El papel de la inmunidad innata en las infecciones gripales humanas

Reina, J.
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Las infecciones gripales son un claro ejemplo de la importancia de la inmunidad innata&#44; ya que estos virus son capaces de desarrollar una continua variaci&#243;n antig&#233;nica&#44; lo que les permite evadir las respuestas inmunitarias adaptativas<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Despu&#233;s de la exposici&#243;n inicial a una nueva variedad de virus gripal&#44; se precisan entre 5 y 7 d&#237;as para que el organismo elabore anticuerpos espec&#237;ficos y linfocitos T de respuesta y lleguen al tracto respiratorio&#59; en este per&#237;odo ventana es en donde la inmunidad innata presenta su mayor importancia biol&#243;gica&#46; Una controversia no resuelta es la posible participaci&#243;n de la inmunidad innata en la morbilidad o incluso mortalidad del proceso infeccioso&#44; a trav&#233;s de la potenciaci&#243;n de la respuesta inflamatorioa<span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span>&#46; Sin embargo&#44; el objetivo b&#225;sico de la inmunidad innata en la infecci&#243;n gripal es prevenir la diseminaci&#243;n viral sin que la respuesta inflamatoria sea excesiva y facilitar las respuestas inmunol&#243;gicas adaptativas que puedan actuar eliminando la actividad viral a nivel local&#44; previniendo la diseminaci&#243;n o amplificaci&#243;n de la replicaci&#243;n viral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En t&#233;rminos globales&#44; la respuesta de la inmunidad innata debe comprenderse como un complejo proceso que se desarrolla en diferentes fases temporales&#44; incluidos la inhibici&#243;n viral a trav&#233;s de prote&#237;nas solubles presentes en las secreciones respiratorias&#44; el bloqueo de la infecci&#243;n mediante sensores solubles o celulares&#44; la inactivaci&#243;n de los efectores que favorecen la diseminaci&#243;n viral y la inducci&#243;n de los efectores innatos y adaptativos que permiten la resoluci&#243;n completa de la infecci&#243;n y del proceso inflamatorio asociado&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Efectores solubles </span></p><p class="elsevierStylePara">La mucina y sus an&#225;logos gp-340 y pentraxinas est&#225;n presentes de forma fisiol&#243;gica en el tracto respiratorio inferior&#46; Se encargan de inhibir las cepas gripales mediante su uni&#243;n a los restos de &#225;cido si&#225;lico de las c&#233;lulas que&#44; a su vez&#44; constituyen los receptores celulares de estos virus&#46; La eficacia de estos inhibidores inespec&#237;ficos depende fundamentalmente de la cantidad de receptores alfa-&#40;2-3&#41; y alfa-&#40;2-6&#41; presentes en el tracto respiratorio&#46; Su mecanismo b&#225;sico de actuaci&#243;n comporta la agregaci&#243;n de las part&#237;culas virales y su eliminaci&#243;n por el sistema de limpieza mucociliar<span class="elsevierStyleSup">2&#44;5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las colectinas son una familia de lectinas colagenosas presentes en la sangre y las secreciones mucosas&#44; que son capaces de reconocer distintos patrones de carbohidratos dispuestos en la superficie de los diferentes microorganismos&#44; incluidos los virus gripales<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46; Estas lectinas se fijan a las c&#233;lulas inflamatorias y modulan su activaci&#243;n&#46; Se ha demostrado que las colectinas se fijan y directamente neutralizan los virus gripales<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; De este modo&#44; restringen la intensidad de la replicaci&#243;n viral en las primeras fases del proceso infectivo&#44; disminuyendo significativamente el proceso inflamatorio&#46; Hasta el momento&#44; se han descrito tres colectinas en el ser humano&#59; dos de ellas aisladas originalmente del tracto respiratorio y designadas como SP-D y SP-A&#44; y una en el suero&#44; la lectina fijadora de manosa &#40;MBL&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La primera evidencia del papel de las colectinas en la inmunidad frente a los virus gripales fue la observaci&#243;n de que los inhibidores beta s&#233;ricos eran colectinas&#46; Posteriormente&#44; se pudo comprobar que la SP-D es capaz de inhibir la infectividad de los virus gripales y contribuir intensamente a la actividad antiviral del surfactante BALF<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una caracter&#237;stica interesante de las cepas gripales tipo A&#44; incluidos los subtipos H1N1 y H3N2&#44; es que presentan escasos radicales glucanos en la zona globular de la hemaglutinina&#44; y los van adquiriendo a medida que evolucionan en la poblaci&#243;n humana<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46; As&#237; parece que la glucosilaci&#243;n de la hemaglutinina podr&#237;a conferir a las cepas ventajas adaptativas a las cepas gripales despu&#233;s de su introducci&#243;n en una nueva poblaci&#243;n&#44; haci&#233;ndolas mucho m&#225;s sensibles a los inhibidores mediados por las colectinas&#46; La glucosilaci&#243;n progresiva proteger&#237;a a la hemaglutinina de la neutralizaci&#243;n mediada por anticuerpos y de la inhibici&#243;n mediada por las colectinas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Algunos estudios cl&#237;nicos han demostrado el papel protector del SP-D en la infecci&#243;n gripal&#46; Adem&#225;s&#44; en algunas patolog&#237;as con deficiencia de SP-D&#44; incluidos la fibrosis qu&#237;stica&#44; la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica y los fumadores cr&#243;nicos&#44; se ha observado una mayor incidencia de estas infecciones<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#46; Los procesos inflamatorios pulmonares que se acompa&#241;an de un importante infiltrado leucocitario y la diabetes melitus&#44; a trav&#233;s del efecto directo de la glucosa&#44; determinan una degradaci&#243;n significativa del SP-D y un aumento de la susceptibilidad a las infecciones virales<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Aunque se han descrito diferentes polimorfismos de la SP-D y MBL&#44; no ha podido demostrarse que alguno de ellos sea especialmente eficaz o activo frente a las infecciones gripales<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El mecanismo de acci&#243;n de la SP-A frente a los virus gripales difiere de las otras colectinas&#46; En este caso&#44; en vez de unirse a los residuos glucanos de la hemaglutinina&#44; es la propia hemaglutinina la que se une a los restos glucosilados de la SP-A<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span>&#46; De este modo&#44; la SP-A inhibe la acci&#243;n de los virus gripales a trav&#233;s de un sistema muy parecido a la mucina&#44; a la gp-340 o a las pentraxinas&#46; En el tracto respiratorio&#44; la SP-A est&#225; en unas concentraciones mucho m&#225;s elevadas que la SP-D&#44; contribuyendo con una mayor eficiencia a la defensa inmediata&#44; innata&#44; frente a los virus gripales&#46; Ambas colectinas se complementan entre s&#237;&#44; y se ha observado que la SP-A presenta actividad inhibitoria incluso contra las cepas gripales resistentes a la SP-D<span class="elsevierStyleSup">10-14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inmunoglobulina M natural&#44; complemento y defensinas </span></p><p class="elsevierStylePara">Se aplica el t&#233;rmino de inmunoglobulina M &#40;IgM&#41; natural &#40;IgMn&#41; a aquella forma de IgM que es producida en grandes cantidades por las c&#233;lulas B1 en ausencia de recombinaci&#243;n interclase o hipermutaci&#243;n som&#225;tica y que contribuye a la defensa innata de diferentes microorganismos&#44; incluidos los virus gripales<span class="elsevierStyleSup">1&#44;15</span>&#46; Las c&#233;lulas B1 &#40;linfocitos B1&#41; son una poblaci&#243;n diferente de linfocitos B en su modo de activaci&#243;n y distribuci&#243;n corporal<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span>&#46; Los linfocitos B2 &#40;c&#233;lulas B2&#41; se consideran como c&#233;lulas cl&#225;sicas&#44; ya que se activan tras su exposici&#243;n a un ant&#237;geno y proliferan hasta su expansi&#243;n clonal&#44; que determina la producci&#243;n de elevadas concentraciones de anticuerpos ant&#237;geno-espec&#237;ficos&#46; Por su parte&#44; los linfocitos B1 son c&#233;lulas que producen una IgMn reactiva frente a ant&#237;genos no linfocitos T-dependientes presentes en diferentes microorganismos<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estudios experimentales en ratones han comprobado que los linfocitos B1 son la principal fuente de IgMn&#44; que posee una intensa actividad inhibidora de las cepas gripales&#44; y est&#225;n presentes en los ratones en ausencia de exposici&#243;n previa a la gripe&#59; sus niveles se mantienen estables tras la primoinfecci&#243;n gripal&#46; Sin embargo&#44; las IgM virus-espec&#237;ficas producidas por los linfocitos B2 empiezan a incrementarse al s&#233;ptimo d&#237;a de la exposici&#243;n gripal y se mantienen elevadas durante al menos unos 21 d&#237;as<span class="elsevierStyleSup">2&#44;16</span>&#46; Se ha comprobado in vitro que la IgMn producida por los linfocitos B1 presenta una intensa actividad neutralizadora sobre los virus gripales&#44; lo que determina la agregaci&#243;n viral y la inhibici&#243;n del proceso de uni&#243;n de la hemaglutinina a los receptores celulares<span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span>&#46; A la vista de estos datos&#44; debe aceptarse que si bien la IgA&#44; producida como parte de la respuesta inmunitaria adaptativa al proceso infeccioso&#44; es un elemento cr&#237;tico en el control de las infecciones virales recurrentes&#44; la IgMn desempe&#241;a un papel esencial en las primeras fases de defensa frente a la infecci&#243;n causada por nuevas cepas antig&#233;nicas gripales&#44; modul&#225;ndose posteriormente el papel posterior que desempe&#241;an ambas<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los diferentes factores que constituyen el concepto del complemento se encuentran fisiol&#243;gicamente y de forma natural en las secreciones respiratorias<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span>&#46; El complemento puede participar de forma activa en la respuesta innata frente a los virus gripales&#44; a trav&#233;s de su activaci&#243;n por la propia IgMn&#44; siguiendo la v&#237;a cl&#225;sica&#46; Tambi&#233;n se ha observado que algunos factores del complemento innatos pueden depositarse sobre las part&#237;culas gripales en presencia del MBL y activarse siguiendo la v&#237;a de las lectinas<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; La MBL se parece estructuralmente al factor C1q y se une a las proteasas s&#233;ricas asociadas a MBL&#44; lo que determina la posterior activaci&#243;n del complemento y su dep&#243;sito sobre las part&#237;culas virales&#46; Esta habilidad del MBL para activar el complemento de forma innata frente a los virus gripales no es una actividad compartida con otras colectinas&#44; ya que la SP-A es capaz&#44; en ciertas circunstancias&#44; de inhibir la activaci&#243;n del complemento en el par&#233;nquima pulmonar<span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las defensinas son una gran familia de p&#233;ptidos cati&#243;nicos con una amplia actividad antimicrobiana&#46; Las defensinas tipo alfa son producidas por los neutr&#243;filos en forma de los llamados p&#233;ptidos neutrof&#237;licos humanos &#40;PNH&#41;&#44; almacen&#225;ndose en forma de gr&#225;nulos en el citoplasma de estas c&#233;lulas y siendo liberados de forma activa al ser activados por un est&#237;mulo antig&#233;nico<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; No est&#225; todav&#237;a clara la participaci&#243;n de las defensinas en la defensa del hu&#233;sped frente a las infecciones gripales&#44; aunque la concentraci&#243;n de los PNH en la saliva de ratones infectados con virus gripales se incrementa de forma significativa y con eficiente actividad neutralizadora<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46; Tambi&#233;n se ha podido comprobar que las defensinas determinan la agregaci&#243;n de las part&#237;culas gripales&#44; la captaci&#243;n de &#233;stas por los neutr&#243;filos&#44; la inducci&#243;n de una respuesta innata de linfocitos T y la puesta en marcha de una cascada de citocinas de respuesta r&#225;pida<span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Sensores de infecci&#243;n en el tracto respiratorio </span></p><p class="elsevierStylePara">El reconocimiento innato de los ARN virales es un elemento clave y cr&#237;tico en la inducci&#243;n de respuestas inmunitarias del tipo IFN-1 y su interacci&#243;n con las part&#237;culas gripales&#46; En la actualidad&#44; se conocen dos sistemas principales de reconocimiento de los ARNA virales que incluyen el complejo sistema de receptores <span class="elsevierStyleItalic">toll-like</span> &#40;TLR&#41; y los sistemas de reconocimiento citoplasm&#225;ticos mediados por los sensores RIG-I y MDA<span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El sistema TLR es capaz de reconocer los ARN virales en los compartimientos endosomales mediante sus componentes TLR3 o TLR7&#46; El componente TLR3 reconoce fundamentalmente ARN virales del tipo dsARN &#40;doble cadena&#41;&#44; mientras que el TLR7 lo hace con los ssARN &#40;una sola cadena&#41;&#46; Tras el proceso de reconocimiento innato el TLR7 induce una intensa respuesta en interfer&#243;n&#44; determinando un fen&#243;meno de fusi&#243;n de las part&#237;culas gripales&#44; su descapsidaci&#243;n y su interferencia en el proceso de acidificaci&#243;n endosomal<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El sistema de reconocimiento citoplasm&#225;tico de ARN virales&#44; especialmente el mediado por el receptor RIG-I&#44; es un elemento clave en la inducci&#243;n innata de las respuestas inmunitarias frente a la infecci&#243;n gripal&#46; Inicialmente&#44; se pudo comprobar que el RIG-I&#44; con estructura de helicasa&#44; reconoc&#237;a espec&#237;ficamente los dsARN&#59; sin embargo&#44; estudios recientes han comprobado que adem&#225;s reconoce las se&#241;ales 5&#39;-metil-cap-ARN de los virus gripales<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estudios experimentales han demostrado que la infecci&#243;n gripal induce la activaci&#243;n en los linfocitos y macr&#243;fagos del sistema de reconocimiento del factor de activaci&#243;n kappa beta &#40;NF-kB&#41;&#44; que se encarga de regular la expresi&#243;n de las citocinas proinflamatorias&#44; tales como la interleucina 1 &#40;IL-1&#41;&#44; IL-6&#44; IL-8 y el factor de necrosis tumoral<span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span>&#46; Inicialmente&#44; se cre&#237;a que la activaci&#243;n del sistema NF-kB bloqueaba la replicaci&#243;n gripal&#59; sin embargo&#44; estudios recientes parecen demostrar que su inducci&#243;n determinar&#237;a la promoci&#243;n de la replicaci&#243;n viral en las c&#233;lulas epiteliales del tracto respiratorio&#46; Este fen&#243;meno parece deberse a un incremento en el transporte de la ribonucleoprote&#237;na viral del n&#250;cleo al citoplasma celular en las primeras fases de la apoptosis&#46; Por lo tanto&#44; en la actualidad parece confirmado que el complejo sistema NF-kB facilita m&#225;s que dificulta la replicaci&#243;n de los virus gripales<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como se puede deducir de los dos sistemas anteriores&#44; el elemento clave en este tipo de respuestas es la inducci&#243;n de los interferones tipo 1 &#40;IFN-&#945; y IFN-&#946;&#41;&#46; Los IFN inducen un estado celular antiviral y potencian las respuestas inmunitarias innatas y a las c&#233;lulas inmunitarias efectoras&#46; Hasta tal punto constituyen un elemento clave en la respuesta inmunitaria frente a los virus gripales&#44; que &#233;stos han desarrollado un elemento&#44; la prote&#237;na NS1&#44; capaz de bloquear e inactivar la respuesta en IFN de las c&#233;lulas respiratorias<span class="elsevierStyleSup">25&#44;27</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">C&#233;lulas efectoras del tracto respiratorio </span></p><p class="elsevierStylePara">Las c&#233;lulas epiteliales del tracto respiratorio superior son las primeras c&#233;lulas diana de la infecci&#243;n por los virus gripales y&#44; por lo tanto&#44; las primeras que deben responder con la inmunidad innata<span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span>&#46; La infecci&#243;n de las c&#233;lulas respiratorias determina la liberaci&#243;n de IFN-1 y citocinas&#44; tal como la IL-8&#44; lo que comporta una inducci&#243;n y estimulaci&#243;n de los neutr&#243;filos de la zona&#46; Como consecuencia de la infecci&#243;n gripal l&#237;tica&#44; las c&#233;lulas epiteliales apopt&#243;sicas y necr&#243;ticas liberan factores biol&#243;gicos que promueven la fagocitosis a trav&#233;s de macr&#243;fagos y neutr&#243;filos&#46; Adem&#225;s de ello&#44; se produce la liberaci&#243;n de gran cantidad de mediadores de la inflamaci&#243;n&#44; defensinas y prote&#237;nas surfactantes&#44; que contribuyen a la fase m&#225;s temprana de defensa o inmunidad innata frente a la infecci&#243;n gripal<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las c&#233;lulas dendr&#237;ticas &#40;CD&#41; son una de las piezas clave en la respuesta innata y adaptativa de las infecciones respiratorias&#46; Existen dos poblaciones de CD que participan en la respuesta innata frente a las infecciones gripales&#58; las CD convencionales &#40;CDcs&#41; y productoras &#40;CDps&#41;&#46; Las primeras est&#225;n en un estado inmaduro previo a la infecci&#243;n gripal y se desarrollan tras su migraci&#243;n a los n&#243;dulos linf&#225;ticos locales&#59; &#233;stas participan activamente en la presentaci&#243;n antig&#233;nica<span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Las productoras son la principal fuente de IFN tipo 1&#46; Ambos tipos celulares producen sucesivas oleadas de citocinas despu&#233;s de la infecci&#243;n gripal y se encargan de coordinar diferentes aspectos de la inmunidad innata y adaptativa frente a la gripe<span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span>&#46; Las interacciones entre las cepas gripales y las CD son un importante factor de virulencia viral&#59; as&#237; el virus H5N1 es capaz de replicarse en las CDcs y destruirlas&#44; disminuyendo la respuesta innata inicial<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El papel de las c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">natural killer </span>&#40;NK&#41; se ha confirmado con los estudios experimentales de Gazit et al<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; Estos autores han comprobado que los ratones que carecen del receptor celular NK &#40;NKp46&#41; presentan una mortalidad aumentada frente a la infecci&#243;n gripal&#46; El reconocimiento de este receptor por parte del virus determinada una activaci&#243;n e interacci&#243;n con las CD y la iniciaci&#243;n de la cascada de citocinas que comportan una patolog&#237;a inmunol&#243;gica local que agrava la patolog&#237;a replicativa viral<span class="elsevierStyleSup">29&#44;31</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los macr&#243;fagos alveolares son unas c&#233;lulas clave en la destrucci&#243;n de los microorganismos&#44; que llegan al tracto respiratorio inferior y liberan citocinas proinflamatorias que determinan la llegada de otras c&#233;lulas inmunol&#243;gicas &#40;efecto llamada&#41;<span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span>&#46; Los monocitos y macr&#243;fagos hem&#225;ticos tambi&#233;n participan en las fases iniciales de la respuesta inmunitaria frente a los virus gripales&#46; Una de las principales funciones de los macr&#243;fagos alveolares es la fagocitosis de las c&#233;lulas infectadas en fase de apoptosis&#44; con la eliminaci&#243;n de los detritus celulares y las citotoxinas inflamatorias&#46; Los virus de la gripe producen infecciones abortivas&#44; no permisivas&#44; en los neutr&#243;filos y monocitos&#44; por ello estas c&#233;lulas no pueden actuar como reservorio para este tipo de virus&#46; La prote&#237;na PB1-F2 gripal determina un incremento de la patogenicidad y la virulencia&#44; produciendo un efecto apopt&#243;sico directo sobre los macr&#243;fagos alveolares<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los leucocitos polimorfonucleares y&#44; en particular&#44; los neutr&#243;filos son las primeras c&#233;lulas en llegar al punto de entrada de los virus gripales&#44; siendo la &#250;nica respuesta celular en los 2 primeros d&#237;as de la infecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span>&#46; La funci&#243;n b&#225;sica de &#233;stos es la eliminaci&#243;n&#44; por fagocitosis y lisis&#44; no s&#243;lo de las c&#233;lulas inicialmente infectadas&#44; sino incluso de las part&#237;culas virales incluidas en las secreciones mucosas del tracto respiratorio<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Aunque el papel verdadero de los neutr&#243;filos en la respuesta innata frente a los virus gripales es controvertida&#44; las opiniones m&#225;s generalizadas apoyan su participaci&#243;n y papel favorable en las primeras respuestas inmunitarias frente a esta infecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; la inmunidad innata&#44; a pesar de su complejidad bioqu&#237;mica y celular&#44; es un elemento esencial en las primeras respuestas del hu&#233;sped frente a la infecci&#243;n gripal&#46; De sus primeras respuestas depender&#225; la evoluci&#243;n del proceso infectivo y de la intensidad posterior de la respuesta postinnata&#44; y especialmente del desarrollo de una respuesta inmunitaria de tipo celular que mantenga una memoria inmunol&#243;gica que permita hacer frente a posteriores infecciones por otras cepas gripales&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Correspondencia&#58;<br></br></span>Dr&#46; J&#46; Reina&#46;<br></br> Unidad de Virolog&#237;a&#46; Servicio de Microbiolog&#237;a&#46; Hospital Universitario Son Dureta&#46; Andrea Doria 55&#46; 07014 Palma de Mallorca&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;jorge&#46;reina&#64;ssib&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs">jorge&#46;reina&#64;ssib&#46;es</a></p>"
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