucho m&#225;s amplia a otros grupos de poblaci&#243;n se pueda pensar en la administraci&#243;n combinada de distintas formulaciones o tipos de vacuna para producir una respuesta m&#225;s amplia y duradera<span class="elsevierStyleSup">103</span>&#44; as&#237; como incidir en vacunaciones complementarias como la neumoc&#243;cica&#44; de crucial inter&#233;s en los ancianos<span class="elsevierStyleSup">104&#44;105</span>&#46; Debemos contar en un futuro pr&#243;ximo con mecanismos de selecci&#243;n&#44; elaboraci&#243;n&#44; dise&#241;o y producci&#243;n de vacuna gripal mucho m&#225;s acordes con los sistemas modernos utilizados en vacunas de reciente aparici&#243;n que permitan una gran flexibilidad ante cambios de la demanda de vacuna<span class="elsevierStyleSup">2&#44;7&#44;10&#44;106</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; la ampliaci&#243;n de nuevos grupos de poblaci&#243;n y su extensi&#243;n a la poblaci&#243;n sana es un tema que mueve a la pol&#233;mica con m&#250;ltiples interrogantes sobre los grupos diana&#44; el momento y el modo de realizarla&#44; y las vacunas a utilizar que en dicho supuesto deber&#225;n satisfacer criterios estrictos de m&#225;xima seguridad y simplicidad de administraci&#243;n&#44; al tener que ser empleadas en una proporci&#243;n de poblaci&#243;n significativamente mayor&#46; Las vacunas atenuadas adaptadas al fr&#237;o y las inactivadas intranasales han generado grandes expectativas al respecto&#44; pero estamos seguros de que el debate y la experimentaci&#243;n continuar&#225;n&#46; Estos supuestos unidos a una mayor y m&#225;s amplia respuesta frente a distintas cepas gripales del mismo subtipo de hemaglutinina persiguen un objetivo m&#225;s ambicioso como puede ser la posibilidad de modificar la evoluci&#243;n de los brotes epid&#233;micos anuales de gripe&#44; algo considerado como la piedra filosofal de la vacunaci&#243;n gripal&#46;</p>"
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