Impacto de las variantes genéticas de la espícula en las vacunas frente al SARS-CoV-2

Reina, J.; Fraile-Ribot, P.
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Debido a que la mayor&#237;a de estas variantes presentan mutaciones muy puntuales que afectan a los amino&#225;cidos de la zona de fijaci&#243;n al receptor celular del virus &#40;<span class="elsevierStyleItalic">receptor-binding domain</span> &#91;RBD&#93;&#41; y que las vacunas&#44; en general&#44; inducen una respuesta amplia sobre todos los ep&#237;topos de la prote&#237;na S&#44; podr&#237;a pensarse inicialmente que su impacto no deber&#237;a ser demasiado significativo&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de esta evoluci&#243;n natural del SARS-CoV-2&#44; el inicio de los programas vacunales masivos va a determinar un incremento de la presi&#243;n selectiva por los anticuerpos neutralizantes de las personas que podr&#237;a facilitar la aparici&#243;n de mutantes de escape&#46; Estos mutantes se producen cuando los anticuerpos de una persona vacunada limitan&#44; pero no eliminan&#44; la replicaci&#243;n viral&#46; Aunque estas personas no desarrollen la enfermedad&#44; la infecci&#243;n que padecen permite seleccionar aquellas poblaciones v&#237;ricas no eliminadas por el sistema inmune humoral&#44; de modo que se hacen dominantes y se trasmiten a otras personas&#44; escapando de la respuesta inmune vacunal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Estos mutantes de escape se unir&#225;n a los mutantes naturales resultantes de la evoluci&#243;n viral y determinar&#237;an un cambio en las poblaciones virales trasmisibles&#44; que podr&#237;an obligar a cambios peri&#243;dicos en la composici&#243;n de las vacunas frente al SARS-CoV-2&#44; tal y como ocurre con la gripe<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera VOC descrita fue la brit&#225;nica &#40;VOC202012&#47;01&#44; N501Y&#46;V1&#41; que pertenece al linaje B&#46;1&#46;1&#46;7 y presenta la mutaci&#243;n N501Y en el RBD&#46; Se describi&#243; por primera vez en septiembre de 2020 en la zona sur del Reino Unido donde en pocas semanas desplaz&#243; a las cepas previamente circulantes&#44; convirti&#233;ndose en el linaje predominante a nivel mundial en poco tiempo&#46; La localizaci&#243;n de la mutaci&#243;n N501Y no parece afectar a la eficacia de los anticuerpos neutralizantes dirigidos contra el RBD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; De este modo las 2 vacunas de ARNm &#40;mRNA-1273&#59; Moderna y BNT162b2&#59; Pfizer&#41; parecen ser capaces de neutralizar y proteger a este tipo de variante&#44; con eficacias solo ligeramente inferiores y con una efectividad poblacional suficiente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;7</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en comparaci&#243;n con la gripe&#44; disminuciones inferiores al 20&#37; de los t&#237;tulos no parecen determinan una p&#233;rdida significativa de su eficacia poblacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; La vacuna vectorial ChAdOx1 &#40;AstraZeneca&#41; parece que tambi&#233;n mantendr&#237;a su efectividad frente a esta variante&#44; aunque en un estudio se observa una eficacia del 74&#37; frente a esta variante comparada con un 84&#37; frente a cepas convencionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Por ser las primeras&#44; las 3 vacunas anteriores se han desarrollado a partir de la cepa original Wuhan-Hu-1 y su secuencia gen&#233;tica&#44; en la cual no est&#225; incluida esta variante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;6</span></a>&#46; Por su parte la vacuna de subunidades proteicas NVX-CoV2373 &#40;Novavax&#41; ha mostrado una eficacia del 86&#37; frente a esta variante en comparaci&#243;n con el 89&#37; de las cepas convencionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La variante sudafricana VOC &#40;N501Y&#46;V2&#41; pertenece al linaje B&#46;1&#46;351 y es actualmente la principal causante del mayor brote producido en este pa&#237;s&#44; donde fue descrita por primera vez en octubre de 2020<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Frente a ella s&#237; existe una preocupaci&#243;n razonada&#44; ya que presenta importantes cambios en la zona del RBD &#40;mutaci&#243;n de escape E484K&#44; N501Y y K417N&#41;&#44; adem&#225;s de cambios que afectan al dominio N-terminal de esta &#40;otra diana de los anticuerpos neutralizantes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;8</span></a>&#46; Las vacunas de ARNm muestran una reducci&#243;n significativa de su eficacia y capacidad de neutralizaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> frente al seudovirus SARS-CoV-2 con estas mutaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;5</span></a>&#46; As&#237;&#44; las vacunas mRNA-1273 y BNT162b2 presentan una eficacia 6 veces menor frente a las cepas de esta variante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#44; aunque la relevancia cl&#237;nica de esta disminuci&#243;n deber&#237;a ser valorada prospectivamente&#44; ya que la intensa respuesta inmune que inducen determina una &#171;capacidad de reserva&#187; que no afectar&#237;a en exceso a la infecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;10</span></a>&#46; La vacuna ChAdOx1 ha mostrado una escasa eficacia&#44; cercana al 10-25&#37;&#44; frente a esta variante y t&#237;tulos unas 9 veces inferiores&#44; de modo que algunos pa&#237;ses como Sud&#225;frica han anunciado que dejaran de utilizarla<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; En un estudio se ha observado como esta vacuna presenta una reducci&#243;n de la eficacia sobre la enfermedad leve o moderada&#44; pero no se conoce su significado en la enfermedad grave causada por esta variante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; Por su parte la vacuna vectorial Ad26&#46;COV2&#46;S &#40;Janssen&#41; ha mostrado tan solo una eficacia del 57&#37; para proteger frente a la enfermedad moderada&#47;grave en comparaci&#243;n con el 66-72&#37; en pa&#237;ses en los que no circula esta variante&#59; aunque mantiene un 85&#37; de eficacia en enfermedad grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;5</span></a>&#46; Tambi&#233;n la vacuna NVX-CoV2373 ha comunicado que presenta una eficacia menor del 50&#37; frente a esta variante surafricana en comparaci&#243;n con la del 89&#37; con cepas convencionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; Los estudios realizados por Wang et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> con sueros de pacientes infectados y vacunados indican que frente a esta variante hay un descenso de 10-13 veces en la concentraci&#243;n de anticuerpos neutralizantes&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En diciembre de 2020 se report&#243; por primera vez en Jap&#243;n una nueva VOC relacionada con varios casos procedentes de Brasil&#46; Este pa&#237;s por su parte tambi&#233;n inform&#243; posteriormente de una alta circulaci&#243;n de esta variante en la regi&#243;n de Manaos &#40;en torno a un 40&#37; de las cepas secuenciadas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Esta variante brasile&#241;a &#40;P&#46;1&#44; N501Y&#46;V3&#41; que tambi&#233;n contiene entre otras la mutaci&#243;n E484K&#44; parece asociada a reinfecciones&#44; no hay todav&#237;a datos definitivos sobre la eficacia de las vacunas actuales&#44; pero un estudio en Manaos parece indicar que se reducir&#237;a en un 25-61&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; El estudio de Wang et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> sobre personas inoculadas con las vacunas de ARNm ha mostrado una disminuci&#243;n significativa del t&#237;tulo de anticuerpos neutralizantes &#40;entre 2&#44;2 y 2&#44;8 veces&#41; frente a esta variante&#44; aunque el elevado t&#237;tulo obtenido parece contrarrestar este efecto sobre el virus&#44; no presentando el mismo impacto que frente a la variante surafricana&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A principios de febrero de 2021 se describi&#243; en la ciudad de Los &#193;ngeles &#40;California&#41; una nueva variante &#40;CAL&#46;20C&#44; B&#46;1&#46;427&#47;B&#46;1&#46;429&#41; que abarca los linajes B&#46;1&#46;427 y B&#46;1&#46;429&#46; La mutaci&#243;n L452Y&#44; en la zona del RBD es muy similar a la N501Y&#44; de modo que su efecto sobre las vacunas ser&#237;a m&#237;nimo y semejante a la brit&#225;nica&#44; aunque no hay datos publicados concluyentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;14</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos estos datos sobre las variantes y la eficacia vacunal deben interpretarse con precauci&#243;n ya que en general se han obtenido de peque&#241;os estudios o del an&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de los anticuerpos post-vacunales frente a seudoviriones&#44; virus quim&#233;ricos o clones recombinantes&#44; con las mutaciones antig&#233;nicas introducidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la respuesta inmune frente a las vacunas es de amplio espectro y no solo se inducen anticuerpos espec&#237;ficos sino una intensa respuesta celular espec&#237;fica &#40;c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">T helper</span> y <span class="elsevierStyleItalic">T</span> citot&#243;xicas-<span class="elsevierStyleItalic">killer</span>&#41; que puede suplir de forma global la disminuci&#243;n del conjunto de anticuerpos neutralizantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; En las personas convalecientes la inmunidad celular no solo est&#225; restringida a los ep&#237;topos de la prote&#237;na S&#44; sino que act&#250;a contra otras zonas antig&#233;nicas como la nucleoc&#225;pside&#59; por ello debe considerarse que est&#225; inmunidad celular permanece funcional frente a las nuevas variantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Las c&#233;lulas T no previenen la infecci&#243;n&#44; pero s&#237; evitan la infecci&#243;n de otras c&#233;lulas adyacentes&#46; En la infecci&#243;n por SARS-CoV-2 las c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">T killer</span> establecen la diferencia entre una infecci&#243;n leve&#47;moderada y una grave que requiere ingreso hospitalario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Tambi&#233;n hay que referirse a un estudio que parece indicar que la segunda dosis de una vacuna de ARNm o la primera en una persona ya infectada determinar&#237;a una respuesta inmune de gran magnitud &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;000 veces la pre-existente&#41; que supondr&#237;a una capacidad de reserva que podr&#237;a compensar sin problemas la disminuci&#243;n de la eficacia protectora de los anticuerpos inducidos por estas vacunas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#191;Qu&#233; estrategias podr&#237;an minimizar el impacto de estas variantes sobre las vacunas&#63; Las 2 vacunas de ARNm y la vectorial ChAdOx1 precisan de 2 dosis para obtener la m&#225;xima eficacia&#46; Aunque puede detectarse la presencia de anticuerpos neutralizantes despu&#233;s de la primera&#44; los t&#237;tulos aumentan significativamente despu&#233;s de la segunda dosis&#46; Por ello&#44; estas vacunas son menos efectivas durante el per&#237;odo inter-dosis&#46; De este modo en las personas infectadas en este per&#237;odo&#44; el SARS-CoV-2 podr&#237;a ser capaz de replicarse ya que se encuentra en una situaci&#243;n sub&#243;ptima de protecci&#243;n&#44; que facilitar&#237;a la selecci&#243;n de variantes de escape vacunal&#46; Por ello ser&#237;a primordial no alagar innecesaria y excesivamente el intervalo entre las dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; utilizar vacunas que induzcan una elevada tasa de anticuerpos ya en la primera dosis &#40;a mayor t&#237;tulo basal mayor capacidad de neutralizaci&#243;n&#41; y confirmar que este proceso de escape no se produce en aquellas que solo requieren una dosis&#44; como la vacuna vectorial Ad26&#46;COV2&#46;S<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; As&#237; mismo es necesario establecer nuevos correlatos de protecci&#243;n frente a estas variantes en cada una de las diferentes vacunas&#44; de modo que su elecci&#243;n venga determinada por la circulaci&#243;n de las mismas en cada territorio o pa&#237;s<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra posibilidad ser&#237;a actualizar y reformular la composici&#243;n de las vacunas ya existentes&#44; utilizando las cepas con la mayor&#237;a de las variantes que reducen su eficacia&#46; Las compa&#241;&#237;as farmac&#233;uticas han indicado que est&#225;n elaborando vacunas tanto de ARNm como vectoriales de segunda generaci&#243;n de cara a la difusi&#243;n mundial de estas variantes&#46; Sin embargo&#44; si en el futuro es preciso revacunar a la poblaci&#243;n con vacunas actualizadas&#44; deberemos estudiar la posible implicaci&#243;n del &#171;pecado antig&#233;nico original&#187;&#44; ya descrito en la gripe&#44; y que determina que en una nueva vacunaci&#243;n con cepas antig&#233;nicamente distintas&#44; el sistema inmune responde b&#225;sicamente con los anticuerpos ya presentes y en menor medida con los nuevos inducidos por la nueva vacuna&#44; disminuyendo la eficacia de esta segunda vacuna distinta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Tambi&#233;n para hacer frente a estas variantes se podr&#237;a introducir una tercera dosis como refuerzo o redise&#241;ar las vacunas para obtener una mayor respuesta de tipo celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3&#44;19&#44;20</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de todo ello&#44; es esencial secuenciar todas las cepas detectadas en pacientes con vacunaci&#243;n parcial o total e incrementar los sistemas epidemiol&#243;gicos moleculares de vigilancia de la circulaci&#243;n de estas o de las posibles nuevas variantes gen&#233;ticas que con toda seguridad surgir&#225;n de la evoluci&#243;n biol&#243;gica del SARS-CoV-2&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Financiaci&#243;n</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este art&#237;culo editorial no ha sido financiado por ninguna entidad p&#250;blica ni privada&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Conflicto de intereses</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr&#46; Jordi Reina forma parte del Comit&#233; de Redacci&#243;n de la revista Vacunas&#46;</p></span></span>"
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