Desarrollo y autorización de vacunas pandémicas de la gripe A (H1N1) 2009
Development and licensing of pandemic influenza A vaccines (H1N1) 2009
Leído
8
Vecesse ha leído el artículo
3
Total PDF
5
Total HTML
Compartir estadísticas
array:20 [ "pii" => "S1576988710700042" "issn" => "15769887" "doi" => "10.1016/S1576-9887(10)70004-2" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2010-01-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Vacunas. 2010;11:17-24" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 4 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 1 "HTML" => 2 "PDF" => 1 ] ] "itemSiguiente" => array:16 [ "pii" => "S1576988710700054" "issn" => "15769887" "doi" => "10.1016/S1576-9887(10)70005-4" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2010-01-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Vacunas. 2010;11:25-9" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 1 "HTML" => 1 ] "es" => array:9 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "El papel de la inmunidad innata en las infecciones gripales humanas" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "25" "paginaFinal" => "29" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "The role of innate immunity in human influenza infections" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "J. Reina" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "Iniciales" => "J." "apellidos" => "Reina" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1576988710700054?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/15769887/0000001100000001/v0_201308011442/S1576988710700054/v0_201308011442/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:16 [ "pii" => "S1576988710700030" "issn" => "15769887" "doi" => "10.1016/S1576-9887(10)70003-0" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2010-01-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Vacunas. 2010;11:9-16" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 2 "PDF" => 2 ] "es" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Carga asistencial por gastroenteritis aguda por rotavirus en menores de 5 años en España * 2004-2005" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "9" "paginaFinal" => "16" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "The burden of medical care due to acute gastroenteritis caused by rotavirus in children aged less than 5 years in Spain. 2004-2005" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "72v11n01-13150862fig1.jpg" "Alto" => 1100 "Ancho" => 1891 "Tamanyo" => 168260 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "862fig1.jpg" width="1891" height="1100" alt="Figura 1. Estimaciones para los niños elegibles pero no incluidos en el estudio y la incidencia de gastroenteritis aguda (GEA) y gastroenteritis por rotavirus. Los cálculos se realizaron como se explica en el ejemplo: número estimado de niños con GEA = [(401 + 197)/6.956 ] x 14.856] = 1.277, donde 6.956 es el número de niños que consultaron en atención primaria y participaron en el estudio, y 14.856 es el número total de niños < 5 años que viven en esta área. Resultados estimados del número de rotavirus (RV) positivos = [(102 + 50)/6.95" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "J.M. Paricio, M. Tomás Vila, M. Sánchez, M.A. Martín, M.J. Benlloch, L. Santos, C. Hortelano, J.M. Guillén Ortega" "autores" => array:8 [ 0 => array:2 [ "Iniciales" => "J.M." "apellidos" => "Paricio" ] 1 => array:2 [ "Iniciales" => "M." "apellidos" => "Tomás Vila" ] 2 => array:2 [ "Iniciales" => "M." "apellidos" => "Sánchez" ] 3 => array:2 [ "Iniciales" => "M.A." "apellidos" => "Martín" ] 4 => array:2 [ "Iniciales" => "M.J." "apellidos" => "Benlloch" ] 5 => array:2 [ "Iniciales" => "L." "apellidos" => "Santos" ] 6 => array:2 [ "Iniciales" => "C." "apellidos" => "Hortelano" ] 7 => array:2 [ "Iniciales" => "J.M." "apellidos" => "Guillén Ortega" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1576988710700030?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/15769887/0000001100000001/v0_201308011442/S1576988710700030/v0_201308011442/es/main.assets" ] "es" => array:11 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Desarrollo y autorización de vacunas pandémicas de la gripe A (H1N1) 2009" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "17" "paginaFinal" => "24" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "S. Otero Romero, F.A. Moraga Llop" "autores" => array:2 [ 0 => array:3 [ "Iniciales" => "S." "apellidos" => "Otero Romero" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] ] ] 1 => array:3 [ "Iniciales" => "F.A." "apellidos" => "Moraga Llop" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Medicina Preventiva y Epidemiología. Hospital Universitari Vall d'Hebron. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. España." "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Área Pediàtrica. Hospital Universitari Vall d'Hebron. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. España." "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Development and licensing of pandemic influenza A vaccines (H1N1) 2009" ] ] "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">En 1878 el veterinario Edoardo Bellarmino Perroncito comunicó un brote de una enfermedad muy contagiosa que afectaba a pollos de granjas cercanas a Turín y la llamó «peste aviaria». En 1955, se demostró que estaba producida por un virus influenza.</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Introducción </span></p><p class="elsevierStylePara">El virus de la gripe o <span class="elsevierStyleItalic">Influenzavirus</span> pertenece a la familia <span class="elsevierStyleItalic">Orthomyxoviridae</span>, y se han descrito 3 tipos diferentes (A, B y C) en función de sus proteínas estructurales y su composición antigénica. El tipo A es el que representa una mayor amenaza desde el punto de vista clínico y epidemiológico, debido a su capacidad de variación antigénica, que da lugar a virus sustancialmente diferentes y potencialmente pandémicos, por su amplia diseminación en poblaciones no inmunes<span class="elsevierStyleSup">1</span>; éste es el caso del virus de la «nueva gripe A» H1N1.</p><p class="elsevierStylePara">Las proteínas de envoltura del virus de la gripe A, hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA), tienen capacidad antigénica y desempeñan un papel importante en la infectividad del virus y la correspondiente respuesta inmunitaria del huésped. En las aves se han descrito 16 tipos diferentes de HA (H1 a H16) y 9 de NA (N1 a N9). Los distintos subtipos del virus A reciben su denominación según las espículas HA y NA que presentan en su superficie. Las pandemias de gripe son consecuencia de fenómenos de recombinación o reordenamiento genético (<span class="elsevierStyleItalic">genetic reassortment</span>) entre los distintos fragmentos del ARN de las cepas virales animales y humanas. Esto condiciona variaciones mayores del virus (<span class="elsevierStyleItalic">shift</span> o salto antigénico), que originan una composición diferente en sus proteínas de superficie<span class="elsevierStyleSup">2,3</span>. Estas variaciones comportan la aparición de un nuevo subtipo o cepa del virus, que no ha circulado antes, y frente al cual el ser humano no posee inmunidad. Así, en la pandemia de 1957 se produjo un reordenamiento genético entre el subtipo circulante H1N1 y un virus aviar H2N2, resultando un nuevo virus humano (H2N2), que incorporó 3 segmentos del virus aviar (HA, NA y PB1) y mantuvo 5 del virus H1N1 de 1918<span class="elsevierStyleSup">1</span>. Hasta el momento, sólo 3 subtipos virales han establecido linajes estables en humanos: H1N1, H2N2 y H3N2. De éstos, hoy únicamente circulan variantes menores de los subtipos H1N1 y H3N2, que son las causantes de la gripe estacional<span class="elsevierStyleSup">4</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El 21 de abril de 2009, los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) de Estados Unidos informaron de la identificación de un virus de la gripe A (H1N1) de origen porcino en 2 niños de California, que presentaban síntomas respiratorios leves. El virus aislado contenía una combinación de segmentos genéticos no conocida hasta entonces en población humana ni porcina, según los análisis de secuencias genómicas disponibles en <span class="elsevierStyleItalic">GenBank</span>. El nuevo virus procedía del reordenamiento entre segmentos de un virus porcino norteamericano circulante desde 1918 y de virus porcinos euroasiáticos que circulan desde el año 1979 exclusivamente en Asia<span class="elsevierStyleSup">5,6</span>. La primera notificación de un virus de la gripe de origen porcino en humanos se produjo en 1974 y desde entonces sólo ha habido casos aislados con escasa diseminación de persona a persona y sin cadenas de propagación<span class="elsevierStyleSup">7</span>. El único brote descrito en humanos por virus porcino fue el ocurrido en el campamento militar de Fort Dix (New Jersey, Estados Unidos) en 1976, en el que la mayoría de las muestras identificadas correspondían al subtipo A (H3N2), la cepa humana estacional circulante aquella temporada, pero en 13 casos además se aisló el virus porcino A/NewYersey/76 (Hsw1N1)<span class="elsevierStyleSup">8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En la epidemia actual, el virus A (H1N1) se extendió a raíz del primer caso humano detectado en México el 17 de abril de 2009. Los contagios se produjeron inicialmente en México y Estados Unidos, y en poco tiempo en el resto del mundo a través de viajeros procedentes de estos países<span class="elsevierStyleSup">9</span>. El patrón de diseminación observado se caracterizó por una primera onda de casos importados por la entrada de viajeros infectados; el desarrollo de brotes localizados, fundamentalmente en escuelas; la extensión moderada en la comunidad y, finalmente, la propagación sostenida. La infección avanzó rápidamente en tan sólo 2 meses, y el día 11 de junio la Organización Mundial de la Salud (OMS) elevó el nivel de alerta frente a pandemias a la fase 6, ante la evidencia de una transmisión comunitaria sostenida en países de dos o más regiones de la OMS: México, Estados Unidos, Canadá y Chile, en la región de las Américas; Reino Unido, en la de Europa, y Australia, en la del Pacífico occidental. En ese momento, quedó establecida la situación de pandemia y las cifras indicaban 74 países afectados, con 29.669 casos confirmados y 145 muertes<span class="elsevierStyleSup">10</span>. Transcurridos 5 meses, había registrados más de 500.000 casos en 206 países, con más de 6.000 muertes. No obstante, estos datos estaban infraestimados, debido a que la mayoría de los países suspendieron la declaración individualizada de casos, fundamentalmente de los más leves<span class="elsevierStyleSup">11</span>. La población más afectada fue el adulto joven y el curso clínico de la enfermedad fue generalmente benigno, con riesgo de complicaciones y de un desenlace fatal, en especial en los pacientes con enfermedades de base asociadas (cardiopatía, obesidad, hepatopatía, etc.) y en mujeres embarazadas<span class="elsevierStyleSup">9,12</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Desarrollo de vacunas antigripales </span></p><p class="elsevierStylePara">La vacunación es la principal medida preventiva disponible frente a la gripe, ya que permite reducir la tasa de individuos susceptibles y mitigar la diseminación del virus. Su eficacia, efectividad, poder protector y seguridad se han demostrado en numerosos estudios clínicos<span class="elsevierStyleSup">13-15</span>. La primera vacuna antigripal se desarrolló en el año 1937 y contenía una única cepa del virus cultivada en huevo embrionado. En 1960 se obtuvo la primera vacuna bivalente que contenía el virus A (H2N2) y el virus de la gripe B. Diez años después, se introdujo la actual vacuna estacional trivalente que contiene dos cepas del virus A (H1N1 y H2N3) y el virus B<span class="elsevierStyleSup">16</span>. Esta vacuna debe reformularse anualmente en función de las variaciones menores que presenta el virus en cada temporada gripal.</p><p class="elsevierStylePara">Desde el punto de vista tecnológico, la vacuna estacional ha evolucionado, partiendo de las que contenían virus enteros inactivados (con mayor riesgo de reactogenicidad) hasta llegar a las de virus inactivados fraccionados, de subunidades o de virus atenuados (en la actualidad sólo disponible en Estados Unidos) (tabla 1)<span class="elsevierStyleSup">17</span>. El desarrollo de vacunas antigripales en huevos embrionados sigue siendo el mecanismo de producción más utilizado. Es un método seguro y coste-efectivo, pero presenta ciertos inconvenientes. Por un lado, la limitada disponibilidad de huevos embrionados (fundamentalmente durante una pandemia por un virus gripal aviar) y el lento proceso de producción; por otro, el riesgo de una presencia residual de antibióticos y proteínas del huevo que podrían causar problemas en las personas alérgicas<span class="elsevierStyleSup">18</span>. Por ello, recientemente se han desarrollado otras técnicas basadas en cultivos celulares (MDCK [Madine Darby Canine Kidney], Vero [línea celular derivada del riñón del mono africano verde] y PER.C6 [línea celular derivada de células de la retina del feto]), que permiten agilizar el proceso de producción<span class="elsevierStyleSup">16</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v11n01-13150863fig1.jpg" alt="TABLA 1 Vacunas antigripales estacionales o interpandémicas"></img></p><p class="elsevierStylePara">El desarrollo de una vacuna antigripal es un proceso que implica la selección del virus vacunal y su puesta a punto para la producción de la vacuna, que deberá someterse a una serie de controles de calidad hasta obtener un preparado estable, seguro e inmunógeno que sea autorizado para su administración a la población. En este proceso, la OMS y sus centros colaboradores, los laboratorios productores de vacunas y las agencias reguladoras tienen un papel esencial. Los centros colaboradores de la OMS participan en la identificación del nuevo virus, en la obtención de la cepa vacunal y en su verificación. Para poder detectar la circulación de un nuevo virus existe un sistema articulado de vigilancia epidemiológica en el que laboratorios distribuidos en diversas regiones del mundo recolectan, de forma sistemática, muestras de virus gripales y las envían periódicamente a los centros colaboradores de la OMS<span class="elsevierStyleSup">19</span>. Gracias a este sistema, se pudo identificar que el nuevo virus H1N1 aislado en América del Norte, Europa y Oceanía era genéticamente homogéneo y distinto del virus estacional A (H1N1)<span class="elsevierStyleSup">20</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Una vez identificada la presencia de un nuevo subtipo viral, es necesario caracterizar todas sus posibles variantes genéticas y seleccionar la que constituirá el virus vacunal más adecuado. Tras el estudio filogenético del nuevo virus A (H1N1) circulante en las distintas regiones del mundo, la OMS concluyó que la mayoría de los virus aislados están antigénicamente y genéticamente relacionados con el virus A/ California/7/2009 (H1N1) y, por tanto, recomendaron que la vacuna incluyera el A/California/7/2009 (H1N1) <span class="elsevierStyleItalic">like virus</span><span class="elsevierStyleSup">21</span>. </p><p class="elsevierStylePara">El virus vacunal identificado debe presentar un proceso de transformación para atenuar su virulencia (esto es especialmente importante en el caso de los virus aviares H5 y H7, que son cepas muy patógenas) y dotarlo de capacidad para crecer con facilidad en huevos embrionados. Para ello, el nuevo virus se combina con un virus gripal estándar del laboratorio (A/PR [Puerto Rico] /8/34) y se obtiene una forma híbrida más estable<span class="elsevierStyleSup">19</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Por último, se debe asegurar que dicho virus híbrido expresa las proteínas antigénicas de la cepa pandémica, es seguro y tiene capacidad para crecer en huevos embrionados. Una vez superado este proceso, que dura aproximadamente 3 semanas, el virus vacunal está a punto para ser distribuido a los laboratorios productores de vacunas antigripales. Éstos deben probar el virus vacunal hasta optimizar las condiciones de crecimiento en huevos embrionados. El virus es inyectado a miles de huevos que se incuban durante 2 o 3 días para que se multiplique. Después se aísla el virus y se somete a un proceso de purificación diferente en función del tipo de vacuna: de virus enteros, fraccionados o subunidades. En el caso de las vacunas de subunidades, el proceso de purificación permite obtener las proteínas antigénicas virales (HA y NA) que constituyen los «ingredientes activos» de la vacuna<span class="elsevierStyleSup">16,22</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Producción de vacunas antigripales en situación de pandemia </span></p><p class="elsevierStylePara">En 1997 emergió la cepa A/HongKong/97 (H5N1), un virus aviar con alto potencial pandémico. Esta amenaza se hizo más patente a partir del año 2003, cuando aumentaron de forma aislada los casos de infección por H5N1 en humanos hasta llegar, en diciembre de 2007, a 343 casos de gripe declarados y 121 muertes<span class="elsevierStyleSup">23,24</span>. En ese momento, se reforzaron los sistemas de vigilancia epidemiológica de nuevos virus de la gripe y algunos laboratorios comenzaron a desarrollar vacunas que pudieran emplearse en una posible pandemia gripal<span class="elsevierStyleSup">25</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En una situación de pandemia, el proceso de desarrollo de la vacuna se enfrenta a una serie de retos y dificultades. En primer lugar, es difícil establecer con exactitud cuál debe ser la cepa vacunal más ajustada, dada la alta capacidad de recombinación y variación genética del virus. Una vez identificada la cepa, es necesario desarrollar vacunas lo suficientemente inmunógenas, teniendo en cuenta la falta de experiencia antigénica previa de la población frente al nuevo virus. Se puede lograr una mayor capacidad inmunógena incrementando la dosis de antígeno o incluyendo en las vacunas substancias potenciadoras de la respuesta inmunitaria (adyuvantes). En una situación de alta demanda de vacunas, los adyuvantes permiten potenciar la respuesta en la población presumiblemente no inmune <span class="elsevierStyleItalic">(naïve)</span> frente al virus e incrementar el número de vacunas producidas gracias al «ahorro de antígeno» <span class="elsevierStyleItalic">(antigen sparing)</span><span class="elsevierStyleSup">22,25</span>. Las sales de aluminio, utilizadas como adyuvante desde hace años en varias vacunas, actúan potenciando la respuesta inmunitaria humoral y favoreciendo así la expresión de interleucina 4 en las células dendríticas. En el ámbito de las vacunas antigripales, en los últimos años se han desarrollado tres nuevos adyuvantes basados en emulsiones de agua y aceite, el MF59, el AS03 y el AF03, que permiten reducir la dosis de HA en cada vacuna a la mitad o incluso a la cuarta parte (de 7,5 μg a 3,75 μg por dosis) en comparación con las vacunas antigripales estacionales (15 μg por dosis). En este caso, la potenciación de la respuesta inmunitaria se logra por varios mecanismos: retraso en la liberación del antígeno en el lugar de la inyección, activación de las células presentadoras de antígeno y liberación local de citocinas. El aceite empleado en el MF59 es el escualeno, un componente natural de las membranas celulares que ya se había empleado en la vacuna antigripal estacional Fluad® o Chiromas®. Esta vacuna está comercializada desde el año 1997 y se han distribuido más de 45 millones de dosis en personas de edad avanzada. El AS03 contiene, además de escualeno, dl-α-tocoferol (vitamina E); fue incorporado en la vacuna prepandémica (Prepandemrix®) H5N1 y mostró un buen perfil de seguridad en diversos ensayos clínicos<span class="elsevierStyleSup">26,27</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El segundo reto en una situación de pandemia es la necesidad de producir un gran número de vacunas en un corto período para proteger a toda la población en riesgo. Hasta el momento, con las técnicas de producción habituales se requieren 5 a 6 meses desde la identificación del virus pandémico hasta que la vacuna está disponible para su aprobación<span class="elsevierStyleSup">19</span>. Una posible solución es el uso de vacunas prepandémicas, que se administran a la población antes de la llegada de la pandemia con el objetivo de inducir una inmunidad temprana y cruzada frente a variantes menores del posible virus pandémico. Esto permitiría desencadenar una posterior respuesta inmunitaria más rápida y con menor dosis de la vacuna frente a la cepa pandémica específica. Esta estrategia se planteó ante la amenaza de una epidemia por virus aviares y por ello las vacunas prepandémicas disponibles en la actualidad contienen el virus aviar H5N1 (tabla 2)<span class="elsevierStyleSup">22,28</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v11n01-13150863fig2.jpg" alt="TABLA 2 Vacunas prepandémicas y pandémicas de la gripe aviaria (H5N1)*"></img></p><p class="elsevierStylePara">Otra solución frente la rápida demanda de vacunas es el procedimiento de vacunas molde, modelo o prototipo <span class="elsevierStyleItalic">(mock-up vaccines)</span> que introdujeron la Comisión Europea y la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) en el año 2004. Esta estrategia consiste en el desarrollo de vacunas con cepas prototipo, que puedan adaptarse rápidamente en caso de aparición de un virus pandémico y así lograr una producción rápida de vacunas frente a la cepa adecuada<span class="elsevierStyleSup">29</span>. Esta estrategia se basa en la experiencia de décadas con la vacuna de la gripe estacional, para la que cada año se debe revaluar el virus circulante. La vacuna molde debe simular la vacuna final, tanto en la manera en que ha sido elaborada (métodos para preparar el virus y composición de la vacuna) como en la forma en que será empleada (población sin inmunidad previa). Los principios a partir de los cuales se establece que los perfiles de inmunogenicidad y seguridad de la vacuna molde son extrapolables a la posterior vacuna pandémica son los siguientes<span class="elsevierStyleSup">30</span>:</p><p class="elsevierStylePara">- La vacuna molde imita a la futura vacuna pandémica en la dosis de antígeno, los excipientes, el adyuvante, el proceso de producción y los sistemas de control de calidad. Es decir, la vacuna molde está producida exactamente igual que la pretendida vacuna pandémica, con la única salvedad de que contiene una cepa viral diferente.</p><p class="elsevierStylePara">-Es esperable que la respuesta de una determinada población no inmune frente a la vacuna molde será similar a la observada en una población equivalente frente a una vacuna con la misma estructura y distinta cepa viral.</p><p class="elsevierStylePara">-Los datos de seguridad obtenidos de ensayos clínicos con la vacuna molde son predictores del perfil de seguridad que se observará en la vacuna pandémica en una población equivalente.</p><p class="elsevierStylePara">En la pandemia por el virus A (H1N1), una parte de las vacunas se desarrollaron a partir de vacunas molde ya autorizadas frente al virus H5N1 (tabla 2). Una vez identificada la variante que dio lugar al virus pandémico A (H1N1), se adaptó la tecnología ya aprobada en las vacunas molde para reemplazar la cepa del virus modelo por el virus A/California/7/2009 (H1N1) recomendado por la OMS<span class="elsevierStyleSup">21</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Autorización de vacunas pandémicas </span></p><p class="elsevierStylePara">En Europa, los productos sanitarios, entre los que se encuentran las vacunas, pueden seguir un proceso de autorización comunitaria centralizada a través de la EMEA, o descentralizada y de reconocimiento mutuo de ámbito nacional a través de las agencias de medicamentos de cada país. La EMEA ha establecido dos procedimientos de autorización que aceleran la disponibilidad de vacunas en caso de una pandemia: la autorización de vacunas basadas en vacunas molde o modelo y la autorización acelerada o de urgencia<span class="elsevierStyleSup">31,32</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El mecanismo de aprobación basado en vacunas molde requiere tener aprobado el documento núcleo <span class="elsevierStyleItalic">(core pandemic dossier)</span> de la vacuna prototipo. Ante la declaración de la OMS de epidemia en fase 6 (nivel pandémico), tan sólo es necesario presentar un documento de variación pandémica <span class="elsevierStyleItalic">(pandemic variation dossier)</span> que detalla el tipo de antígeno, el mecanismo de sustitución de la cepa y el sistema de control de calidad de la vacuna final<span class="elsevierStyleSup">29</span>. Las tres vacunas autorizadas por la EMEA siguiendo este procedimiento son Pandemrix® y Focetria® (septiembre de 2009), y Celvapan® (octubre de 2009)<span class="elsevierStyleSup">33</span>. Posteriormente, se aprobó, por el procedimiento de urgencia, una cuarta vacuna (enero de 2010), Arepanrix<span class="elsevierStyleItalic">®</span>, de igual composición antigénica que Pandemrix®, pero con diferentes excipientes, y una quinta vacuna (febrero de 2010), Humenza<span class="elsevierStyleItalic">®</span> (Sanofi Pasteur), adyuvada con AF03 y desarrollada en cultivo celular<span class="elsevierStyleSup">34,35</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El documento núcleo debe describir las características de la vacuna y los resultados de seguridad e inmunogenicidad obtenidos en los ensayos clínicos. La vacuna molde contendrá un antígeno diferente del de los virus gripales circulantes en ese momento. Esto permitirá objetivar el grado de inmunogenicidad en población no inmune frente a dicho antígeno, reproduciendo el escenario de una futura pandemia. Los criterios serológicos de la EMEA para las vacunas antigripales exigen que se cumpla al menos uno de los siguientes: incremento en el título de anticuerpos antihemaglutinina mayor del 40%, incremento en más de 2,5 veces en la media geométrica, o bien, más del 70% de los sujetos deben adquirir un título de anticuerpos de inhibición de hemaglutinina mayor o igual a 40. Asimismo, el documento debe contener una justificación de los antígenos elegidos para la vacuna molde y del mecanismo de su sustitución. El virus vacunal se puede obtener por recombinación de los segmentos de HA y NA del virus pandémico y los restantes seis segmentos de un virus de la gripe humano atenuado, generalmente el PR8 (A/ PR/8/34)<span class="elsevierStyleSup">36</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Para que la evaluación de la variación pandémica sea lo más ágil posible, se ha establecido un sistema de revisión dinámica (<span class="elsevierStyleItalic">rolling review</span>), de modo que la información llegue al comité de evaluación de la EMEA a medida que los productores de vacunas la vayan obteniendo, sin necesidad de esperar a disponer del <span class="elsevierStyleItalic">dossier</span> de evidencia completo<span class="elsevierStyleSup">30</span>. Así, en la presente epidemia, el documento final de la variación pandémica para las vacunas frente al virus A (H1N1) fue entregado el día 22 de septiembre de 2009. Teniendo en cuenta que parte de los datos ya se habían evaluado durante la fase de revisión dinámica, el comité pudo emitir un dictamen positivo 2 días después para Pandemrix® y Focetria®, y 8 días después para Celvapan®<span class="elsevierStyleSup">33</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El mecanismo de autorización acelerada se aplica a vacunas nuevas, cuya producción se inicia desde el principio (<span class="elsevierStyleItalic">from scratch)</span>. En este caso, es necesario presentar un <span class="elsevierStyleItalic">dossier</span> nuevo y completo con todas las características de la vacuna. Las compañías productoras pueden utilizar el sistema de revisión dinámica como en las vacunas molde, pero deben aportar mayor cantidad de información y evidencia de inmunogenicidad y seguridad de la nueva vacuna<span class="elsevierStyleSup">31</span>. Pese a que los fabricantes deben demostrar que la vacuna ha sido elaborada correctamente con el nuevo virus, en el momento de su autorización sólo dispondrán de datos preliminares de ensayos clínicos. Por ello, es esencial realizar una estrecha vigilancia en la fase poscomercialización para corroborar la eficacia y la seguridad vacunales esperadas, tanto para los preparados aprobados por el sistema de vacunas modelo como para aquellos aprobados por el procedimiento acelerado<span class="elsevierStyleSup">29</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En relación con el proceso de autorización descentralizado, en noviembre de 2009 la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) autorizó la comercialización de una nueva vacuna pandémica, Panenza® (Sanofi Pasteur), en la que participaron también las agencias nacionales de Alemania, Bélgica, Francia, Italia y Luxemburgo. Panenza® es una vacuna inactivada no adyuvada que el Ministerio de Sanidad y Política Social recomendó en España en las mujeres embarazadas<span class="elsevierStyleSup">37</span>. En la tabla 3 se indican las vacunas pandémicas autorizadas en el mundo; en la tabla 4, las características más importantes de las cuatro vacunas utilizadas en Europa y en la tabla 5, las recomendaciones oficiales de la vacunación en España<span class="elsevierStyleSup">37-40</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v11n01-13150863fig3.jpg" alt="TABLA 3 Vacunas pandémicas de la gripe A (H1N1) 2009"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v11n01-13150863fig4.jpg" alt="TABLA 4 Características de las vacunas pandémicas de la gripe A (H1N1) 2009 utilizadas en Europaa,b"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v11n01-13150863fig5.jpg" alt="TABLA 5 Pautas recomendadas con las vacunas pandémicas de la gripe A (H1N1) 2009 en España (Ministerio de Sanidad y Política Social, 2009)"></img></p><p class="elsevierStylePara">En Estados Unidos, las cinco vacunas monovalentes frente al virus A (H1N1) aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA) han sido producidas siguiendo un mecanismo similar al de las vacunas gripales estacionales, basado en cultivo del virus en huevo embrionado (tabla 3). Para su aprobación, los productores (CSL Limited, MedImmune LLC, Novartis, Sanofi Pasteur Inc. y ID Biomedical Corporation of Quebec) presentaron un documento completo describiendo la vacuna, su método de producción, las pruebas de calidad aplicadas y los resultados de los ensayos de seguridad e inmunogenicidad en animales y humanos<span class="elsevierStyleSup">41,42</span>. El Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) de la FDA es el encargado de dar la aprobación al producto y de continuar la supervisión de la calidad de la producción y la vigilancia de posibles efectos adversos en la fase poscomercialización a través del Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS)<span class="elsevierStyleSup">43</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Vigilancia de las reacciones adversas de las vacunas pandémicas </span></p><p class="elsevierStylePara">En una situación de pandemia, es esencial el proceso de vigilancia para la monitorización de posibles efectos adversos de las vacunas autorizadas. Un evento adverso se considera grave si supone una amenaza para la vida o resulta en muerte, discapacidad, malformaciones fetales o prolongación de una hospitalización. Cualquier otra situación médica no deseada después de la vacunación se considera un evento no grave. Según estimaciones de la OMS basadas en información de 16 países, en noviembre de 2009 se habían distribuido 80 millones de dosis de vacuna pandémica y habían sido vacunadas 65 millones de personas. Las campañas de vacunación nacionales se iniciaron en China y Australia a finales de septiembre, y durante el mes de noviembre en Estados Unidos y Europa. Hasta el momento, no hay evidencia de que la vacuna produzca reacciones adversas graves y el balance beneficio-riesgo de la campaña vacunal es positivo<span class="elsevierStyleSup">44</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En Europa, la EMEA proporciona informes periódicos de eventos adversos notificados tras la administración de la vacunas autorizadas, basados en el sistema Eudra Vigilance, que centraliza todas las notificaciones de los distintos países y sus agencias de medicamentos, permitiendo la detección temprana y la posterior monitorización de alertas en relación con la administración de vacunas. Según la actualización de 27 de diciembre de 2009, se estima que en Europa se han vacunado 29,4 millones de personas con alguna de las tres vacunas autorizadas por la EMEA y el sistema Eudra Vigilance ha recibido 11.126 notificaciones. De ellas, la mayoría son eventos no graves, fundamentalmente reacciones en el lugar de la inyección, trastornos gastrointestinales y malestar general. En cuanto a eventos graves y muertes, se han notificado 11 brotes de enfermedad en pacientes con esclerosis múltiple (dos de ellos sin evidencia de enfermedad previa), 19 casos de síndrome de Guillain-Barré (tres de ellos pendientes de confirmación del diagnóstico), 7 reacciones adversas cardiovasculares (todos en pacientes con antecedentes), 6 encefalitis y 26 muertes. Hasta el momento, no se ha podido establecer la relación causal con la vacuna en ninguno de estos casos y la investigación sigue en marcha<span class="elsevierStyleSup">45</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En Estados Unidos, los CDC y la FDA emiten informes periódicos de seguridad vacunal de acuerdo con la información del VAERS. El personal sanitario declara al VAERS cualquier evento que se produzca tras la administración de una vacuna y ello permite la detección temprana de efectos adversos nuevos o inusuales, pero sin poder establecer a priori ninguna relación causal con la vacuna. Transcurridos 2 meses de vigilancia, el sistema había recogido 82 notificaciones con un millón de dosis de vacuna pandémica distribuidas, lo que constituye casi el doble de las registradas en las campañas de gripe estacional. Sin embargo, no había diferencias en la proporción de eventos adversos graves. Este fenómeno podría representar una menor seguridad de las actuales vacunas frente al virus H1N1, si se demostrara su relación causal, aunque también es posible que se deba a una mayor sensibilización del personal sanitario en la actual pandemia, que favorecería la declaración de eventos adversos tras la vacunación<span class="elsevierStyleSup">43</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Según el informe del 30 de diciembre de 2009, el VAERS había recibido 7.326 notificaciones de eventos adversos con 99,3 millones de dosis distribuidas en todo el país. Del total de notificaciones, 440 (6%) eran eventos calificados como graves, y de éstos 32 eran muertes. Según los resultados preliminares, estos fallecimientos no tienen una causa o patrón epidemiológico común que sugiera una relación con la vacuna; no obstante, requieren investigarse con mayor profundidad. Por otro lado, el VAERS ha recibido notificación de 37 casos de síndrome de Guillain-Barré que actualmente están en investigación; cifra que se sitúa por debajo de la incidencia esperada de síndrome de Guillain-Barré en Estados Unidos, que es de 80 a 160 casos por semana, independientemente de la vacunación<span class="elsevierStyleSup">46</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Por último, hay que destacar que la OMS acaba de comunicar la decisión de incluir la cepa del virus A (H1N1) 2009 en la formulación de la vacuna trivalente contra la gripe estacional, para la temporada 2010-2011 en el hemisferio norte, el pasado 18 de febrero, como había hecho en septiembre de 2009 para el hemisferio sur<span class="elsevierStyleSup">47</span>.</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Correspondencia:<br></br></span>Dr. F.A. Moraga Llop. Doctor Roux 103, ático. 08017 Barcelona. España.<br></br> Correo electrónico: <a href="mailto:fmoraga@acmcb.es" class="elsevierStyleCrossRefs">fmoraga@acmcb.es</a></p>" "pdfFichero" => "72v11n01a13150863pdf001.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:5 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "TABLA 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "72v11n01-13150863fig1.jpg" "imagenAlto" => 1058 "imagenAncho" => 1000 "imagenTamanyo" => 140719 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Vacunas antigripales estacionales o interpandémicas" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "TABLA 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "72v11n01-13150863fig2.jpg" "imagenAlto" => 1875 "imagenAncho" => 1029 "imagenTamanyo" => 306094 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Vacunas prepandémicas y pandémicas de la gripe aviaria (H5N1)*" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl3" "etiqueta" => "TABLA 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "72v11n01-13150863fig3.jpg" "imagenAlto" => 2341 "imagenAncho" => 1041 "imagenTamanyo" => 313184 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Vacunas pandémicas de la gripe A (H1N1) 2009" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl4" "etiqueta" => "TABLA 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "72v11n01-13150863fig4.jpg" "imagenAlto" => 1962 "imagenAncho" => 2679 "imagenTamanyo" => 774651 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características de las vacunas pandémicas de la gripe A (H1N1) 2009 utilizadas en Europaa,b" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl5" "etiqueta" => "TABLA 5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "72v11n01-13150863fig5.jpg" "imagenAlto" => 595 "imagenAncho" => 1020 "imagenTamanyo" => 97309 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Pautas recomendadas con las vacunas pandémicas de la gripe A (H1N1) 2009 en España (Ministerio de Sanidad y Política Social, 2009)" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:47 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The origins of pandemic influenza: lessons from 1918 virus." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Belshe RB." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMp058281" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2005" "volumen" => "353" "paginaInicial" => "2209" "paginaFinal" => "11" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16306515" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Avian-to-human transmission of the PB1 gene of influenza A viruses in the 1957 and 1968 pandemics." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Kawaoka Y" 1 => "Krauss S" 2 => "Webster RG." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Virol" "fecha" => "1989" "volumen" => "63" "paginaInicial" => "4603" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2795713" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "George K, et al. Whole-genome analysis of human influenza A virus reveals multiple persistant lineages and reassortment among recent H3N2 viruses." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Holmes EC" 1 => "Ghedin E" 2 => "Miller N" 3 => "Taylor J" 4 => "Bao Y" 5 => "St." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "PLoS Biology" "fecha" => "2005" "volumen" => "3" "paginaInicial" => "1579" "paginaFinal" => "89" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0140673699103659" "estado" => "S300" "issn" => "01406736" ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Pre-existing immunity against swine-origin H1N1 influenza viruses in the general human population." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Greenbaum JA" 1 => "Kotturi MF" 2 => "Kim Y" 3 => "Oseroff C" 4 => "Vaughan K" 5 => "Salimi N" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1073/pnas.0911580106" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci USA" "fecha" => "2009" "volumen" => "106" "paginaInicial" => "20365" "paginaFinal" => "70" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19918065" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib5" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Swine Influenza A (h1N1) infection in two children-Souther Califormia." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "CDC." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "MMWR" "fecha" => "2009" "volumen" => "58" "paginaInicial" => "400" "paginaFinal" => "2" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19390508" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib6" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Emergence of a novel swin-origin influenza A (H1N1) virus in humans." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Novel swin-origin influenza A (H1N1) virus investigation team." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2009" "volumen" => "360" "paginaInicial" => "2615" ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib7" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cases of swine influenza in humans: a review of the literature." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Myers KP" 1 => "Olsen CW" 2 => "Gray GC." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "CID" "fecha" => "2007" "volumen" => "44" "paginaInicial" => "1084" "paginaFinal" => "8" ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib8" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Swine influenza A at Fort Dix, New Jersey ( January-February 1976). I. Case finding and clinical study of cases." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Gaydos JC" 1 => "Hodder RA" 2 => "Top FH" 3 => "Soden VJ" 4 => "Allen RG" 5 => "Bartley JD." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Infect Dis" "fecha" => "1977" "volumen" => "135" "paginaInicial" => "s356" "paginaFinal" => "62" ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib9" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Update: infections with a swin-origin influenza A (H1N1) virus in United States and other countries." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "CDC." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "MMWR" "fecha" => "2009" "volumen" => "58" "paginaInicial" => "431" "paginaFinal" => "3" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19407737" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib10" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Swin influenza statement to the press by WHO Director-General Dr Margaret Chan 1. Disponible en: http://www.who.int/mediacentre/news/statements/2009/h1n1_pandemic_phase6_20090611/en/index." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "WHO." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "html" "fecha" => "WHO 2009" ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib11" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Update pandemic (H1N1). 2009. Disponible en: http://www.who." "idioma" => "fr" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "WHO." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "int/csr/don/2009_11_20a/en/index" "fecha" => "html" ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib12" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Hospitalized patients with 2009 H1N1 influenza in the United States, April-June 2009." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Jain S" 1 => "Kamimoto L" 2 => "Bramley A" 3 => "Schmitz A" 4 => "Banoit S" 5 => "Louie J" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2009" "volumen" => "361" "paginaInicial" => "10" ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib13" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Seasonal influenza vaccines: evolutions and future trends." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Monto AS" 1 => "Ohmit SE." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1586/erv.09.9" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Expert Rev Vaccines" "fecha" => "2009" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "383" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19348555" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib14" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Emerging data on the safety and efficacy of influenza vaccines in children." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Vesikari T." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Pediatr Infect Dis J" "fecha" => "2008" "volumen" => "27 11 Suppl" "paginaInicial" => "S159" "paginaFinal" => "61" ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib15" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Prevention of symptomatic seasonal influenza in 2005-2006 by inactivated and live attenuated vaccines." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Ohmit SE" 1 => "Victor JC" 2 => "Teich ER" 3 => "Truscon RK" 4 => "Rotthoff JR" 5 => "Newton DW" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1086/589885" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Infect Dis" "fecha" => "2008" "volumen" => "198" "paginaInicial" => "312" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18522501" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib16" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Innovative vaccine production technologies: the evolution and value of vaccine production technologies." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Bae KD" 1 => "Choi JK" 2 => "Jang YS" 3 => "Ahn S" 4 => "Hur BK." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s12272-009-1400-1" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arch Pharm Res" "fecha" => "2009" "volumen" => "32" "paginaInicial" => "465" "paginaFinal" => "80" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19407962" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib17" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Current status of live attenuated influenza virus vaccine in the US." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Belshe RB." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.virusres.2004.02.031" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Virus Res" "fecha" => "2004" "volumen" => "103" "paginaInicial" => "177" "paginaFinal" => "85" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15163507" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib18" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Immunogenicity and reactogeni-city of influenza subunit vaccines produced in MDCK cells or fertilized chicken eggs." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Palache AM" 1 => "Brands R" 2 => "Scharrenburg GJ." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Infect Dis" "fecha" => "1997" "volumen" => "176" "paginaInicial" => "20" "paginaFinal" => "3" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9207345" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib19" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Disponible en: http://www." "idioma" => "fr" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Pandemic influenza vaccine manufacturing process and timeline pandemic (H1N1) 2009 briefing note." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:1 [ "tituloSerie" => "who" ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib20" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Antigenic and genetic characteristics of swine-origin 2009 A (H1N1) influenza viruses circulating in humans." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Garten RJ" 1 => "Davis CT" 2 => "Russell CA" 3 => "Shu B" 4 => "Lindstrom S" 5 => "Balish A" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1126/science.1176225" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Science" "fecha" => "2009" "volumen" => "325" "paginaInicial" => "197" "paginaFinal" => "201" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19465683" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib21" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Characteristics of the emergent influenza A (H1N1) viruses and recommendations for vaccine development. 2009. Disponible en: http://www.who." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "WHO." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "int/csr/resources/publications/swineflu/H1N1Vaccinevirusrecommendation-26May2009" "fecha" => "pdf" ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib22" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Vaccines for pandemic influenza." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Luke CJ" 1 => "Subbarao K." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3201/eid1201.051147" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Emerg Infect Dis" "fecha" => "2006" "volumen" => "12" "paginaInicial" => "66" "paginaFinal" => "72" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16494720" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib23" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Probable person-to-person transmission of avian influenza A (H5N1)." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Ungchusak K" 1 => "Auewarakul P" 2 => "Dowell SF" 3 => "Kitphati R" 4 => "Auwanit W" 5 => "Puthavathana P" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa044021" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2005" "volumen" => "352" "paginaInicial" => "333" "paginaFinal" => "40" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15668219" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib24" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "H5N1 avian influenza: timeline to major events. 2007. Disponible en: http://www.who." "idioma" => "no" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "WHO." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "int/csr/disease/avian_influenza/ai_timeline/en/index" "fecha" => "html" ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib25" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Are we ready for pandemic influenza? Science." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Webby RJ" 1 => "Webster RG." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "2003" "volumen" => "302" "paginaInicial" => "1519" "paginaFinal" => "22" ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib26" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "MF59 es un adyuvante para vacunas seguro y potente que potencia la protección frente a la infección por el virus de la gripe." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "O''Hagan D." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1586/14760584.6.5.699" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Expert Rev Vaccines" "fecha" => "2007" "volumen" => "6" "paginaInicial" => "699" "paginaFinal" => "710" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17931151" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib27" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Vaccine adjuvants: current state and future trends." "idioma" => "fr" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Petrovsky N" 1 => "Aguilar JC." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.0818-9641.2004.01272.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Immunol Cell Biol" "fecha" => "2004" "volumen" => "82" "paginaInicial" => "488" "paginaFinal" => "96" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15479434" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib28" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Safety and inmunogenicity of an inactivated subvirion influenza A (H5N1) vaccine." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Treanor JJ" 1 => "Campbell JD" 2 => "Zangwill KM" 3 => "Rowe T" 4 => "Wolff M." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa055778" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2009" "volumen" => "354" "paginaInicial" => "1343" "paginaFinal" => "51" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16571878" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib29" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Guideline on submission of marketing authorization applications for pandemic influenza vaccines through the centralized procedure." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP)." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:3 [ "tituloSerie" => "EMEA/CPMP/VEG/4986/03" "fecha" => "EMEA" "volumen" => "2004" ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib30" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "EMEA/608259/." "idioma" => "hu" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Pandemic influenza A (H1N1) vaccines authorized via the core dossier procedure." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "fecha" => "EMEA" "volumen" => "2009" ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib31" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Regulatory process for the authorization of antiviral medicines and vaccines in the protection against pandemic influenza (H1N1) 2009." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Comission Staff Working Document." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "fecha" => "Commission of the European Communities" "volumen" => "2009" ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib32" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Authorization procedures. 2009. Disponible en: http://www.emea. europa." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "EMEA." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "eu/influenza/vaccines/authorisation_procedures" "fecha" => "htm" ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib33" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Dictamen positivo para la autorización de dos nuevas vacunas frente al virus de la gripe A (H1N1) pandémico en Europa. 2009. [Accedido 7 Oct 2009.] Disponible en: http://www.aemps." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "AEMPS." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "es/actividad/documentos/notas-Prensa/notaGripeA-H1N1" "fecha" => "htm" ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib34" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Arenpanrix: ficha técnica o resumen de las características de producto. Disponible en http://www.ema.europa.eu/influenza/vaccines/focetria/focetria_pi." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "EMEA." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "html" "fecha" => "Consultado el 19 de febrero de 2010" ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib35" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Influenza. CHMP recommends fifth pandemic vaccine for marketing authorisation. [Accedido 19 Feb 2010]. Disponible en http://www.ema.europa." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "EMEA." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "eu/influenza/newsroom/ newsroom" "fecha" => "html" ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib36" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Guideline on dossier structure and content for pandemic influenza vaccine marketing authorization application." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP)." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "fecha" => "EMEA" "volumen" => "2008" ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib37" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Panenza: ficha técnica para profesionales sanitarios. [Accedido 19 Feb 2010]. Disponible en: http://www.msps." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "AEMPS." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "es/servCiudadanos/alertas/informacionAEMPS" "fecha" => "htm" ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib38" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Pandemrix: ficha técnica o resumen de las características de producto. [Accedido 19 Feb 2010]. Disponible en http://www.ema.europa." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "EMEA." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "eu/influenza/vaccines/focetria/focetria_pi" "fecha" => "html" ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib39" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Celvapan: ficha técnica o resumen de las características de producto. [Accedido 19 Feb 2010]. Disponible en http://www.ema.europa." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "EMEA." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "eu/influenza/vaccines/focetria/focetria_pi" "fecha" => "html" ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib40" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Focetria: ficha técnica o resumen de las características de producto. [Accedido 19 Feb 2010]. Disponible en http://www.ema.europa." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "EMEA." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "eu/influenza/ vaccines/focetria/focetria_pi" "fecha" => "html" ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib41" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Clinical data needed to support the licensure of seasonal inactivated influenza vaccines." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "FDA Guidance for Industry." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "fecha" => "US Dept of Health and Human Services" "volumen" => "2007" ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib42" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Influenza A (H1N1) monovalent vaccines. 2009. Disponible en: http://www.fda." "idioma" => "it" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "FDA." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "gov/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/ ucm181950" "fecha" => "htm" ] ] ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib43" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Safety of influenza A (H1N1) 2009 monovalent vaccines -United States, October 1-November 24, 2009." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "CDC." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "MMWR" "fecha" => "2009" "volumen" => "58" "paginaInicial" => "1351" "paginaFinal" => "6" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20010511" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib44" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Safety pandemic vaccines. 2009. Disponible en: http://www.who." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "WHO." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:3 [ "tituloSerie" => "int/csr/disease/swineflu/notes/briefing_20091119/en/index" "fecha" => "html" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0735109799005367" "estado" => "S300" "issn" => "07351097" ] ] ] ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib45" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Pandemic pharmacovigilance weekly update. 2010. Disponible en: http://www.ema.europa." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "EMEA." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "eu/influenza/newsroom/newsroom" "fecha" => "html" ] ] ] ] ] ] 45 => array:3 [ "identificador" => "bib46" "etiqueta" => "46" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Vaccine Adverse Event Reporting System. Summary of monovalent H1N1 influenza vaccine data. 2009. Disponible en: http://vaers." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "CDC." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "hhs" "fecha" => "gov/resources/h1n1update#top" ] ] ] ] ] ] 46 => array:3 [ "identificador" => "bib47" "etiqueta" => "47" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Recommended viruses for influenza vaccines for use in the 2010-2011 northern hemisphere influenza season. Disponible en: http://www.who." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "WHO." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "int/csr/disease/influenza/recommendations2010_11north/en/index" "fecha" => "html" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/15769887/0000001100000001/v0_201308011442/S1576988710700042/v0_201308011442/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "17838" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Artículo especial" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/15769887/0000001100000001/v0_201308011442/S1576988710700042/v0_201308011442/es/72v11n01a13150863pdf001.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1576988710700042?idApp=UINPBA00004N" ]
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2023 Marzo | 3 | 2 | 5 |
| 2017 Julio | 1 | 0 | 1 |
| 2017 Mayo | 1 | 1 | 2 |