El papel de la inmunidad innata en las infecciones gripales humanas
The role of innate immunity in human influenza infections
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Estudios recientes han demostrado una tremenda complejidad y especificidad de los mediadores que participan en la inmunidad innata. Además de ser la primera línea de defensa inmunológica frente a la infección, la inmunidad innata participa activamente en la promoción y dirección de la respuesta inmunitaria adaptativa<span class="elsevierStyleSup">1,2</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Para muchas infecciones, la inmunidad innata aporta un enlace básico entre la primera exposición del huésped <span class="elsevierStyleItalic">naïve</span> y la posterior elaboración de anticuerpos específicos y células T de respuesta. Las infecciones gripales son un claro ejemplo de la importancia de la inmunidad innata, ya que estos virus son capaces de desarrollar una continua variación antigénica, lo que les permite evadir las respuestas inmunitarias adaptativas<span class="elsevierStyleSup">2,3</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Después de la exposición inicial a una nueva variedad de virus gripal, se precisan entre 5 y 7 días para que el organismo elabore anticuerpos específicos y linfocitos T de respuesta y lleguen al tracto respiratorio; en este período ventana es en donde la inmunidad innata presenta su mayor importancia biológica. Una controversia no resuelta es la posible participación de la inmunidad innata en la morbilidad o incluso mortalidad del proceso infeccioso, a través de la potenciación de la respuesta inflamatorioa<span class="elsevierStyleSup">3,4</span>. Sin embargo, el objetivo básico de la inmunidad innata en la infección gripal es prevenir la diseminación viral sin que la respuesta inflamatoria sea excesiva y facilitar las respuestas inmunológicas adaptativas que puedan actuar eliminando la actividad viral a nivel local, previniendo la diseminación o amplificación de la replicación viral.</p><p class="elsevierStylePara">En términos globales, la respuesta de la inmunidad innata debe comprenderse como un complejo proceso que se desarrolla en diferentes fases temporales, incluidos la inhibición viral a través de proteínas solubles presentes en las secreciones respiratorias, el bloqueo de la infección mediante sensores solubles o celulares, la inactivación de los efectores que favorecen la diseminación viral y la inducción de los efectores innatos y adaptativos que permiten la resolución completa de la infección y del proceso inflamatorio asociado. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Efectores solubles </span></p><p class="elsevierStylePara">La mucina y sus análogos gp-340 y pentraxinas están presentes de forma fisiológica en el tracto respiratorio inferior. Se encargan de inhibir las cepas gripales mediante su unión a los restos de ácido siálico de las células que, a su vez, constituyen los receptores celulares de estos virus. La eficacia de estos inhibidores inespecíficos depende fundamentalmente de la cantidad de receptores alfa-(2-3) y alfa-(2-6) presentes en el tracto respiratorio. Su mecanismo básico de actuación comporta la agregación de las partículas virales y su eliminación por el sistema de limpieza mucociliar<span class="elsevierStyleSup">2,5</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Las colectinas son una familia de lectinas colagenosas presentes en la sangre y las secreciones mucosas, que son capaces de reconocer distintos patrones de carbohidratos dispuestos en la superficie de los diferentes microorganismos, incluidos los virus gripales<span class="elsevierStyleSup">1,2</span>. Estas lectinas se fijan a las células inflamatorias y modulan su activación. Se ha demostrado que las colectinas se fijan y directamente neutralizan los virus gripales<span class="elsevierStyleSup">6</span>. De este modo, restringen la intensidad de la replicación viral en las primeras fases del proceso infectivo, disminuyendo significativamente el proceso inflamatorio. Hasta el momento, se han descrito tres colectinas en el ser humano; dos de ellas aisladas originalmente del tracto respiratorio y designadas como SP-D y SP-A, y una en el suero, la lectina fijadora de manosa (MBL).</p><p class="elsevierStylePara">La primera evidencia del papel de las colectinas en la inmunidad frente a los virus gripales fue la observación de que los inhibidores beta séricos eran colectinas. Posteriormente, se pudo comprobar que la SP-D es capaz de inhibir la infectividad de los virus gripales y contribuir intensamente a la actividad antiviral del surfactante BALF<span class="elsevierStyleSup">6,7</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Una característica interesante de las cepas gripales tipo A, incluidos los subtipos H1N1 y H3N2, es que presentan escasos radicales glucanos en la zona globular de la hemaglutinina, y los van adquiriendo a medida que evolucionan en la población humana<span class="elsevierStyleSup">1,2</span>. Así parece que la glucosilación de la hemaglutinina podría conferir a las cepas ventajas adaptativas a las cepas gripales después de su introducción en una nueva población, haciéndolas mucho más sensibles a los inhibidores mediados por las colectinas. La glucosilación progresiva protegería a la hemaglutinina de la neutralización mediada por anticuerpos y de la inhibición mediada por las colectinas.</p><p class="elsevierStylePara">Algunos estudios clínicos han demostrado el papel protector del SP-D en la infección gripal. Además, en algunas patologías con deficiencia de SP-D, incluidos la fibrosis quística, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y los fumadores crónicos, se ha observado una mayor incidencia de estas infecciones<span class="elsevierStyleSup">8,9</span>. Los procesos inflamatorios pulmonares que se acompañan de un importante infiltrado leucocitario y la diabetes melitus, a través del efecto directo de la glucosa, determinan una degradación significativa del SP-D y un aumento de la susceptibilidad a las infecciones virales<span class="elsevierStyleSup">10</span>. Aunque se han descrito diferentes polimorfismos de la SP-D y MBL, no ha podido demostrarse que alguno de ellos sea especialmente eficaz o activo frente a las infecciones gripales<span class="elsevierStyleSup">9,10</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El mecanismo de acción de la SP-A frente a los virus gripales difiere de las otras colectinas. En este caso, en vez de unirse a los residuos glucanos de la hemaglutinina, es la propia hemaglutinina la que se une a los restos glucosilados de la SP-A<span class="elsevierStyleSup">11,12</span>. De este modo, la SP-A inhibe la acción de los virus gripales a través de un sistema muy parecido a la mucina, a la gp-340 o a las pentraxinas. En el tracto respiratorio, la SP-A está en unas concentraciones mucho más elevadas que la SP-D, contribuyendo con una mayor eficiencia a la defensa inmediata, innata, frente a los virus gripales. Ambas colectinas se complementan entre sí, y se ha observado que la SP-A presenta actividad inhibitoria incluso contra las cepas gripales resistentes a la SP-D<span class="elsevierStyleSup">10-14</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inmunoglobulina M natural, complemento y defensinas </span></p><p class="elsevierStylePara">Se aplica el término de inmunoglobulina M (IgM) natural (IgMn) a aquella forma de IgM que es producida en grandes cantidades por las células B1 en ausencia de recombinación interclase o hipermutación somática y que contribuye a la defensa innata de diferentes microorganismos, incluidos los virus gripales<span class="elsevierStyleSup">1,15</span>. Las células B1 (linfocitos B1) son una población diferente de linfocitos B en su modo de activación y distribución corporal<span class="elsevierStyleSup">2,3</span>. Los linfocitos B2 (células B2) se consideran como células clásicas, ya que se activan tras su exposición a un antígeno y proliferan hasta su expansión clonal, que determina la producción de elevadas concentraciones de anticuerpos antígeno-específicos. Por su parte, los linfocitos B1 son células que producen una IgMn reactiva frente a antígenos no linfocitos T-dependientes presentes en diferentes microorganismos<span class="elsevierStyleSup">15</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Estudios experimentales en ratones han comprobado que los linfocitos B1 son la principal fuente de IgMn, que posee una intensa actividad inhibidora de las cepas gripales, y están presentes en los ratones en ausencia de exposición previa a la gripe; sus niveles se mantienen estables tras la primoinfección gripal. Sin embargo, las IgM virus-específicas producidas por los linfocitos B2 empiezan a incrementarse al séptimo día de la exposición gripal y se mantienen elevadas durante al menos unos 21 días<span class="elsevierStyleSup">2,16</span>. Se ha comprobado in vitro que la IgMn producida por los linfocitos B1 presenta una intensa actividad neutralizadora sobre los virus gripales, lo que determina la agregación viral y la inhibición del proceso de unión de la hemaglutinina a los receptores celulares<span class="elsevierStyleSup">3,4</span>. A la vista de estos datos, debe aceptarse que si bien la IgA, producida como parte de la respuesta inmunitaria adaptativa al proceso infeccioso, es un elemento crítico en el control de las infecciones virales recurrentes, la IgMn desempeña un papel esencial en las primeras fases de defensa frente a la infección causada por nuevas cepas antigénicas gripales, modulándose posteriormente el papel posterior que desempeñan ambas<span class="elsevierStyleSup">15,16</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los diferentes factores que constituyen el concepto del complemento se encuentran fisiológicamente y de forma natural en las secreciones respiratorias<span class="elsevierStyleSup">2,3</span>. El complemento puede participar de forma activa en la respuesta innata frente a los virus gripales, a través de su activación por la propia IgMn, siguiendo la vía clásica. También se ha observado que algunos factores del complemento innatos pueden depositarse sobre las partículas gripales en presencia del MBL y activarse siguiendo la vía de las lectinas<span class="elsevierStyleSup">17</span>. La MBL se parece estructuralmente al factor C1q y se une a las proteasas séricas asociadas a MBL, lo que determina la posterior activación del complemento y su depósito sobre las partículas virales. Esta habilidad del MBL para activar el complemento de forma innata frente a los virus gripales no es una actividad compartida con otras colectinas, ya que la SP-A es capaz, en ciertas circunstancias, de inhibir la activación del complemento en el parénquima pulmonar<span class="elsevierStyleSup">18,19</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Las defensinas son una gran familia de péptidos catiónicos con una amplia actividad antimicrobiana. Las defensinas tipo alfa son producidas por los neutrófilos en forma de los llamados péptidos neutrofílicos humanos (PNH), almacenándose en forma de gránulos en el citoplasma de estas células y siendo liberados de forma activa al ser activados por un estímulo antigénico<span class="elsevierStyleSup">20</span>. No está todavía clara la participación de las defensinas en la defensa del huésped frente a las infecciones gripales, aunque la concentración de los PNH en la saliva de ratones infectados con virus gripales se incrementa de forma significativa y con eficiente actividad neutralizadora<span class="elsevierStyleSup">20,21</span>. También se ha podido comprobar que las defensinas determinan la agregación de las partículas gripales, la captación de éstas por los neutrófilos, la inducción de una respuesta innata de linfocitos T y la puesta en marcha de una cascada de citocinas de respuesta rápida<span class="elsevierStyleSup">22,23</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Sensores de infección en el tracto respiratorio </span></p><p class="elsevierStylePara">El reconocimiento innato de los ARN virales es un elemento clave y crítico en la inducción de respuestas inmunitarias del tipo IFN-1 y su interacción con las partículas gripales. En la actualidad, se conocen dos sistemas principales de reconocimiento de los ARNA virales que incluyen el complejo sistema de receptores <span class="elsevierStyleItalic">toll-like</span> (TLR) y los sistemas de reconocimiento citoplasmáticos mediados por los sensores RIG-I y MDA<span class="elsevierStyleSup">3,4</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El sistema TLR es capaz de reconocer los ARN virales en los compartimientos endosomales mediante sus componentes TLR3 o TLR7. El componente TLR3 reconoce fundamentalmente ARN virales del tipo dsARN (doble cadena), mientras que el TLR7 lo hace con los ssARN (una sola cadena). Tras el proceso de reconocimiento innato el TLR7 induce una intensa respuesta en interferón, determinando un fenómeno de fusión de las partículas gripales, su descapsidación y su interferencia en el proceso de acidificación endosomal<span class="elsevierStyleSup">24</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El sistema de reconocimiento citoplasmático de ARN virales, especialmente el mediado por el receptor RIG-I, es un elemento clave en la inducción innata de las respuestas inmunitarias frente a la infección gripal. Inicialmente, se pudo comprobar que el RIG-I, con estructura de helicasa, reconocía específicamente los dsARN; sin embargo, estudios recientes han comprobado que además reconoce las señales 5'-metil-cap-ARN de los virus gripales<span class="elsevierStyleSup">25</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Estudios experimentales han demostrado que la infección gripal induce la activación en los linfocitos y macrófagos del sistema de reconocimiento del factor de activación kappa beta (NF-kB), que se encarga de regular la expresión de las citocinas proinflamatorias, tales como la interleucina 1 (IL-1), IL-6, IL-8 y el factor de necrosis tumoral<span class="elsevierStyleSup">24,25</span>. Inicialmente, se creía que la activación del sistema NF-kB bloqueaba la replicación gripal; sin embargo, estudios recientes parecen demostrar que su inducción determinaría la promoción de la replicación viral en las células epiteliales del tracto respiratorio. Este fenómeno parece deberse a un incremento en el transporte de la ribonucleoproteína viral del núcleo al citoplasma celular en las primeras fases de la apoptosis. Por lo tanto, en la actualidad parece confirmado que el complejo sistema NF-kB facilita más que dificulta la replicación de los virus gripales<span class="elsevierStyleSup">26</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Como se puede deducir de los dos sistemas anteriores, el elemento clave en este tipo de respuestas es la inducción de los interferones tipo 1 (IFN-α y IFN-β). Los IFN inducen un estado celular antiviral y potencian las respuestas inmunitarias innatas y a las células inmunitarias efectoras. Hasta tal punto constituyen un elemento clave en la respuesta inmunitaria frente a los virus gripales, que éstos han desarrollado un elemento, la proteína NS1, capaz de bloquear e inactivar la respuesta en IFN de las células respiratorias<span class="elsevierStyleSup">25,27</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Células efectoras del tracto respiratorio </span></p><p class="elsevierStylePara">Las células epiteliales del tracto respiratorio superior son las primeras células diana de la infección por los virus gripales y, por lo tanto, las primeras que deben responder con la inmunidad innata<span class="elsevierStyleSup">28,29</span>. La infección de las células respiratorias determina la liberación de IFN-1 y citocinas, tal como la IL-8, lo que comporta una inducción y estimulación de los neutrófilos de la zona. Como consecuencia de la infección gripal lítica, las células epiteliales apoptósicas y necróticas liberan factores biológicos que promueven la fagocitosis a través de macrófagos y neutrófilos. Además de ello, se produce la liberación de gran cantidad de mediadores de la inflamación, defensinas y proteínas surfactantes, que contribuyen a la fase más temprana de defensa o inmunidad innata frente a la infección gripal<span class="elsevierStyleSup">30</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Las células dendríticas (CD) son una de las piezas clave en la respuesta innata y adaptativa de las infecciones respiratorias. Existen dos poblaciones de CD que participan en la respuesta innata frente a las infecciones gripales: las CD convencionales (CDcs) y productoras (CDps). Las primeras están en un estado inmaduro previo a la infección gripal y se desarrollan tras su migración a los nódulos linfáticos locales; éstas participan activamente en la presentación antigénica<span class="elsevierStyleSup">31,32</span>. </p><p class="elsevierStylePara">Las productoras son la principal fuente de IFN tipo 1. Ambos tipos celulares producen sucesivas oleadas de citocinas después de la infección gripal y se encargan de coordinar diferentes aspectos de la inmunidad innata y adaptativa frente a la gripe<span class="elsevierStyleSup">33,34</span>. Las interacciones entre las cepas gripales y las CD son un importante factor de virulencia viral; así el virus H5N1 es capaz de replicarse en las CDcs y destruirlas, disminuyendo la respuesta innata inicial<span class="elsevierStyleSup">35</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El papel de las células <span class="elsevierStyleItalic">natural killer </span>(NK) se ha confirmado con los estudios experimentales de Gazit et al<span class="elsevierStyleSup">36</span>. Estos autores han comprobado que los ratones que carecen del receptor celular NK (NKp46) presentan una mortalidad aumentada frente a la infección gripal. El reconocimiento de este receptor por parte del virus determinada una activación e interacción con las CD y la iniciación de la cascada de citocinas que comportan una patología inmunológica local que agrava la patología replicativa viral<span class="elsevierStyleSup">29,31</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los macrófagos alveolares son unas células clave en la destrucción de los microorganismos, que llegan al tracto respiratorio inferior y liberan citocinas proinflamatorias que determinan la llegada de otras células inmunológicas (efecto llamada)<span class="elsevierStyleSup">37,38</span>. Los monocitos y macrófagos hemáticos también participan en las fases iniciales de la respuesta inmunitaria frente a los virus gripales. Una de las principales funciones de los macrófagos alveolares es la fagocitosis de las células infectadas en fase de apoptosis, con la eliminación de los detritus celulares y las citotoxinas inflamatorias. Los virus de la gripe producen infecciones abortivas, no permisivas, en los neutrófilos y monocitos, por ello estas células no pueden actuar como reservorio para este tipo de virus. La proteína PB1-F2 gripal determina un incremento de la patogenicidad y la virulencia, produciendo un efecto apoptósico directo sobre los macrófagos alveolares<span class="elsevierStyleSup">39</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los leucocitos polimorfonucleares y, en particular, los neutrófilos son las primeras células en llegar al punto de entrada de los virus gripales, siendo la única respuesta celular en los 2 primeros días de la infección<span class="elsevierStyleSup">29,30</span>. La función básica de éstos es la eliminación, por fagocitosis y lisis, no sólo de las células inicialmente infectadas, sino incluso de las partículas virales incluidas en las secreciones mucosas del tracto respiratorio<span class="elsevierStyleSup">40</span>. Aunque el papel verdadero de los neutrófilos en la respuesta innata frente a los virus gripales es controvertida, las opiniones más generalizadas apoyan su participación y papel favorable en las primeras respuestas inmunitarias frente a esta infección<span class="elsevierStyleSup">40,41</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En resumen, la inmunidad innata, a pesar de su complejidad bioquímica y celular, es un elemento esencial en las primeras respuestas del huésped frente a la infección gripal. De sus primeras respuestas dependerá la evolución del proceso infectivo y de la intensidad posterior de la respuesta postinnata, y especialmente del desarrollo de una respuesta inmunitaria de tipo celular que mantenga una memoria inmunológica que permita hacer frente a posteriores infecciones por otras cepas gripales.</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Correspondencia:<br></br></span>Dr. J. Reina.<br></br> Unidad de Virología. Servicio de Microbiología. Hospital Universitario Son Dureta. Andrea Doria 55. 07014 Palma de Mallorca.<br></br> Correo electrónico: <a href="mailto:jorge.reina@ssib.es" class="elsevierStyleCrossRefs">jorge.reina@ssib.es</a></p>" "pdfFichero" => "72v11n01a13150864pdf001.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:41 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Innate immune recognition." 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