Desarrollo y autorización de vacunas pandémicas de la gripe A (H1N1) 2009

Otero Romero, S.; Moraga Llop, F.A.
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que da lugar a virus sustancialmente diferentes y potencialmente pand&#233;micos&#44; por su amplia diseminaci&#243;n en poblaciones no inmunes<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#59; &#233;ste es el caso del virus de la &#171;nueva gripe A&#187; H1N1&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las prote&#237;nas de envoltura del virus de la gripe A&#44; hemaglutinina &#40;HA&#41; y neuraminidasa &#40;NA&#41;&#44; tienen capacidad antig&#233;nica y desempe&#241;an un papel importante en la infectividad del virus y la correspondiente respuesta inmunitaria del hu&#233;sped&#46; En las aves se han descrito 16 tipos diferentes de HA &#40;H1 a H16&#41; y 9 de NA &#40;N1 a N9&#41;&#46; Los distintos subtipos del virus A reciben su denominaci&#243;n seg&#250;n las esp&#237;culas HA y NA que presentan en su superficie&#46; Las pandemias de gripe son consecuencia de fen&#243;menos de recombinaci&#243;n o reordenamiento gen&#233;tico &#40;<span class="elsevierStyleItalic">genetic reassortment</span>&#41; entre los distintos fragmentos del ARN de las cepas virales animales y humanas&#46; Esto condiciona variaciones mayores del virus &#40;<span class="elsevierStyleItalic">shift</span> o salto antig&#233;nico&#41;&#44; que originan una composici&#243;n diferente en sus prote&#237;nas de superficie<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span>&#46; Estas variaciones comportan la aparici&#243;n de un nuevo subtipo o cepa del virus&#44; que no ha circulado antes&#44; y frente al cual el ser humano no posee inmunidad&#46; As&#237;&#44; en la pandemia de 1957 se produjo un reordenamiento gen&#233;tico entre el subtipo circulante H1N1 y un virus aviar H2N2&#44; resultando un nuevo virus humano &#40;H2N2&#41;&#44; que incorpor&#243; 3 segmentos del virus aviar &#40;HA&#44; NA y PB1&#41; y mantuvo 5 del virus H1N1 de 1918<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Hasta el momento&#44; s&#243;lo 3 subtipos virales han establecido linajes estables en humanos&#58; H1N1&#44; H2N2 y H3N2&#46; De &#233;stos&#44; hoy &#250;nicamente circulan variantes menores de los subtipos H1N1 y H3N2&#44; que son las causantes de la gripe estacional<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El 21 de abril de 2009&#44; los Centers for Disease Control and Prevention &#40;CDC&#41; de Estados Unidos informaron de la identificaci&#243;n de un virus de la gripe A &#40;H1N1&#41; de origen porcino en 2 ni&#241;os de California&#44; que presentaban s&#237;ntomas respiratorios leves&#46; El virus aislado conten&#237;a una combinaci&#243;n de segmentos gen&#233;ticos no conocida hasta entonces en poblaci&#243;n humana ni porcina&#44; seg&#250;n los an&#225;lisis de secuencias gen&#243;micas disponibles en <span class="elsevierStyleItalic">GenBank</span>&#46; El nuevo virus proced&#237;a del reordenamiento entre segmentos de un virus porcino norteamericano circulante desde 1918 y de virus porcinos euroasi&#225;ticos que circulan desde el a&#241;o 1979 exclusivamente en Asia<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#46; La primera notificaci&#243;n de un virus de la gripe de origen porcino en humanos se produjo en 1974 y desde entonces s&#243;lo ha habido casos aislados con escasa diseminaci&#243;n de persona a persona y sin cadenas de propagaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; El &#250;nico brote descrito en humanos por virus porcino fue el ocurrido en el campamento militar de Fort Dix &#40;New Jersey&#44; Estados Unidos&#41; en 1976&#44; en el que la mayor&#237;a de las muestras identificadas correspond&#237;an al subtipo A &#40;H3N2&#41;&#44; la cepa humana estacional circulante aquella temporada&#44; pero en 13 casos adem&#225;s se aisl&#243; el virus porcino A&#47;NewYersey&#47;76 &#40;Hsw1N1&#41;<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la epidemia actual&#44; el virus A &#40;H1N1&#41; se extendi&#243; a ra&#237;z del primer caso humano detectado en M&#233;xico el 17 de abril de 2009&#46; Los contagios se produjeron inicialmente en M&#233;xico y Estados Unidos&#44; y en poco tiempo en el resto del mundo a trav&#233;s de viajeros procedentes de estos pa&#237;ses<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; El patr&#243;n de diseminaci&#243;n observado se caracteriz&#243; por una primera onda de casos importados por la entrada de viajeros infectados&#59; el desarrollo de brotes localizados&#44; fundamentalmente en escuelas&#59; la extensi&#243;n moderada en la comunidad y&#44; finalmente&#44; la propagaci&#243;n sostenida&#46; La infecci&#243;n avanz&#243; r&#225;pidamente en tan s&#243;lo 2 meses&#44; y el d&#237;a 11 de junio la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud &#40;OMS&#41; elev&#243; el nivel de alerta frente a pandemias a la fase 6&#44; ante la evidencia de una transmisi&#243;n comunitaria sostenida en pa&#237;ses de dos o m&#225;s regiones de la OMS&#58; M&#233;xico&#44; Estados Unidos&#44; Canad&#225; y Chile&#44; en la regi&#243;n de las Am&#233;ricas&#59; Reino Unido&#44; en la de Europa&#44; y Australia&#44; en la del Pac&#237;fico occidental&#46; En ese momento&#44; qued&#243; establecida la situaci&#243;n de pandemia y las cifras indicaban 74 pa&#237;ses afectados&#44; con 29&#46;669 casos confirmados y 145 muertes<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Transcurridos 5 meses&#44; hab&#237;a registrados m&#225;s de 500&#46;000 casos en 206 pa&#237;ses&#44; con m&#225;s de 6&#46;000 muertes&#46; No obstante&#44; estos datos estaban infraestimados&#44; debido a que la mayor&#237;a de los pa&#237;ses suspendieron la declaraci&#243;n individualizada de casos&#44; fundamentalmente de los m&#225;s leves<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; La poblaci&#243;n m&#225;s afectada fue el adulto joven y el curso cl&#237;nico de la enfermedad fue generalmente benigno&#44; con riesgo de complicaciones y de un desenlace fatal&#44; en especial en los pacientes con enfermedades de base asociadas &#40;cardiopat&#237;a&#44; obesidad&#44; hepatopat&#237;a&#44; etc&#46;&#41; y en mujeres embarazadas<span class="elsevierStyleSup">9&#44;12</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Desarrollo de vacunas antigripales </span></p><p class="elsevierStylePara">La vacunaci&#243;n es la principal medida preventiva disponible frente a la gripe&#44; ya que permite reducir la tasa de individuos susceptibles y mitigar la diseminaci&#243;n del virus&#46; Su eficacia&#44; efectividad&#44; poder protector y seguridad se han demostrado en numerosos estudios cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">13-15</span>&#46; La primera vacuna antigripal se desarroll&#243; en el a&#241;o 1937 y conten&#237;a una &#250;nica cepa del virus cultivada en huevo embrionado&#46; En 1960 se obtuvo la primera vacuna bivalente que conten&#237;a el virus A &#40;H2N2&#41; y el virus de la gripe B&#46; Diez a&#241;os despu&#233;s&#44; se introdujo la actual vacuna estacional trivalente que contiene dos cepas del virus A &#40;H1N1 y H2N3&#41; y el virus B<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Esta vacuna debe reformularse anualmente en funci&#243;n de las variaciones menores que presenta el virus en cada temporada gripal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde el punto de vista tecnol&#243;gico&#44; la vacuna estacional ha evolucionado&#44; partiendo de las que conten&#237;an virus enteros inactivados &#40;con mayor riesgo de reactogenicidad&#41; hasta llegar a las de virus inactivados fraccionados&#44; de subunidades o de virus atenuados &#40;en la actualidad s&#243;lo disponible en Estados Unidos&#41; &#40;tabla 1&#41;<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; El desarrollo de vacunas antigripales en huevos embrionados sigue siendo el mecanismo de producci&#243;n m&#225;s utilizado&#46; Es un m&#233;todo seguro y coste-efectivo&#44; pero presenta ciertos inconvenientes&#46; Por un lado&#44; la limitada disponibilidad de huevos embrionados &#40;fundamentalmente durante una pandemia por un virus gripal aviar&#41; y el lento proceso de producci&#243;n&#59; por otro&#44; el riesgo de una presencia residual de antibi&#243;ticos y prote&#237;nas del huevo que podr&#237;an causar problemas en las personas al&#233;rgicas<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Por ello&#44; recientemente se han desarrollado otras t&#233;cnicas basadas en cultivos celulares &#40;MDCK &#91;Madine Darby Canine Kidney&#93;&#44; Vero &#91;l&#237;nea celular derivada del ri&#241;&#243;n del mono africano verde&#93; y PER&#46;C6 &#91;l&#237;nea celular derivada de c&#233;lulas de la retina del feto&#93;&#41;&#44; que permiten agilizar el proceso de producci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v11n01-13150863fig1.jpg" alt="TABLA 1 Vacunas antigripales estacionales o interpand&#233;micas"></img></p><p class="elsevierStylePara">El desarrollo de una vacuna antigripal es un proceso que implica la selecci&#243;n del virus vacunal y su puesta a punto para la producci&#243;n de la vacuna&#44; que deber&#225; someterse a una serie de controles de calidad hasta obtener un preparado estable&#44; seguro e inmun&#243;geno que sea autorizado para su administraci&#243;n a la poblaci&#243;n&#46; En este proceso&#44; la OMS y sus centros colaboradores&#44; los laboratorios productores de vacunas y las agencias reguladoras tienen un papel esencial&#46; Los centros colaboradores de la OMS participan en la identificaci&#243;n del nuevo virus&#44; en la obtenci&#243;n de la cepa vacunal y en su verificaci&#243;n&#46; Para poder detectar la circulaci&#243;n de un nuevo virus existe un sistema articulado de vigilancia epidemiol&#243;gica en el que laboratorios distribuidos en diversas regiones del mundo recolectan&#44; de forma sistem&#225;tica&#44; muestras de virus gripales y las env&#237;an peri&#243;dicamente a los centros colaboradores de la OMS<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Gracias a este sistema&#44; se pudo identificar que el nuevo virus H1N1 aislado en Am&#233;rica del Norte&#44; Europa y Ocean&#237;a era gen&#233;ticamente homog&#233;neo y distinto del virus estacional A &#40;H1N1&#41;<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una vez identificada la presencia de un nuevo subtipo viral&#44; es necesario caracterizar todas sus posibles variantes gen&#233;ticas y seleccionar la que constituir&#225; el virus vacunal m&#225;s adecuado&#46; Tras el estudio filogen&#233;tico del nuevo virus A &#40;H1N1&#41; circulante en las distintas regiones del mundo&#44; la OMS concluy&#243; que la mayor&#237;a de los virus aislados est&#225;n antig&#233;nicamente y gen&#233;ticamente relacionados con el virus A&#47; California&#47;7&#47;2009 &#40;H1N1&#41; y&#44; por tanto&#44; recomendaron que la vacuna incluyera el A&#47;California&#47;7&#47;2009 &#40;H1N1&#41; <span class="elsevierStyleItalic">like virus</span><span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">El virus vacunal identificado debe presentar un proceso de transformaci&#243;n para atenuar su virulencia &#40;esto es especialmente importante en el caso de los virus aviares H5 y H7&#44; que son cepas muy pat&#243;genas&#41; y dotarlo de capacidad para crecer con facilidad en huevos embrionados&#46; Para ello&#44; el nuevo virus se combina con un virus gripal est&#225;ndar del laboratorio &#40;A&#47;PR &#91;Puerto Rico&#93; &#47;8&#47;34&#41; y se obtiene una forma h&#237;brida m&#225;s estable<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; se debe asegurar que dicho virus h&#237;brido expresa las prote&#237;nas antig&#233;nicas de la cepa pand&#233;mica&#44; es seguro y tiene capacidad para crecer en huevos embrionados&#46; Una vez superado este proceso&#44; que dura aproximadamente 3 semanas&#44; el virus vacunal est&#225; a punto para ser distribuido a los laboratorios productores de vacunas antigripales&#46; &#201;stos deben probar el virus vacunal hasta optimizar las condiciones de crecimiento en huevos embrionados&#46; El virus es inyectado a miles de huevos que se incuban durante 2 o 3 d&#237;as para que se multiplique&#46; Despu&#233;s se a&#237;sla el virus y se somete a un proceso de purificaci&#243;n diferente en funci&#243;n del tipo de vacuna&#58; de virus enteros&#44; fraccionados o subunidades&#46; En el caso de las vacunas de subunidades&#44; el proceso de purificaci&#243;n permite obtener las prote&#237;nas antig&#233;nicas virales &#40;HA y NA&#41; que constituyen los &#171;ingredientes activos&#187; de la vacuna<span class="elsevierStyleSup">16&#44;22</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Producci&#243;n de vacunas antigripales en situaci&#243;n de pandemia </span></p><p class="elsevierStylePara">En 1997 emergi&#243; la cepa A&#47;HongKong&#47;97 &#40;H5N1&#41;&#44; un virus aviar con alto potencial pand&#233;mico&#46; Esta amenaza se hizo m&#225;s patente a partir del a&#241;o 2003&#44; cuando aumentaron de forma aislada los casos de infecci&#243;n por H5N1 en humanos hasta llegar&#44; en diciembre de 2007&#44; a 343 casos de gripe declarados y 121 muertes<span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span>&#46; En ese momento&#44; se reforzaron los sistemas de vigilancia epidemiol&#243;gica de nuevos virus de la gripe y algunos laboratorios comenzaron a desarrollar vacunas que pudieran emplearse en una posible pandemia gripal<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En una situaci&#243;n de pandemia&#44; el proceso de desarrollo de la vacuna se enfrenta a una serie de retos y dificultades&#46; En primer lugar&#44; es dif&#237;cil establecer con exactitud cu&#225;l debe ser la cepa vacunal m&#225;s ajustada&#44; dada la alta capacidad de recombinaci&#243;n y variaci&#243;n gen&#233;tica del virus&#46; Una vez identificada la cepa&#44; es necesario desarrollar vacunas lo suficientemente inmun&#243;genas&#44; teniendo en cuenta la falta de experiencia antig&#233;nica previa de la poblaci&#243;n frente al nuevo virus&#46; Se puede lograr una mayor capacidad inmun&#243;gena incrementando la dosis de ant&#237;geno o incluyendo en las vacunas substancias potenciadoras de la respuesta inmunitaria &#40;adyuvantes&#41;&#46; En una situaci&#243;n de alta demanda de vacunas&#44; los adyuvantes permiten potenciar la respuesta en la poblaci&#243;n presumiblemente no inmune <span class="elsevierStyleItalic">&#40;na&#239;ve&#41;</span> frente al virus e incrementar el n&#250;mero de vacunas producidas gracias al &#171;ahorro de ant&#237;geno&#187; <span class="elsevierStyleItalic">&#40;antigen sparing&#41;</span><span class="elsevierStyleSup">22&#44;25</span>&#46; Las sales de aluminio&#44; utilizadas como adyuvante desde hace a&#241;os en varias vacunas&#44; act&#250;an potenciando la respuesta inmunitaria humoral y favoreciendo as&#237; la expresi&#243;n de interleucina 4 en las c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#46; En el &#225;mbito de las vacunas antigripales&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os se han desarrollado tres nuevos adyuvantes basados en emulsiones de agua y aceite&#44; el MF59&#44; el AS03 y el AF03&#44; que permiten reducir la dosis de HA en cada vacuna a la mitad o incluso a la cuarta parte &#40;de 7&#44;5 &#956;g a 3&#44;75 &#956;g por dosis&#41; en comparaci&#243;n con las vacunas antigripales estacionales &#40;15 &#956;g por dosis&#41;&#46; En este caso&#44; la potenciaci&#243;n de la respuesta inmunitaria se logra por varios mecanismos&#58; retraso en la liberaci&#243;n del ant&#237;geno en el lugar de la inyecci&#243;n&#44; activaci&#243;n de las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno y liberaci&#243;n local de citocinas&#46; El aceite empleado en el MF59 es el escualeno&#44; un componente natural de las membranas celulares que ya se hab&#237;a empleado en la vacuna antigripal estacional Fluad&#174; o Chiromas&#174;&#46; Esta vacuna est&#225; comercializada desde el a&#241;o 1997 y se han distribuido m&#225;s de 45 millones de dosis en personas de edad avanzada&#46; El AS03 contiene&#44; adem&#225;s de escualeno&#44; dl-&#945;-tocoferol &#40;vitamina E&#41;&#59; fue incorporado en la vacuna prepand&#233;mica &#40;Prepandemrix&#174;&#41; H5N1 y mostr&#243; un buen perfil de seguridad en diversos ensayos cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El segundo reto en una situaci&#243;n de pandemia es la necesidad de producir un gran n&#250;mero de vacunas en un corto per&#237;odo para proteger a toda la poblaci&#243;n en riesgo&#46; Hasta el momento&#44; con las t&#233;cnicas de producci&#243;n habituales se requieren 5 a 6 meses desde la identificaci&#243;n del virus pand&#233;mico hasta que la vacuna est&#225; disponible para su aprobaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Una posible soluci&#243;n es el uso de vacunas prepand&#233;micas&#44; que se administran a la poblaci&#243;n antes de la llegada de la pandemia con el objetivo de inducir una inmunidad temprana y cruzada frente a variantes menores del posible virus pand&#233;mico&#46; Esto permitir&#237;a desencadenar una posterior respuesta inmunitaria m&#225;s r&#225;pida y con menor dosis de la vacuna frente a la cepa pand&#233;mica espec&#237;fica&#46; Esta estrategia se plante&#243; ante la amenaza de una epidemia por virus aviares y por ello las vacunas prepand&#233;micas disponibles en la actualidad contienen el virus aviar H5N1 &#40;tabla 2&#41;<span class="elsevierStyleSup">22&#44;28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v11n01-13150863fig2.jpg" alt="TABLA 2 Vacunas prepand&#233;micas y pand&#233;micas de la gripe aviaria &#40;H5N1&#41;&#42;"></img></p><p class="elsevierStylePara">Otra soluci&#243;n frente la r&#225;pida demanda de vacunas es el procedimiento de vacunas molde&#44; modelo o prototipo <span class="elsevierStyleItalic">&#40;mock-up vaccines&#41;</span> que introdujeron la Comisi&#243;n Europea y la Agencia Europea de Medicamentos &#40;EMEA&#41; en el a&#241;o 2004&#46; Esta estrategia consiste en el desarrollo de vacunas con cepas prototipo&#44; que puedan adaptarse r&#225;pidamente en caso de aparici&#243;n de un virus pand&#233;mico y as&#237; lograr una producci&#243;n r&#225;pida de vacunas frente a la cepa adecuada<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Esta estrategia se basa en la experiencia de d&#233;cadas con la vacuna de la gripe estacional&#44; para la que cada a&#241;o se debe revaluar el virus circulante&#46; La vacuna molde debe simular la vacuna final&#44; tanto en la manera en que ha sido elaborada &#40;m&#233;todos para preparar el virus y composici&#243;n de la vacuna&#41; como en la forma en que ser&#225; empleada &#40;poblaci&#243;n sin inmunidad previa&#41;&#46; Los principios a partir de los cuales se establece que los perfiles de inmunogenicidad y seguridad de la vacuna molde son extrapolables a la posterior vacuna pand&#233;mica son los siguientes<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#58;</p><p class="elsevierStylePara">- La vacuna molde imita a la futura vacuna pand&#233;mica en la dosis de ant&#237;geno&#44; los excipientes&#44; el adyuvante&#44; el proceso de producci&#243;n y los sistemas de control de calidad&#46; Es decir&#44; la vacuna molde est&#225; producida exactamente igual que la pretendida vacuna pand&#233;mica&#44; con la &#250;nica salvedad de que contiene una cepa viral diferente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-Es esperable que la respuesta de una determinada poblaci&#243;n no inmune frente a la vacuna molde ser&#225; similar a la observada en una poblaci&#243;n equivalente frente a una vacuna con la misma estructura y distinta cepa viral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-Los datos de seguridad obtenidos de ensayos cl&#237;nicos con la vacuna molde son predictores del perfil de seguridad que se observar&#225; en la vacuna pand&#233;mica en una poblaci&#243;n equivalente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la pandemia por el virus A &#40;H1N1&#41;&#44; una parte de las vacunas se desarrollaron a partir de vacunas molde ya autorizadas frente al virus H5N1 &#40;tabla 2&#41;&#46; Una vez identificada la variante que dio lugar al virus pand&#233;mico A &#40;H1N1&#41;&#44; se adapt&#243; la tecnolog&#237;a ya aprobada en las vacunas molde para reemplazar la cepa del virus modelo por el virus A&#47;California&#47;7&#47;2009 &#40;H1N1&#41; recomendado por la OMS<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Autorizaci&#243;n de vacunas pand&#233;micas </span></p><p class="elsevierStylePara">En Europa&#44; los productos sanitarios&#44; entre los que se encuentran las vacunas&#44; pueden seguir un proceso de autorizaci&#243;n comunitaria centralizada a trav&#233;s de la EMEA&#44; o descentralizada y de reconocimiento mutuo de &#225;mbito nacional a trav&#233;s de las agencias de medicamentos de cada pa&#237;s&#46; La EMEA ha establecido dos procedimientos de autorizaci&#243;n que aceleran la disponibilidad de vacunas en caso de una pandemia&#58; la autorizaci&#243;n de vacunas basadas en vacunas molde o modelo y la autorizaci&#243;n acelerada o de urgencia<span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El mecanismo de aprobaci&#243;n basado en vacunas molde requiere tener aprobado el documento n&#250;cleo <span class="elsevierStyleItalic">&#40;core pandemic dossier&#41;</span> de la vacuna prototipo&#46; Ante la declaraci&#243;n de la OMS de epidemia en fase 6 &#40;nivel pand&#233;mico&#41;&#44; tan s&#243;lo es necesario presentar un documento de variaci&#243;n pand&#233;mica <span class="elsevierStyleItalic">&#40;pandemic variation dossier&#41;</span> que detalla el tipo de ant&#237;geno&#44; el mecanismo de sustituci&#243;n de la cepa y el sistema de control de calidad de la vacuna final<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Las tres vacunas autorizadas por la EMEA siguiendo este procedimiento son Pandemrix&#174; y Focetria&#174; &#40;septiembre de 2009&#41;&#44; y Celvapan&#174; &#40;octubre de 2009&#41;<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Posteriormente&#44; se aprob&#243;&#44; por el procedimiento de urgencia&#44; una cuarta vacuna &#40;enero de 2010&#41;&#44; Arepanrix<span class="elsevierStyleItalic">&#174;</span>&#44; de igual composici&#243;n antig&#233;nica que Pandemrix&#174;&#44; pero con diferentes excipientes&#44; y una quinta vacuna &#40;febrero de 2010&#41;&#44; Humenza<span class="elsevierStyleItalic">&#174;</span> &#40;Sanofi Pasteur&#41;&#44; adyuvada con AF03 y desarrollada en cultivo celular<span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El documento n&#250;cleo debe describir las caracter&#237;sticas de la vacuna y los resultados de seguridad e inmunogenicidad obtenidos en los ensayos cl&#237;nicos&#46; La vacuna molde contendr&#225; un ant&#237;geno diferente del de los virus gripales circulantes en ese momento&#46; Esto permitir&#225; objetivar el grado de inmunogenicidad en poblaci&#243;n no inmune frente a dicho ant&#237;geno&#44; reproduciendo el escenario de una futura pandemia&#46; Los criterios serol&#243;gicos de la EMEA para las vacunas antigripales exigen que se cumpla al menos uno de los siguientes&#58; incremento en el t&#237;tulo de anticuerpos antihemaglutinina mayor del 40&#37;&#44; incremento en m&#225;s de 2&#44;5 veces en la media geom&#233;trica&#44; o bien&#44; m&#225;s del 70&#37; de los sujetos deben adquirir un t&#237;tulo de anticuerpos de inhibici&#243;n de hemaglutinina mayor o igual a 40&#46; Asimismo&#44; el documento debe contener una justificaci&#243;n de los ant&#237;genos elegidos para la vacuna molde y del mecanismo de su sustituci&#243;n&#46; El virus vacunal se puede obtener por recombinaci&#243;n de los segmentos de HA y NA del virus pand&#233;mico y los restantes seis segmentos de un virus de la gripe humano atenuado&#44; generalmente el PR8 &#40;A&#47; PR&#47;8&#47;34&#41;<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para que la evaluaci&#243;n de la variaci&#243;n pand&#233;mica sea lo m&#225;s &#225;gil posible&#44; se ha establecido un sistema de revisi&#243;n din&#225;mica &#40;<span class="elsevierStyleItalic">rolling review</span>&#41;&#44; de modo que la informaci&#243;n llegue al comit&#233; de evaluaci&#243;n de la EMEA a medida que los productores de vacunas la vayan obteniendo&#44; sin necesidad de esperar a disponer del <span class="elsevierStyleItalic">dossier</span> de evidencia completo<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; As&#237;&#44; en la presente epidemia&#44; el documento final de la variaci&#243;n pand&#233;mica para las vacunas frente al virus A &#40;H1N1&#41; fue entregado el d&#237;a 22 de septiembre de 2009&#46; Teniendo en cuenta que parte de los datos ya se hab&#237;an evaluado durante la fase de revisi&#243;n din&#225;mica&#44; el comit&#233; pudo emitir un dictamen positivo 2 d&#237;as despu&#233;s para Pandemrix&#174; y Focetria&#174;&#44; y 8 d&#237;as despu&#233;s para Celvapan&#174;<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El mecanismo de autorizaci&#243;n acelerada se aplica a vacunas nuevas&#44; cuya producci&#243;n se inicia desde el principio &#40;<span class="elsevierStyleItalic">from scratch&#41;</span>&#46; En este caso&#44; es necesario presentar un <span class="elsevierStyleItalic">dossier</span> nuevo y completo con todas las caracter&#237;sticas de la vacuna&#46; Las compa&#241;&#237;as productoras pueden utilizar el sistema de revisi&#243;n din&#225;mica como en las vacunas molde&#44; pero deben aportar mayor cantidad de informaci&#243;n y evidencia de inmunogenicidad y seguridad de la nueva vacuna<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Pese a que los fabricantes deben demostrar que la vacuna ha sido elaborada correctamente con el nuevo virus&#44; en el momento de su autorizaci&#243;n s&#243;lo dispondr&#225;n de datos preliminares de ensayos cl&#237;nicos&#46; Por ello&#44; es esencial realizar una estrecha vigilancia en la fase poscomercializaci&#243;n para corroborar la eficacia y la seguridad vacunales esperadas&#44; tanto para los preparados aprobados por el sistema de vacunas modelo como para aquellos aprobados por el procedimiento acelerado<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En relaci&#243;n con el proceso de autorizaci&#243;n descentralizado&#44; en noviembre de 2009 la Agencia Espa&#241;ola de Medicamentos y Productos Sanitarios &#40;AEMPS&#41; autoriz&#243; la comercializaci&#243;n de una nueva vacuna pand&#233;mica&#44; Panenza&#174; &#40;Sanofi Pasteur&#41;&#44; en la que participaron tambi&#233;n las agencias nacionales de Alemania&#44; B&#233;lgica&#44; Francia&#44; Italia y Luxemburgo&#46; Panenza&#174; es una vacuna inactivada no adyuvada que el Ministerio de Sanidad y Pol&#237;tica Social recomend&#243; en Espa&#241;a en las mujeres embarazadas<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; En la tabla 3 se indican las vacunas pand&#233;micas autorizadas en el mundo&#59; en la tabla 4&#44; las caracter&#237;sticas m&#225;s importantes de las cuatro vacunas utilizadas en Europa y en la tabla 5&#44; las recomendaciones oficiales de la vacunaci&#243;n en Espa&#241;a<span class="elsevierStyleSup">37-40</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v11n01-13150863fig3.jpg" alt="TABLA 3 Vacunas pand&#233;micas de la gripe A &#40;H1N1&#41; 2009"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v11n01-13150863fig4.jpg" alt="TABLA 4 Caracter&#237;sticas de las vacunas pand&#233;micas de la gripe A &#40;H1N1&#41; 2009 utilizadas en Europaa&#44;b"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v11n01-13150863fig5.jpg" alt="TABLA 5 Pautas recomendadas con las vacunas pand&#233;micas de la gripe A &#40;H1N1&#41; 2009 en Espa&#241;a &#40;Ministerio de Sanidad y Pol&#237;tica Social&#44; 2009&#41;"></img></p><p class="elsevierStylePara">En Estados Unidos&#44; las cinco vacunas monovalentes frente al virus A &#40;H1N1&#41; aprobadas por la Food and Drug Administration &#40;FDA&#41; han sido producidas siguiendo un mecanismo similar al de las vacunas gripales estacionales&#44; basado en cultivo del virus en huevo embrionado &#40;tabla 3&#41;&#46; Para su aprobaci&#243;n&#44; los productores &#40;CSL Limited&#44; MedImmune LLC&#44; Novartis&#44; Sanofi Pasteur Inc&#46; y ID Biomedical Corporation of Quebec&#41; presentaron un documento completo describiendo la vacuna&#44; su m&#233;todo de producci&#243;n&#44; las pruebas de calidad aplicadas y los resultados de los ensayos de seguridad e inmunogenicidad en animales y humanos<span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span>&#46; El Center for Biologics Evaluation and Research &#40;CBER&#41; de la FDA es el encargado de dar la aprobaci&#243;n al producto y de continuar la supervisi&#243;n de la calidad de la producci&#243;n y la vigilancia de posibles efectos adversos en la fase poscomercializaci&#243;n a trav&#233;s del Vaccine Adverse Event Reporting System &#40;VAERS&#41;<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Vigilancia de las reacciones adversas de las vacunas pand&#233;micas </span></p><p class="elsevierStylePara">En una situaci&#243;n de pandemia&#44; es esencial el proceso de vigilancia para la monitorizaci&#243;n de posibles efectos adversos de las vacunas autorizadas&#46; Un evento adverso se considera grave si supone una amenaza para la vida o resulta en muerte&#44; discapacidad&#44; malformaciones fetales o prolongaci&#243;n de una hospitalizaci&#243;n&#46; Cualquier otra situaci&#243;n m&#233;dica no deseada despu&#233;s de la vacunaci&#243;n se considera un evento no grave&#46; Seg&#250;n estimaciones de la OMS basadas en informaci&#243;n de 16 pa&#237;ses&#44; en noviembre de 2009 se hab&#237;an distribuido 80 millones de dosis de vacuna pand&#233;mica y hab&#237;an sido vacunadas 65 millones de personas&#46; Las campa&#241;as de vacunaci&#243;n nacionales se iniciaron en China y Australia a finales de septiembre&#44; y durante el mes de noviembre en Estados Unidos y Europa&#46; Hasta el momento&#44; no hay evidencia de que la vacuna produzca reacciones adversas graves y el balance beneficio-riesgo de la campa&#241;a vacunal es positivo<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En Europa&#44; la EMEA proporciona informes peri&#243;dicos de eventos adversos notificados tras la administraci&#243;n de la vacunas autorizadas&#44; basados en el sistema Eudra Vigilance&#44; que centraliza todas las notificaciones de los distintos pa&#237;ses y sus agencias de medicamentos&#44; permitiendo la detecci&#243;n temprana y la posterior monitorizaci&#243;n de alertas en relaci&#243;n con la administraci&#243;n de vacunas&#46; Seg&#250;n la actualizaci&#243;n de 27 de diciembre de 2009&#44; se estima que en Europa se han vacunado 29&#44;4 millones de personas con alguna de las tres vacunas autorizadas por la EMEA y el sistema Eudra Vigilance ha recibido 11&#46;126 notificaciones&#46; De ellas&#44; la mayor&#237;a son eventos no graves&#44; fundamentalmente reacciones en el lugar de la inyecci&#243;n&#44; trastornos gastrointestinales y malestar general&#46; En cuanto a eventos graves y muertes&#44; se han notificado 11 brotes de enfermedad en pacientes con esclerosis m&#250;ltiple &#40;dos de ellos sin evidencia de enfermedad previa&#41;&#44; 19 casos de s&#237;ndrome de Guillain-Barr&#233; &#40;tres de ellos pendientes de confirmaci&#243;n del diagn&#243;stico&#41;&#44; 7 reacciones adversas cardiovasculares &#40;todos en pacientes con antecedentes&#41;&#44; 6 encefalitis y 26 muertes&#46; Hasta el momento&#44; no se ha podido establecer la relaci&#243;n causal con la vacuna en ninguno de estos casos y la investigaci&#243;n sigue en marcha<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En Estados Unidos&#44; los CDC y la FDA emiten informes peri&#243;dicos de seguridad vacunal de acuerdo con la informaci&#243;n del VAERS&#46; El personal sanitario declara al VAERS cualquier evento que se produzca tras la administraci&#243;n de una vacuna y ello permite la detecci&#243;n temprana de efectos adversos nuevos o inusuales&#44; pero sin poder establecer a priori ninguna relaci&#243;n causal con la vacuna&#46; Transcurridos 2 meses de vigilancia&#44; el sistema hab&#237;a recogido 82 notificaciones con un mill&#243;n de dosis de vacuna pand&#233;mica distribuidas&#44; lo que constituye casi el doble de las registradas en las campa&#241;as de gripe estacional&#46; Sin embargo&#44; no hab&#237;a diferencias en la proporci&#243;n de eventos adversos graves&#46; Este fen&#243;meno podr&#237;a representar una menor seguridad de las actuales vacunas frente al virus H1N1&#44; si se demostrara su relaci&#243;n causal&#44; aunque tambi&#233;n es posible que se deba a una mayor sensibilizaci&#243;n del personal sanitario en la actual pandemia&#44; que favorecer&#237;a la declaraci&#243;n de eventos adversos tras la vacunaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Seg&#250;n el informe del 30 de diciembre de 2009&#44; el VAERS hab&#237;a recibido 7&#46;326 notificaciones de eventos adversos con 99&#44;3 millones de dosis distribuidas en todo el pa&#237;s&#46; Del total de notificaciones&#44; 440 &#40;6&#37;&#41; eran eventos calificados como graves&#44; y de &#233;stos 32 eran muertes&#46; Seg&#250;n los resultados preliminares&#44; estos fallecimientos no tienen una causa o patr&#243;n epidemiol&#243;gico com&#250;n que sugiera una relaci&#243;n con la vacuna&#59; no obstante&#44; requieren investigarse con mayor profundidad&#46; Por otro lado&#44; el VAERS ha recibido notificaci&#243;n de 37 casos de s&#237;ndrome de Guillain-Barr&#233; que actualmente est&#225;n en investigaci&#243;n&#59; cifra que se sit&#250;a por debajo de la incidencia esperada de s&#237;ndrome de Guillain-Barr&#233; en Estados Unidos&#44; que es de 80 a 160 casos por semana&#44; independientemente de la vacunaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; hay que destacar que la OMS acaba de comunicar la decisi&#243;n de incluir la cepa del virus A &#40;H1N1&#41; 2009 en la formulaci&#243;n de la vacuna trivalente contra la gripe estacional&#44; para la temporada 2010-2011 en el hemisferio norte&#44; el pasado 18 de febrero&#44; como hab&#237;a hecho en septiembre de 2009 para el hemisferio sur<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Correspondencia&#58;<br></br></span>Dr&#46; F&#46;A&#46; Moraga Llop&#46; Doctor Roux 103&#44; &#225;tico&#46; 08017 Barcelona&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;fmoraga&#64;acmcb&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs">fmoraga&#64;acmcb&#46;es</a></p>"
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