Vacunación frente al herpes zóster

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Fuente: Berger et al17." ] ] ] "textoCompleto" => "Introducción El virus de la varicela zóster (VVZ) es un alfa-herpes virus que causa dos enfermedades en la especie humana: la varicela, que es la infección primaria, y el herpes zóster, ocasionado por la reactivación endógena de los virus que persisten de forma latente en los ganglios de las raíces sensoriales dorsales o craneales después de la infección primaria1,2. Esta reactivación se produce, por lo general, al disminuir la inmunidad celular frente al virus por diferentes causas (inmunosenescencia ligada a la edad y enfermedades que deprimen la inmunidad celular) mientras se mantiene la inmunidad humoral1-3. La infección latente se produce en la mayoría de los primoinfectados por el virus, pero sólo el 25-30% de los infectados desarrollan el herpes zóster en algún momento de su vida3.La varicela, la infección primaria por el VVZ, es una enfermedad típica de la infancia, aunque afecta también a los adultos jóvenes, caracterizada por un exantema vesicular generalizado, con vesículas en diferentes estadios de evolución; a veces va acompañada de fiebre1.El herpes zóster, la infección secundaria por el VVZ, afecta principalmente a los adultos, sobre todo a los ancianos, y a los pacientes de cualquier edad con inmunidad celular deprimida2. Se caracteriza por una erupción vesicular unilateral dolorosa, localizada en el dermatoma inervado por las raíces sensoriales de los ganglios dorsales o craneales inflamados como consecuencia de la reactivación del virus, que ha permanecido latente en estos ganglios desde la infección primaria1-3.En la actualidad, se dispone de vacunas de virus vivos atenuados para la prevención de estas dos enfermedades: la «vacuna de la varicela»4 para la prevención de la infección primaria por el VVZ y la «vacuna frente al herpes zóster» para la prevención de la reactivación endógena clínica por el VVZ latente en los ganglios sensoriales de las raíces dorsales o craneales de los individuos previamente infectados por el virus5.En un artículo publicado recientemente en esta revista, se ha efectuado una revisión de la historia natural de la infección por el VVZ6. En el número anterior se ha publicado una revisión sobre la epidemiología del herpes zóster7.En el presente artículo se efectúa una revisión del estado actual de la vacuna frente al herpes zóster. Vacunas frente al virus de la varicela zóster Las vacunas antivaricela atenuada y frente al herpes zóster pueden modificar la historia natural de la infección por el VVZ.La vacuna antivaricela atenuada es de bajo contenido antigénico (< 2.000 unidades formadoras de placa [ufp]) y tiene por objeto la prevención de la infección por el VVZ, reduciendo la incidencia de la enfermedad, igual que las demás vacunas comercializadas hasta el momento para la prevención de las enfermedades inmunoprevenibles4. Administrada a los niños que todavía no han entrado en contacto con el virus, desencadena una respuesta inmunitaria humoral y celular parecida a la de la infección natural, aunque de menor intensidad, que los protegerá frente al padecimiento de la enfermedad clínica en futuros contactos con el virus4.La primera vacuna de virus vivos atenuados contra la varicela fue desarrollada en Japón a principios de los años setenta por Takahashi1. Al principio, sólo fue autorizada para su uso en pacientes inmunodeprimidos, y más adelante, a partir de 1989, se autorizó también para la vacunación sistemática de los niños sanos de ese país. En Europa fue introducida a mediados de los años ochenta para uso exclusivo en pacientes inmunodeprimidos. En Estados Unidos, después de más de 20 años de controversia, fue autorizada en 1995 para la vacunación sistemática de los niños sanos y los adultos susceptibles8.Esta vacuna ha demostrado ser eficaz en la prevención de la varicela clásica en los niños vacunados y efectiva en la prevención de la enfermedad cuando se administra de forma universal a la población infantil9. El impacto poblacional en términos de reducción de la incidencia de la enfermedad, de los ingresos hospitalarios y de las muertes por sus complicaciones ha sido muy importante9.Investigaciones efectuadas en niños leucémicos y en población infantil sana han demostrado que los niños vacunados presentan menor incidencia de herpes zóster durante la edad infantil que los no vacunados, lo cual constituye un beneficio adicional de esta vacunación, aunque sus posibles efectos sobre la población adulta se verán a largo plazo10-14.La vacuna frente al herpes zóster es la misma vacuna de la varicela atenuada, pero con contenido antigénico mucho más elevado (más de 18.000 ufp)15. Su objetivo es la reducción de la incidencia y de la gravedad del herpes zóster. Administrada en los individuos previamente infectados por el VVZ, incrementa la inmunidad celular específica frente a la infección y modifica la historia natural de la enfermedad, reduciendo o eliminando el riesgo de reactivación de los virus latentes en los ganglios sensoriales5.La observación de que la incidencia y la gravedad del herpes zóster se incrementan con el deterioro progresivo de la inmunidad celular específica frente al VVZ que se produce al aumentar la edad16-18 (fig. 1) junto con la constatación de que las recidivas de herpes zóster son muy poco frecuentes en los individuos inmunocompetentes, posiblemente porque la reactivación del virus que causa la enfermedad da lugar a un refuerzo de la inmunidad celular que los protege frente a posteriores episodios de herpes zóster5,19,20, condujo a formular la hipótesis de que la vacunación de los ancianos inmunocompetentes con la vacuna antivaricela atenuada podría incrementar la inmunidad celular específica frente al VVZ y reducir la incidencia y gravedad de la enfermedad en los individuos vacunados21,22. Dado que las respuestas inmunitarias en las personas mayores están disminuidas, desde el primer momento se consideró que la carga antigénica de la vacuna debía incrementarse considerablemente para obtener resultados significativos22.<img src="72v11n03-13174516fig1.jpg" alt="Figura 1. Disminución de la inmunidad celular específica frente al virus de la varicela zóster (VVZ) en personas inmunocompetentes. *Medida mediante la prueba de proliferación linfocítica. Fuente: Berger et al17."></img>Figura 1. Disminución de la inmunidad celular específica frente al virus de la varicela zóster (VVZ) en personas inmunocompetentes. *Medida mediante la prueba de proliferación linfocítica. Fuente: Berger et al17.El primer enunciado de la hipótesis se ha confirmado por varios estudios de inmunogenicidad que han demostrado que la vacunación de los ancianos inmunocompetentes con la vacuna de la varicela atenuada de elevada potencia antigénica (> 19.400 ufp por dosis) incrementa la inmunidad humoral y celular específica frente al VVZ22-26. La vacuna induce incrementos significativos de los valores medios de anticuerpos anti-VVZ específicos, los índices de proliferación linfocítica, la frecuencia de respuesta de células T específicas y la secreción de interferón gamma (IFN-γ) en las personas mayores. El segundo se ha probado por un ensayo clínico controlado, aleatorizado y doble ciego realizado en personas inmunocompetentes de 60 o más años atendidas en 22 centros del Veterans Administration Affaires de Estados Unidos. El estudio (Shingles Prevention Study), que ha incluido a 38.546 personas (20.750 de 60 a 69 años; 17.800 de 70 a 79 años, y 2.500 de 80 o más años) ha demostrado que la vacuna es segura y eficaz en la reducción de la carga de la enfermedad, de la neuralgia postherpética y de la incidencia de herpes zóster en las personas de más de 60 años inmunocompetentes15. La vacuna (Zostavax®) se ha comercializado en el año 2006 en Estados Unidos y recientemente en Europa27,28. Un subestudio de este ensayo ha demostrado también la inmunogenicidad de la vacuna. Vacuna frente al herpes zóster La vacuna frente al herpes zóster de elevado contenido antigénico fue comercializada en Estados Unidos en 2006 y recientemente lo ha sido en Europa.Su inmunogenicidad, eficacia protectora y tolerabilidad han sido probadas en el Shingles Prevention Study, realizado en 22 centros de la Veterans Administration de Estados Unidos15. También se han realizado varios estudios coste-efectividad para evaluar la eficiencia de la vacunación.Inmunogenicidad La inmunogenicidad de las primeras vacunas anti-VVZ de elevado contenido antigénico para la prevención del herpes zóster usadas en los primeros estudios utilizó como indicador de inmunidad celular frente al VVZ la frecuencia de células T respondedoras específicas (RCF). Según Levin et al29, los resultados de este ensayo se correlacionan bien con el otro ensayo utilizado posteriormente, el IFN-γ ELISPOT, si bien este último tendría mayor sensibilidad que el primero. En todos los estudios quedó demostrado que las vacunas de alto contenido antigénico eran capaces de reforzar la inmunidad celular y, en consecuencia, reducir la susceptibilidad al padecimiento de la enfermedad22-26,29. En estos estudios se observó que la respuesta inmunitaria se reduce con la edad y que es mayor cuanto más elevado es el contenido antigénico de la vacuna26-29.El ensayo clínico controlado de Oxman et al15 Shingles Prevention Study, diseñado en principio para evaluar la eficacia protectora de la vacuna, ha incluido un subestudio inmunológico que ha confirmado los resultados de los estudios realizados anteriormente.Se incluyó en el subestudio a todos los sujetos de 2 de los 22 centros participantes en el Shingles Prevention Study (n = 709 en Denver y n = 688 en San Diego)30,31. Se tomaron muestras de sangre de todos los individuos incluidos en el estudio (vacunados y controles) para determinar su estado inmunitario (inmunidad humoral, gpELISA e inmunidad celular RCF y IFN-γ ELISPOT) antes y después de la vacunación30,31.En la tabla 1 se observa que la vacunación refuerza de forma importante la inmunidad humoral y celular frente al virus de la varicela zóster. Antes de la vacunación, el estado inmunitario era semejante en los sujetos incluidos en el grupo que se debía vacunar y en el que iba a recibir el placebo. A las 6 semanas, los títulos y recuentos se habían doblado en los sujetos vacunados en comparación con los del grupo control, sin que se superpusieran los intervalos de confianza (IC), lo que da significación estadística a las diferencias30.<img src="72v11n03-13174516fig2.jpg" alt="TABLA 1 Inmunogenicidad de la vacuna frente al herpes zóster Subestudio del Shingles Prevention Study"></img>En la figura 2 se observa que los valores de inmunidad celular y las diferencias con los controles se mantienen a los 3 años de la vacunación30.<img src="72v11n03-13174516fig3.jpg" alt="Figura 2. Respuestas inmunitarias celulares específicas frente al virus de la varicela zóster según el tiempo transcurrido desde la vacunación (subestudio del ensayo de Oxman). IFN: interferón. Fuente: Levin et al30."></img>Figura 2. Respuestas inmunitarias celulares específicas frente al virus de la varicela zóster según el tiempo transcurrido desde la vacunación (subestudio del ensayo de Oxman). IFN: interferón. Fuente: Levin et al30.En el mismo estudio se ha confirmado que la respuesta inmunitaria celular disminuye con la edad, pero en todos los grupos de edad los vacunados presentaron recuentos de IFN-γ ELISPOT sensiblemente más elevados que los sujetos del grupo control, si bien en las personas de más de 80 años los IC se superponían, lo que resta significación estadística a las diferencias (fig. 3)30.<img src="72v11n03-13174516fig4.jpg" alt="Figura 3. Respuestas inmunitarias celulares específicas frente a la vacuna del herpes zóster a las 6 semanas de la vacunación según la edad (subestudio del ensayo de Oxman). IFN: interferón. Fuente: Levin et al30."></img>Figura 3. Respuestas inmunitarias celulares específicas frente a la vacuna del herpes zóster a las 6 semanas de la vacunación según la edad (subestudio del ensayo de Oxman). IFN: interferón. Fuente: Levin et al30.La vacuna comercializada en Estados Unidos debe mantenerse congelada hasta su utilización. La vacuna comercializada en Europa sólo deberá conservarse refrigerada, igual que la mayoría de las vacunas de uso común. Un ensayo clínico controlado realizado por Gilderman et al32 ha demostrado que la inmunogenicidad de la nueva formulación, medida mediante la determinación de anticuerpos específicos anti-VZ con la técnica gpELISA, no es inferior a la de la vacuna congelada utilizada en Estados Unidos. Estos resultados han sido fundamentales para el registro de la nueva formulación vacunal en Europa por parte de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA). Esta agencia ha considerado suficiente el criterio de correlato inmunitario para la autorización de la vacuna, sin necesidad de efectuar nuevos ensayos clínicos para evaluar la eficacia protectora.Otros estudios realizados por Kerzner et al33 y Sutradhar et al34 han demostrado que la inmunogenicidad de la vacuna en las personas de 50 a 59 años no es inferior a la observada en las personas de 60 o más años. Los resultados de estos estudios sirvieron a la EMEA para extender en Europa el uso de la vacuna a las personas de 50 a 59 años (en Estados Unidos y Canadá la vacuna sólo está autorizada para los mayores de 60 años).De gran interés práctico son los ensayos clínicos controlados llevados a cabo para evaluar la imunogenicidad y la seguridad de la vacuna frente al herpes zóster administrada de forma concomitante con las otras vacunas de uso corriente en las personas mayores: la antigripal inactivada y la antineumocócica polisacárida. El estudio de Kerzner et al33 ha demostrado que la respuesta inmunitaria humoral frente al VVZ no se reduce con la administración concomitante de las vacunas del zóster y la antigripal inactivada, lo que permite su autorización simultánea en caso necesario. En cambio, el ensayo de MacIntyre et al35 ha encontrado que la administración concomitante o secuencial de las vacunas frente al zóster y neumocócica polisacárida reduce la respuesta inmunitaria frente al VVZ en comparación con la administración aislada de las dos vacunas. Por ello, con el fin de evitar una posible reducción de la respuesta inmunitaria celular frente al VVZ, ambas vacunas no deben administrarse simultáneamente.Por último, estudios recientes de inmunogenicidad han demostrado que las vacunas frente al herpes zóster pueden administrarse sin ningún problema en los pacientes inmunocompetentes con historial de haber padecido herpes zóster antes de la vacunación y en los afectos de enfermedades crónicas (diabetes, enfermedad pulmonar obstructiva crónica), ya que se cumplen estrictamente los criterios de no inferioridad en relación con la administración a los sujetos que no han presentado el zóster anteriormente o que no presentan enfermedades crónicas36,37. Eficacia protectora La eficacia protectora de la vacuna frente al herpes zóster se ha evaluado en el Shingles Prevention Study, efectuado en 22 centros del Veterans Administration Affairs de Estados Unidos. Este estudio, dirigido por Oxman et al15, incluyó a un total de 38.456 personas de más de 60 años inmunocompetentes, distribuidas aleatoriamente en dos grupos: el grupo de intervención (n = 19.254), que recibió una dosis subcutánea de la vacuna, y el grupo de control (n = 19.247), que recibió un placebo.El objetivo primario del estudio fue evaluar la eficacia protectora de la vacuna en la reducción de la carga de la enfermedad y de la incidencia de la neuralgia postherpética. Como objetivo secundario se planteó investigar la reducción de la incidencia de herpes zóster.Todos los sujetos incluidos en el estudio fueron seguidos durante 3,5 años (Shingles Prevention Study).En una subencuesta, los participantes (7.320 vacunados y 6.250 controles) fueron seguidos desde los 3,5 a los 7 años de la aleatorización para evaluar la persistencia de la eficacia vacunal (Short-Term Persistence Study) a medio plazo38. Por último, otro subestudio, actualmente en curso, evaluará la persistencia de la eficacia desde los 7 a los 10 años de la aleatorización (Long-Term Persistence Study).En las páginas que siguen se presentan los resultados de los dos primeros estudios.Es muy importante destacar que ninguno de los médicos clínicos, estadísticos, epidemiólogos y expertos en herpes zóster que participaron en el diseño, recogida o análisis de los datos, o como miembros del comité de expertos encargado de la monitorización y el seguimiento de la investigación, conocían el estado vacunal de los pacientes.Las 38.546 personas de más de 60 años participantes en el estudio fueron asignadas de forma aleatoria al grupo vacunado con la vacuna atenuada de la varicela zóster de elevado contenido antigénico, cepa OKA-Merck (n = 19.270) o al grupo control que recibió un placebo (n = 19.276).La vacuna contenía de promedio 24.600 ufp por dosis (18 veces más que la vacuna pediátrica de la misma cepa comercializada en Estados Unidos para la prevención de la varicela, que contiene 1.350 ufp por dosis). Los sujetos vacunados recibieron una dosis subcutánea de 0,5 ml de la vacuna y fueron seguidos durante 3 años y medio.Los resultados finales evaluados fueron: la carga de la enfermedad debida a herpes zóster, la incidencia de neuralgia postherpética y la incidencia de herpes zóster. La carga de la enfermedad es una medida que tiene en cuenta tanto la gravedad, en función del dolor, como la duración de la enfermedad. Para medir la carga de la enfermedad se sumó, en los pacientes que desarrollaron herpes zóster, la puntuación de dolor máxima (ningún dolor 0, peor dolor imaginable 10), en cada uno de los 182 días tras la aparición del rash, y posteriormente se calculó la carga de enfermedad media en el grupo de sujetos vacunados y en el grupo placebo. La neuralgia postherpética se definió como un «dolor asociado al herpes zóster» con una puntuación de 3 a 10, que persistía o se iniciaba más de 90 días después de la aparición del exantema. Los casos de herpes zóster se confirmaron por PCR, cultivo o diagnóstico clínico con el visto bueno del comité de evaluación clínica.La eficacia de la vacuna se expresó en porcentaje y se midió mediante la fórmula clásica: eficacia vacunal (EV) = 1 - RR, siendo RR el riesgo relativo (cociente entre la incidencia en los vacunados y la incidencia en los no vacunados, multiplicado por 100).Se calcularon la estimación puntual (%) y los IC del 95% para cada uno de los resultados finales evaluados (carga de la enfermedad, incidencia de neuralgia postherpética e incidencia de herpes zóster) y para el conjunto de sujetos participantes (≥ 60 años) y los subgrupos de edad de 60 a 69 años y de 70 o más años.El Shingles Prevention Study demostró que la vacunación con la vacuna de la varicela atenuada de elevado contenido antigénico disminuye en un 51,3% (IC del 95%, 44,2-57,6) la incidencia de herpes zóster y en un 66,5% (IC del 95%, 47,5-79,2) la de la neuralgia postherpética. Pero lo que es más importante es que la carga de la enfermedad se reduce en un 61,1% (IC del 95%, 51,1-69,1). En las personas más mayores, de 70 o más años, la eficacia protectora frente a la ocurrencia de herpes zóster es menor que en las personas de 60 a 69 años, pero se mantiene la eficacia en la reducción de la carga de la enfermedad y, sobre todo, en la prevención de la neuralgia postherpética (fig. 4).<img src="72v11n03-13174516fig5.jpg" alt="Figura 4. Eficacia según la edad de la vacunación frente al herpes zóster en la reducción de la carga de la enfermedad, de la incidencia de neuralgia postherpética y de la incidencia de herpes zóster. IC: intervalo de confianza. Fuente: Oxman et al15."></img>Figura 4. Eficacia según la edad de la vacunación frente al herpes zóster en la reducción de la carga de la enfermedad, de la incidencia de neuralgia postherpética y de la incidencia de herpes zóster. IC: intervalo de confianza. Fuente: Oxman et al15.Las estimaciones de Kaplan-Meier del efecto de la vacuna sobre la incidencia acumulada de neuralgia postherpética (fig. 5) y de herpes zóster (fig. 6) en la población en estudio son demostrativas de la eficacia protectora acumulada de la vacuna durante los 3 años y medio de seguimiento de los pacientes incluidos en el estudio.<img src="72v11n03-13174516fig6.jpg" alt="Figura 5. Estimaciones de Kaplan-Meier del efecto de la vacuna frente al herpes zóster sobre la incidencia acumulada de la neuralgia postherpética en la población en estudio por intención de tratar modificada. Fuente: Oxman et al15."></img>Figura 5. Estimaciones de Kaplan-Meier del efecto de la vacuna frente al herpes zóster sobre la incidencia acumulada de la neuralgia postherpética en la población en estudio por intención de tratar modificada. Fuente: Oxman et al15.<img src="72v11n03-13174516fig7.jpg" alt="Figura 6. Estimaciones de Kaplan-Meier del efecto de la vacuna frente al herpes zóster sobre la incidencia acumulada de herpes zóster en la población en estudio por intención de tratar modificada. Fuente: Oxman et al15."></img>Figura 6. Estimaciones de Kaplan-Meier del efecto de la vacuna frente al herpes zóster sobre la incidencia acumulada de herpes zóster en la población en estudio por intención de tratar modificada. Fuente: Oxman et al15.Un resultado final de gran interés ha sido que «la puntuación de la gravedad media de la enfermedad» fue inferior en los casos de herpes zóster ocurridos en el grupo vacunado que en los ocurridos en el grupo que recibió el placebo, en especial en las personas de más de 70 años (fig. 7). Además, la duración media del dolor fue más corta en los pacientes que habían sido vacunados que en el grupo placebo (21 frente a 24 días; p < 0,005). Ello significa que en los casos en los que la vacuna no ha sido capaz de prevenir la enfermedad, sí lo ha sido en la reducción de su gravedad.<img src="72v11n03-13174516fig8.jpg" alt="Figura 7. Puntuación de la gravedad de la enfermedad en los casos con herpes zóster en sujetos vacunados y sujetos que recibieron placebo. HZ: herpes zóster. Fuente: Oxman et al15."></img>Figura 7. Puntuación de la gravedad de la enfermedad en los casos con herpes zóster en sujetos vacunados y sujetos que recibieron placebo. HZ: herpes zóster. Fuente: Oxman et al15.El Short-Term Study38, recientemente terminado, ha demostrado que la eficacia de la vacuna se mantiene a medio plazo, si bien a los 7 años el límite inferior del IC está por debajo de cero para la reducción de la neuralgia postherpética y de la incidencia de herpes zóster, probablemente porque al disminuir la n del estudio es más difícil alcanzar significación estadística, pero la tendencia es clara en el sentido de que la protección se mantiene (figs. 8-10)38.<img src="72v11n03-13174516fig9.jpg" alt="Figura 8. Eficacia de la vacuna frente al herpes zóster en la reducción de la carga de la enfermedad a los 4 y 7 años después de la vacunación (subestudio del ensayo de Oxman). Fuente: Schmader et al38."></img>Figura 8. Eficacia de la vacuna frente al herpes zóster en la reducción de la carga de la enfermedad a los 4 y 7 años después de la vacunación (subestudio del ensayo de Oxman). Fuente: Schmader et al38.<img src="72v11n03-13174516fig10.jpg" alt="Figura 9. Eficacia de la vacuna frente al herpes zóster en la reducción de la neuralgia postherpética a los 4 y 7 años después de la vacunación (subestudio del ensayo de Oxman). Fuente: Schmader et al38."></img>Figura 9. Eficacia de la vacuna frente al herpes zóster en la reducción de la neuralgia postherpética a los 4 y 7 años después de la vacunación (subestudio del ensayo de Oxman). Fuente: Schmader et al38.<img src="72v11n03-13174516fig11.jpg" alt="Figura 10. Eficacia de la vacuna frente al herpes zóster en la reducción de la incidencia de la enfermedad a los 4 y 7 años después de la vacunación (subestudio del ensayo de Oxman). Fuente: Schmader et al38."></img>Figura 10. Eficacia de la vacuna frente al herpes zóster en la reducción de la incidencia de la enfermedad a los 4 y 7 años después de la vacunación (subestudio del ensayo de Oxman). Fuente: Schmader et al38.Cuando la eficacia no se calcula por años sino por períodos (tabla 2), la protección se mantiene elevada, tanto en el período de seguimiento del Short-Term Persistence Study (3,5-7 años) como en el Pooled Analysis del SPS y el STPS (0-7 años)38. <img src="72v11n03-13174516fig12.jpg" alt="TABLA 2 Eficacia de la vacuna estimada frente al herpes zóster en la reducción de la carga de la enfermedad y de la incidencia de neuralgia postherpética y de herpes zóster (Shingles Prevention Study [SPS], substudy of the Shingles Prevention Study [STPS] y pooled analysis de los dos estudios)"></img>Reactogenicidad y tolerabilidad El Shingles Prevention Study ha proporcionado mucha información sobre la reactogenicidad de la vacuna frente al herpes zóster15. Durante el desarrollo del estudio se registraron todos los acontecimientos acaecidos durante los 42 días siguientes al día de la vacunación en todos los participantes. A partir de entonces, sólo se registraron los acontecimientos adversos graves si los notificaba el participante y si el médico del centro consideraba que podían estar relacionados con la vacunación. Los ingresos hospitalarios y los fallecimientos se identificaron sobre la base de la información proporcionada por las familias en las llamadas telefónicas mensuales de seguimiento.Además, unas 300 personas de cada uno de los centros del estudio participaron en un subestudio en el que los efectos adversos se vigilaron de forma más estrecha. Cada uno de ellos llevaba un registro diario de la temperatura corporal, síntomas y signos en el lugar de la inyección y otros síntomas clínicos ocurridos durante los 42 días siguientes a la vacunación. Estos datos eran anotados en una tarjeta de informe que era remitida al equipo investigador. Todos ellos fueron contactados posteriormente para identificar todas las hospitalizaciones ocurridas durante el período de seguimiento15.La vacuna fue, en general, muy bien tolerada15. Durante los primeros 42 días después de la vacunación, las defunciones, el número y la clase de efectos adversos sistémicos fueron similares en el grupo vacunado y el grupo control (tabla 3).<img src="72v11n03-13174516fig13.jpg" alt="TABLA 3 Acontecimientos adversos en vacunados y receptores de placebo Shingles Prevention Study"></img>Los exantemas variceliformes en el lugar de la inyección fueron más frecuentes en el grupo vacunado que en el grupo que recibió el placebo, pero la incidencia de este tipo de exantema en lugares distintos del sitio de la inyección fue similar en ambos grupos. El número de casos de herpes zóster diagnosticados durante los primeros 42 días fue de 7 en el grupo vacunado y 24 en el grupo control15.En el subestudio de tolerabilidad (unas 300 personas en cada centro participante en el estudio) hubo una proporción significativamente más elevada de efectos adversos en el lugar de la inyección en el grupo vacunado que en el grupo control. Las más frecuentes fueron: eritema (35,8%), dolor e hipersensibilidad a la palpación (34,5%), hinchazón (26,2%) y prurito (7,1%). Ningún otro efecto adverso en el lugar de la inyección se observó en más del 2% de los vacunados. También fueron más frecuentes en el grupo vacunado los efectos adversos sistémicos que se consideraron relacionados con la vacuna15. Eficiencia Después de la comercialización de la vacuna frente al herpes zóster se han publicado 6 estudios de evaluación económica de la vacunación: 3 efectuados en Estados Unidos39-41, 1 en Inglaterra y Gales42 y 2 en Canadá43,44. Antes de la comercialización de la vacuna, otro estudio realizado en Inglaterra evaluó el coste-efectividad potencial y no presentó datos de coste-efectividad, por lo que no se considerará en esta revisión45.En estos estudios se compararon los costes de la enfermedad sin y con la vacunación con los costes de la vacunación. Para ello se constituyeron cohortes teóricas de vacunados y no vacunados, y se siguieron durante períodos (horizontes temporales), variables según el estudio, en función de la duración estimada de la protección vacunal. La carga de la enfermedad fue la estimada para el país donde se realiza el estudio y la eficacia vacunal fue la del Shingles Prevention Study. El coste de la vacuna fue el vigente en el país donde se realiza el estudio.Los costes se estimaron en la moneda local del estudio (coste de 2005-2006 en 5 estudios y de 2008 en otro). Los costes y los beneficios se descontaron a tasas del 2-5%, según el estudio.En 4 estudios el análisis se realizó desde la perspectiva de la sociedad (incluidos costes directos e indirectos), en uno desde la perspectiva del proveedor (incluyó sólo costes directos) y en otro desde las dos perspectivas (tabla 4).<img src="72v11n03-13174516fig14.jpg" alt="TABLA 4 Resumen de los estudios de coste-efectividad de la vacuna frente al herpes-zóster"></img>En todos ellos se realizó un análisis de sensibilidad para estimar los resultados de las variaciones en las principales variables del estudio (coste de la enfermedad, duración de la protección vacunal, coste de la vacuna, etc.). Los estudios son difícilmente comparables por las importantes diferencias metodológicas entre ellos 46. A pesar de ello, permiten extraer ciertas conclusiones: en ningún estudio la vacunación ahorra dinero, ni al proveedor ni a la sociedad. Las razones coste-efectividad incrementales (coste por año de vida de calidad ganado) son variables (desde 16.000 hasta más de 100.000 dólares americanos). En general, las estimaciones de las razones coste-efectividad fueron más bajas cuando los costes de la vacuna eran más bajos, cuando la duración estimada de la protección vacunal era más larga y cuando las cohortes teóricas vacunadas eran de más edad. Como en todos los estudios de evaluación económica, estos resultados sólo son válidos para los países en los que se ha realizado el estudio y no son extrapolables a otros. De hecho, lo ideal sería que cada país realizara su propio estudio de evaluación económica. La carga de la enfermedad no varía mucho entre unos países y otros, pero sí los costes directos e indirectos. De todas formas, estos últimos son menos relevantes, ya que los colectivos que se deben vacunar están teóricamente jubilados o a punto de terminar su vida laboral.Brisson et al47 han calculado el número estimado de personas que se deben vacunar para prevenir los diferentes eventos de salud relacionados con el herpes zóster. Supuesta la eficacia del estudio de Oxman et al15 y que la protección conferida no se reduce con el tiempo, para la cohorte de 65 años de edad es necesario vacunar a 11 personas para prevenir un caso de herpes zóster, a 43 para prevenir un caso de neuralgia postherpética, a 165 para evitar la pérdida de un año de vida de calidad, a 3.762 para evitar la pérdida de un año de vida, y a 23.319 para prevenir una muerte (tabla 5).<img src="72v11n03-13174516fig15.jpg" alt="TABLA 5 Número de personas que se deben vacunar para prevenir los diferentes eventos de salud relacionados con el herpes zóster. Caso base: vacunación de la cohorte de 65 años; sin reducción de la eficacia protectora de la vacuna con el tiempo"></img>Indicaciones, contraindicaciones y pautas de administración La vacuna frente al herpes zóster está autorizada en Estados Unidos y Canadá para la prevención del herpes zóster en las personas inmunocompetentes de ≥ 60 años. En la Unión Europea se ha registrado recientemente para la prevención del herpes zóster y la neuralgia postherpética en las personas de ≥ 50 años. La EMEA ha considerado que la carga de la enfermedad en el grupo de edad de 50 a 59 años es suficientemente elevada como para justificar la indicación. Además, no parece que el beneficio/riesgo sea muy diferente en estas edades que en edades más avanzadas.La vacuna comercializada en Europa se conserva refrigerada y se administra por vía subcutánea, preferiblemente en la región deltoidea (viales de 0,65 ml que contienen un mínimo de 19.400 ufp por dosis).La vacuna está contraindicada en las mujeres embarazadas y en los pacientes con tuberculosis activa no tratada, inmunodeficiencia primaria y adquirida, tratamiento con fármacos inmunosupresores, corticoides sistémicos o terapia de reemplazo con corticoides. Los tratamientos con corticoides por vía tópica, nasal o intraauricular no contraindican la vacunación. En la tabla 6 se sintetizan las pautas de actuación en los pacientes que presentan estas afecciones o son sometidos a los tratamientos citados.<img src="72v11n03-13174516fig16.jpg" alt="TABLA 6 Uso de la vacuna frente al herpes zóster en los pacientes inmunodeprimidos"></img>La vacuna puede administrarse de forma concomitante con la vacuna de la gripe inactivada, pero debe evitarse aplicarla simultáneamente con la vacuna neumocócica 23-valente.Los pacientes con historia previa de herpes zóster pueden ser vacunados sin ningún problema, igual que los pacientes afectados de enfermedades crónicas. Conclusiones La historia natural de la infección por el VVZ es hoy en día bien conocida.Las vacunas antivaricela y frente al herpes zóster pueden modificar de forma favorable esta historia natural, reduciendo la incidencia de la varicela y del herpes zóster, y sus complicaciones, respectivamente.La vacuna frente al herpes zóster es la primera vacuna que no se administra para prevenir la ocurrencia de una infección, sino para reducir la probabilidad de reactivación de una infección ocurrida anteriormente, cuyo agente se ha mantenido latente en el cuerpo humano9. En España todos los adultos se pueden beneficiar de esta vacuna, ya que prácticamente el 100% de la población ha sido infectada por el virus antes de los 40 años de edad9.Un aspecto importante que debemos destacar es que esta vacuna puede ser útil en el futuro para dar respuesta y minimizar uno de los problemas planteados por la vacunación universal de la población infantil frente a la varicela: el posible incremento de la incidencia de herpes zóster en ancianos cuando la vacunación de la población infantil frente a la varicela alcance coberturas vacunales elevadas y se reduzca mucho la circulación del virus salvaje, con la consiguiente reducción de los contactos de la población adulta con el virus, lo que comportará la reducción de los refuerzos o booster de la inmunidad celular y el aumento de la probabilidad de reactivación del virus2.La vacuna frente al herpes zóster es un instrumento preventivo que puede contribuir en el futuro a mejorar la calidad de vida de las personas mayores, un colectivo cada vez más numeroso, que pide de forma acuciante intervenciones que incrementen su salud y calidad de vida. Los gobiernos de los países desarrollados así lo han entendido y las intervenciones dirigidas a la población anciana figuran en los primeros lugares de la lista de prioridades de los planes de salud. Es de esperar que, una vez comercializada en nuestro país, se dé a esta vacuna la prioridad que le corresponde entre las intervenciones preventivas a ofrecer a las personas de edad avanzada, igual que se acaba de hacer en Estados Unidos.En octubre de 2008 el Advisory Committee on Immunization Practices de Estados Unidos ha votado la recomendación de la vacunación universal de las personas de 60 o más años. En Europa, la vacuna ha sido autorizada recientemente para las personas de 50 o más años inmunocompetentes.<hr></hr>Correspondencia: Dr. L. Salleras. Facultat de Medicina. Universitat de Barcelona. Servicio de Medicina Preventiva. Hospital Clínic. Casanova, 143. 08036 Barcelona. España. 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Estadísticas

Herpes-zoster vaccination

L.. Sallerasa, M.. Sallerasb

a Departamento de Salud Pública. Facultad de Medicina. Universidad de Barcelona. Servicio de Medicina Preventiva. Hospital Clínic. Barcelona. España.

b Servicio de Dermatología. Hospital del Sagrado Corazón. Barcelona. España.

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pero s&#243;lo el 25-30&#37; de los infectados desarrollan el herpes z&#243;ster en alg&#250;n momento de su vida<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La varicela&#44; la infecci&#243;n primaria por el VVZ&#44; es una enfermedad t&#237;pica de la infancia&#44; aunque afecta tambi&#233;n a los adultos j&#243;venes&#44; caracterizada por un exantema vesicular generalizado&#44; con ves&#237;culas en diferentes estadios de evoluci&#243;n&#59; a veces va acompa&#241;ada de fiebre<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El herpes z&#243;ster&#44; la infecci&#243;n secundaria por el VVZ&#44; afecta principalmente a los adultos&#44; sobre todo a los ancianos&#44; y a los pacientes de cualquier edad con inmunidad celular deprimida<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Se caracteriza por una erupci&#243;n vesicular unilateral dolorosa&#44; localizada en el dermatoma inervado por las ra&#237;ces sensoriales de los ganglios dorsales o craneales inflamados como consecuencia de la reactivaci&#243;n del virus&#44; que ha permanecido latente en estos ganglios desde la infecci&#243;n primaria<span class="elsevierStyleSup">1-3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad&#44; se dispone de vacunas de virus vivos atenuados para la prevenci&#243;n de estas dos enfermedades&#58; la &#171;vacuna de la varicela&#187;<span class="elsevierStyleSup">4</span> para la prevenci&#243;n de la infecci&#243;n primaria por el VVZ y la &#171;vacuna frente al herpes z&#243;ster&#187; para la prevenci&#243;n de la reactivaci&#243;n end&#243;gena cl&#237;nica por el VVZ latente en los ganglios sensoriales de las ra&#237;ces dorsales o craneales de los individuos previamente infectados por el virus<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un art&#237;culo publicado recientemente en esta revista&#44; se ha efectuado una revisi&#243;n de la historia natural de la infecci&#243;n por el VVZ<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; En el n&#250;mero anterior se ha publicado una revisi&#243;n sobre la epidemiolog&#237;a del herpes z&#243;ster<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el presente art&#237;culo se efect&#250;a una revisi&#243;n del estado actual de la vacuna frente al herpes z&#243;ster&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Vacunas frente al virus de la varicela z&#243;ster </span></p><p class="elsevierStylePara">Las vacunas antivaricela atenuada y frente al herpes z&#243;ster pueden modificar la historia natural de la infecci&#243;n por el VVZ&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La vacuna antivaricela atenuada es de bajo contenido antig&#233;nico &#40;&#60; 2&#46;000 unidades formadoras de placa &#91;ufp&#93;&#41; y tiene por objeto la prevenci&#243;n de la infecci&#243;n por el VVZ&#44; reduciendo la incidencia de la enfermedad&#44; igual que las dem&#225;s vacunas comercializadas hasta el momento para la prevenci&#243;n de las enfermedades inmunoprevenibles<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Administrada a los ni&#241;os que todav&#237;a no han entrado en contacto con el virus&#44; desencadena una respuesta inmunitaria humoral y celular parecida a la de la infecci&#243;n natural&#44; aunque de menor intensidad&#44; que los proteger&#225; frente al padecimiento de la enfermedad cl&#237;nica en futuros contactos con el virus<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La primera vacuna de virus vivos atenuados contra la varicela fue desarrollada en Jap&#243;n a principios de los a&#241;os setenta por Takahashi<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Al principio&#44; s&#243;lo fue autorizada para su uso en pacientes inmunodeprimidos&#44; y m&#225;s adelante&#44; a partir de 1989&#44; se autoriz&#243; tambi&#233;n para la vacunaci&#243;n sistem&#225;tica de los ni&#241;os sanos de ese pa&#237;s&#46; En Europa fue introducida a mediados de los a&#241;os ochenta para uso exclusivo en pacientes inmunodeprimidos&#46; En Estados Unidos&#44; despu&#233;s de m&#225;s de 20 a&#241;os de controversia&#44; fue autorizada en 1995 para la vacunaci&#243;n sistem&#225;tica de los ni&#241;os sanos y los adultos susceptibles<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Esta vacuna ha demostrado ser eficaz en la prevenci&#243;n de la varicela cl&#225;sica en los ni&#241;os vacunados y efectiva en la prevenci&#243;n de la enfermedad cuando se administra de forma universal a la poblaci&#243;n infantil<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; El impacto poblacional en t&#233;rminos de reducci&#243;n de la incidencia de la enfermedad&#44; de los ingresos hospitalarios y de las muertes por sus complicaciones ha sido muy importante<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Investigaciones efectuadas en ni&#241;os leuc&#233;micos y en poblaci&#243;n infantil sana han demostrado que los ni&#241;os vacunados presentan menor incidencia de herpes z&#243;ster durante la edad infantil que los no vacunados&#44; lo cual constituye un beneficio adicional de esta vacunaci&#243;n&#44; aunque sus posibles efectos sobre la poblaci&#243;n adulta se ver&#225;n a largo plazo<span class="elsevierStyleSup">10-14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La vacuna frente al herpes z&#243;ster es la misma vacuna de la varicela atenuada&#44; pero con contenido antig&#233;nico mucho m&#225;s elevado &#40;m&#225;s de 18&#46;000 ufp&#41;<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Su objetivo es la reducci&#243;n de la incidencia y de la gravedad del herpes z&#243;ster&#46; Administrada en los individuos previamente infectados por el VVZ&#44; incrementa la inmunidad celular espec&#237;fica frente a la infecci&#243;n y modifica la historia natural de la enfermedad&#44; reduciendo o eliminando el riesgo de reactivaci&#243;n de los virus latentes en los ganglios sensoriales<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La observaci&#243;n de que la incidencia y la gravedad del herpes z&#243;ster se incrementan con el deterioro progresivo de la inmunidad celular espec&#237;fica frente al VVZ que se produce al aumentar la edad<span class="elsevierStyleSup">16-18</span> &#40;fig&#46; 1&#41; junto con la constataci&#243;n de que las recidivas de herpes z&#243;ster son muy poco frecuentes en los individuos inmunocompetentes&#44; posiblemente porque la reactivaci&#243;n del virus que causa la enfermedad da lugar a un refuerzo de la inmunidad celular que los protege frente a posteriores episodios de herpes z&#243;ster<span class="elsevierStyleSup">5&#44;19&#44;20</span>&#44; condujo a formular la hip&#243;tesis de que la vacunaci&#243;n de los ancianos inmunocompetentes con la vacuna antivaricela atenuada podr&#237;a incrementar la inmunidad celular espec&#237;fica frente al VVZ y reducir la incidencia y gravedad de la enfermedad en los individuos vacunados<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span>&#46; Dado que las respuestas inmunitarias en las personas mayores est&#225;n disminuidas&#44; desde el primer momento se consider&#243; que la carga antig&#233;nica de la vacuna deb&#237;a incrementarse considerablemente para obtener resultados significativos<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v11n03-13174516fig1.jpg" alt="Figura 1&#46; Disminuci&#243;n de la inmunidad celular espec&#237;fica frente al virus de la varicela z&#243;ster &#40;VVZ&#41; en personas inmunocompetentes&#46; &#42;Medida mediante la prueba de proliferaci&#243;n linfoc&#237;tica&#46; Fuente&#58; Berger et al17&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 1&#46; </span>Disminuci&#243;n de la inmunidad celular espec&#237;fica frente al virus de la varicela z&#243;ster &#40;VVZ&#41; en personas inmunocompetentes&#46; &#42;Medida mediante la prueba de proliferaci&#243;n linfoc&#237;tica&#46; Fuente&#58; Berger et al<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El primer enunciado de la hip&#243;tesis se ha confirmado por varios estudios de inmunogenicidad que han demostrado que la vacunaci&#243;n de los ancianos inmunocompetentes con la vacuna de la varicela atenuada de elevada potencia antig&#233;nica &#40;&#62; 19&#46;400 ufp por dosis&#41; incrementa la inmunidad humoral y celular espec&#237;fica frente al VVZ<span class="elsevierStyleSup">22-26</span>&#46; La vacuna induce incrementos significativos de los valores medios de anticuerpos anti-VVZ espec&#237;ficos&#44; los &#237;ndices de proliferaci&#243;n linfoc&#237;tica&#44; la frecuencia de respuesta de c&#233;lulas T espec&#237;ficas y la secreci&#243;n de interfer&#243;n gamma &#40;IFN-&#947;&#41; en las personas mayores&#46; El segundo se ha probado por un ensayo cl&#237;nico controlado&#44; aleatorizado y doble ciego realizado en personas inmunocompetentes de 60 o m&#225;s a&#241;os atendidas en 22 centros del Veterans Administration Affaires de Estados Unidos&#46; El estudio &#40;Shingles Prevention Study&#41;&#44; que ha incluido a 38&#46;546 personas &#40;20&#46;750 de 60 a 69 a&#241;os&#59; 17&#46;800 de 70 a 79 a&#241;os&#44; y 2&#46;500 de 80 o m&#225;s a&#241;os&#41; ha demostrado que la vacuna es segura y eficaz en la reducci&#243;n de la carga de la enfermedad&#44; de la neuralgia postherp&#233;tica y de la incidencia de herpes z&#243;ster en las personas de m&#225;s de 60 a&#241;os inmunocompetentes<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; La vacuna &#40;Zostavax<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; se ha comercializado en el a&#241;o 2006 en Estados Unidos y recientemente en Europa<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span>&#46; Un subestudio de este ensayo ha demostrado tambi&#233;n la inmunogenicidad de la vacuna&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Vacuna frente al herpes z&#243;ster </span></p><p class="elsevierStylePara">La vacuna frente al herpes z&#243;ster de elevado contenido antig&#233;nico fue comercializada en Estados Unidos en 2006 y recientemente lo ha sido en Europa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Su inmunogenicidad&#44; eficacia protectora y tolerabilidad han sido probadas en el Shingles Prevention Study&#44; realizado en 22 centros de la Veterans Administration de Estados Unidos<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Tambi&#233;n se han realizado varios estudios coste-efectividad para evaluar la eficiencia de la vacunaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inmunogenicidad </span></p><p class="elsevierStylePara">La inmunogenicidad de las primeras vacunas anti-VVZ de elevado contenido antig&#233;nico para la prevenci&#243;n del herpes z&#243;ster usadas en los primeros estudios utiliz&#243; como indicador de inmunidad celular frente al VVZ la frecuencia de c&#233;lulas T respondedoras espec&#237;ficas &#40;RCF&#41;&#46; Seg&#250;n Levin et al<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#44; los resultados de este ensayo se correlacionan bien con el otro ensayo utilizado posteriormente&#44; el IFN-&#947; ELISPOT&#44; si bien este &#250;ltimo tendr&#237;a mayor sensibilidad que el primero&#46; En todos los estudios qued&#243; demostrado que las vacunas de alto contenido antig&#233;nico eran capaces de reforzar la inmunidad celular y&#44; en consecuencia&#44; reducir la susceptibilidad al padecimiento de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">22-26&#44;29</span>&#46; En estos estudios se observ&#243; que la respuesta inmunitaria se reduce con la edad y que es mayor cuanto m&#225;s elevado es el contenido antig&#233;nico de la vacuna<span class="elsevierStyleSup">26-29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El ensayo cl&#237;nico controlado de Oxman et al<span class="elsevierStyleSup">15</span> Shingles Prevention Study&#44; dise&#241;ado en principio para evaluar la eficacia protectora de la vacuna&#44; ha incluido un subestudio inmunol&#243;gico que ha confirmado los resultados de los estudios realizados anteriormente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se incluy&#243; en el subestudio a todos los sujetos de 2 de los 22 centros participantes en el Shingles Prevention Study &#40;n &#61; 709 en Denver y n &#61; 688 en San Diego&#41;<span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span>&#46; Se tomaron muestras de sangre de todos los individuos incluidos en el estudio &#40;vacunados y controles&#41; para determinar su estado inmunitario &#40;inmunidad humoral&#44; gpELISA e inmunidad celular RCF y IFN-&#947; ELISPOT&#41; antes y despu&#233;s de la vacunaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 1 se observa que la vacunaci&#243;n refuerza de forma importante la inmunidad humoral y celular frente al virus de la varicela z&#243;ster&#46; Antes de la vacunaci&#243;n&#44; el estado inmunitario era semejante en los sujetos incluidos en el grupo que se deb&#237;a vacunar y en el que iba a recibir el placebo&#46; A las 6 semanas&#44; los t&#237;tulos y recuentos se hab&#237;an doblado en los sujetos vacunados en comparaci&#243;n con los del grupo control&#44; sin que se superpusieran los intervalos de confianza &#40;IC&#41;&#44; lo que da significaci&#243;n estad&#237;stica a las diferencias<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v11n03-13174516fig2.jpg" alt="TABLA 1 Inmunogenicidad de la vacuna frente al herpes z&#243;ster Subestudio del Shingles Prevention Study"></img></p><p class="elsevierStylePara">En la figura 2 se observa que los valores de inmunidad celular y las diferencias con los controles se mantienen a los 3 a&#241;os de la vacunaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v11n03-13174516fig3.jpg" alt="Figura 2&#46; Respuestas inmunitarias celulares espec&#237;ficas frente al virus de la varicela z&#243;ster seg&#250;n el tiempo transcurrido desde la vacunaci&#243;n &#40;subestudio del ensayo de Oxman&#41;&#46; IFN&#58; interfer&#243;n&#46; Fuente&#58; Levin et al30&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 2&#46; </span>Respuestas inmunitarias celulares espec&#237;ficas frente al virus de la varicela z&#243;ster seg&#250;n el tiempo transcurrido desde la vacunaci&#243;n &#40;subestudio del ensayo de Oxman&#41;&#46; IFN&#58; interfer&#243;n&#46; Fuente&#58; Levin et al<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el mismo estudio se ha confirmado que la respuesta inmunitaria celular disminuye con la edad&#44; pero en todos los grupos de edad los vacunados presentaron recuentos de IFN-&#947; ELISPOT sensiblemente m&#225;s elevados que los sujetos del grupo control&#44; si bien en las personas de m&#225;s de 80 a&#241;os los IC se superpon&#237;an&#44; lo que resta significaci&#243;n estad&#237;stica a las diferencias &#40;fig&#46; 3&#41;<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v11n03-13174516fig4.jpg" alt="Figura 3&#46; Respuestas inmunitarias celulares espec&#237;ficas frente a la vacuna del herpes z&#243;ster a las 6 semanas de la vacunaci&#243;n seg&#250;n la edad &#40;subestudio del ensayo de Oxman&#41;&#46; IFN&#58; interfer&#243;n&#46; Fuente&#58; Levin et al30&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 3&#46; </span>Respuestas inmunitarias celulares espec&#237;ficas frente a la vacuna del herpes z&#243;ster a las 6 semanas de la vacunaci&#243;n seg&#250;n la edad &#40;subestudio del ensayo de Oxman&#41;&#46; IFN&#58; interfer&#243;n&#46; Fuente&#58; Levin et al<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La vacuna comercializada en Estados Unidos debe mantenerse congelada hasta su utilizaci&#243;n&#46; La vacuna comercializada en Europa s&#243;lo deber&#225; conservarse refrigerada&#44; igual que la mayor&#237;a de las vacunas de uso com&#250;n&#46; Un ensayo cl&#237;nico controlado realizado por Gilderman et al<span class="elsevierStyleSup">32</span> ha demostrado que la inmunogenicidad de la nueva formulaci&#243;n&#44; medida mediante la determinaci&#243;n de anticuerpos espec&#237;ficos anti-VZ con la t&#233;cnica gpELISA&#44; no es inferior a la de la vacuna congelada utilizada en Estados Unidos&#46; Estos resultados han sido fundamentales para el registro de la nueva formulaci&#243;n vacunal en Europa por parte de la Agencia Europea del Medicamento &#40;EMEA&#41;&#46; Esta agencia ha considerado suficiente el criterio de correlato inmunitario para la autorizaci&#243;n de la vacuna&#44; sin necesidad de efectuar nuevos ensayos cl&#237;nicos para evaluar la eficacia protectora&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otros estudios realizados por Kerzner et al<span class="elsevierStyleSup">33</span> y Sutradhar et al<span class="elsevierStyleSup">34</span> han demostrado que la inmunogenicidad de la vacuna en las personas de 50 a 59 a&#241;os no es inferior a la observada en las personas de 60 o m&#225;s a&#241;os&#46; Los resultados de estos estudios sirvieron a la EMEA para extender en Europa el uso de la vacuna a las personas de 50 a 59 a&#241;os &#40;en Estados Unidos y Canad&#225; la vacuna s&#243;lo est&#225; autorizada para los mayores de 60 a&#241;os&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De gran inter&#233;s pr&#225;ctico son los ensayos cl&#237;nicos controlados llevados a cabo para evaluar la imunogenicidad y la seguridad de la vacuna frente al herpes z&#243;ster administrada de forma concomitante con las otras vacunas de uso corriente en las personas mayores&#58; la antigripal inactivada y la antineumoc&#243;cica polisac&#225;rida&#46; El estudio de Kerzner et al<span class="elsevierStyleSup">33</span> ha demostrado que la respuesta inmunitaria humoral frente al VVZ no se reduce con la administraci&#243;n concomitante de las vacunas del z&#243;ster y la antigripal inactivada&#44; lo que permite su autorizaci&#243;n simult&#225;nea en caso necesario&#46; En cambio&#44; el ensayo de MacIntyre et al<span class="elsevierStyleSup">35</span> ha encontrado que la administraci&#243;n concomitante o secuencial de las vacunas frente al z&#243;ster y neumoc&#243;cica polisac&#225;rida reduce la respuesta inmunitaria frente al VVZ en comparaci&#243;n con la administraci&#243;n aislada de las dos vacunas&#46; Por ello&#44; con el fin de evitar una posible reducci&#243;n de la respuesta inmunitaria celular frente al VVZ&#44; ambas vacunas no deben administrarse simult&#225;neamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; estudios recientes de inmunogenicidad han demostrado que las vacunas frente al herpes z&#243;ster pueden administrarse sin ning&#250;n problema en los pacientes inmunocompetentes con historial de haber padecido herpes z&#243;ster antes de la vacunaci&#243;n y en los afectos de enfermedades cr&#243;nicas &#40;diabetes&#44; enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica&#41;&#44; ya que se cumplen estrictamente los criterios de no inferioridad en relaci&#243;n con la administraci&#243;n a los sujetos que no han presentado el z&#243;ster anteriormente o que no presentan enfermedades cr&#243;nicas<span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Eficacia protectora </span></p><p class="elsevierStylePara">La eficacia protectora de la vacuna frente al herpes z&#243;ster se ha evaluado en el Shingles Prevention Study&#44; efectuado en 22 centros del Veterans Administration Affairs de Estados Unidos&#46; Este estudio&#44; dirigido por Oxman et al<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; incluy&#243; a un total de 38&#46;456 personas de m&#225;s de 60 a&#241;os inmunocompetentes&#44; distribuidas aleatoriamente en dos grupos&#58; el grupo de intervenci&#243;n &#40;n &#61; 19&#46;254&#41;&#44; que recibi&#243; una dosis subcut&#225;nea de la vacuna&#44; y el grupo de control &#40;n &#61; 19&#46;247&#41;&#44; que recibi&#243; un placebo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo primario del estudio fue evaluar la eficacia protectora de la vacuna en la reducci&#243;n de la carga de la enfermedad y de la incidencia de la neuralgia postherp&#233;tica&#46; Como objetivo secundario se plante&#243; investigar la reducci&#243;n de la incidencia de herpes z&#243;ster&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos los sujetos incluidos en el estudio fueron seguidos durante 3&#44;5 a&#241;os &#40;Shingles Prevention Study&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En una subencuesta&#44; los participantes &#40;7&#46;320 vacunados y 6&#46;250 controles&#41; fueron seguidos desde los 3&#44;5 a los 7 a&#241;os de la aleatorizaci&#243;n para evaluar la persistencia de la eficacia vacunal &#40;Short-Term Persistence Study&#41; a medio plazo<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; Por &#250;ltimo&#44; otro subestudio&#44; actualmente en curso&#44; evaluar&#225; la persistencia de la eficacia desde los 7 a los 10 a&#241;os de la aleatorizaci&#243;n &#40;Long-Term Persistence Study&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En las p&#225;ginas que siguen se presentan los resultados de los dos primeros estudios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es muy importante destacar que ninguno de los m&#233;dicos cl&#237;nicos&#44; estad&#237;sticos&#44; epidemi&#243;logos y expertos en herpes z&#243;ster que participaron en el dise&#241;o&#44; recogida o an&#225;lisis de los datos&#44; o como miembros del comit&#233; de expertos encargado de la monitorizaci&#243;n y el seguimiento de la investigaci&#243;n&#44; conoc&#237;an el estado vacunal de los pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las 38&#46;546 personas de m&#225;s de 60 a&#241;os participantes en el estudio fueron asignadas de forma aleatoria al grupo vacunado con la vacuna atenuada de la varicela z&#243;ster de elevado contenido antig&#233;nico&#44; cepa OKA-Merck &#40;n &#61; 19&#46;270&#41; o al grupo control que recibi&#243; un placebo &#40;n &#61; 19&#46;276&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La vacuna conten&#237;a de promedio 24&#46;600 ufp por dosis &#40;18 veces m&#225;s que la vacuna pedi&#225;trica de la misma cepa comercializada en Estados Unidos para la prevenci&#243;n de la varicela&#44; que contiene 1&#46;350 ufp por dosis&#41;&#46; Los sujetos vacunados recibieron una dosis subcut&#225;nea de 0&#44;5 ml de la vacuna y fueron seguidos durante 3 a&#241;os y medio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados finales evaluados fueron&#58; la carga de la enfermedad debida a herpes z&#243;ster&#44; la incidencia de neuralgia postherp&#233;tica y la incidencia de herpes z&#243;ster&#46; La carga de la enfermedad es una medida que tiene en cuenta tanto la gravedad&#44; en funci&#243;n del dolor&#44; como la duraci&#243;n de la enfermedad&#46; Para medir la carga de la enfermedad se sum&#243;&#44; en los pacientes que desarrollaron herpes z&#243;ster&#44; la puntuaci&#243;n de dolor m&#225;xima &#40;ning&#250;n dolor 0&#44; peor dolor imaginable 10&#41;&#44; en cada uno de los 182 d&#237;as tras la aparici&#243;n del rash&#44; y posteriormente se calcul&#243; la carga de enfermedad media en el grupo de sujetos vacunados y en el grupo placebo&#46; La neuralgia postherp&#233;tica se defini&#243; como un &#171;dolor asociado al herpes z&#243;ster&#187; con una puntuaci&#243;n de 3 a 10&#44; que persist&#237;a o se iniciaba m&#225;s de 90 d&#237;as despu&#233;s de la aparici&#243;n del exantema&#46; Los casos de herpes z&#243;ster se confirmaron por PCR&#44; cultivo o diagn&#243;stico cl&#237;nico con el visto bueno del comit&#233; de evaluaci&#243;n cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La eficacia de la vacuna se expres&#243; en porcentaje y se midi&#243; mediante la f&#243;rmula cl&#225;sica&#58; eficacia vacunal &#40;EV&#41; &#61; 1 - RR&#44; siendo RR el riesgo relativo &#40;cociente entre la incidencia en los vacunados y la incidencia en los no vacunados&#44; multiplicado por 100&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se calcularon la estimaci&#243;n puntual &#40;&#37;&#41; y los IC del 95&#37; para cada uno de los resultados finales evaluados &#40;carga de la enfermedad&#44; incidencia de neuralgia postherp&#233;tica e incidencia de herpes z&#243;ster&#41; y para el conjunto de sujetos participantes &#40;&#8805; 60 a&#241;os&#41; y los subgrupos de edad de 60 a 69 a&#241;os y de 70 o m&#225;s a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El Shingles Prevention Study demostr&#243; que la vacunaci&#243;n con la vacuna de la varicela atenuada de elevado contenido antig&#233;nico disminuye en un 51&#44;3&#37; &#40;IC del 95&#37;&#44; 44&#44;2-57&#44;6&#41; la incidencia de herpes z&#243;ster y en un 66&#44;5&#37; &#40;IC del 95&#37;&#44; 47&#44;5-79&#44;2&#41; la de la neuralgia postherp&#233;tica&#46; Pero lo que es m&#225;s importante es que la carga de la enfermedad se reduce en un 61&#44;1&#37; &#40;IC del 95&#37;&#44; 51&#44;1-69&#44;1&#41;&#46; En las personas m&#225;s mayores&#44; de 70 o m&#225;s a&#241;os&#44; la eficacia protectora frente a la ocurrencia de herpes z&#243;ster es menor que en las personas de 60 a 69 a&#241;os&#44; pero se mantiene la eficacia en la reducci&#243;n de la carga de la enfermedad y&#44; sobre todo&#44; en la prevenci&#243;n de la neuralgia postherp&#233;tica &#40;fig&#46; 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v11n03-13174516fig5.jpg" alt="Figura 4&#46; Eficacia seg&#250;n la edad de la vacunaci&#243;n frente al herpes z&#243;ster en la reducci&#243;n de la carga de la enfermedad&#44; de la incidencia de neuralgia postherp&#233;tica y de la incidencia de herpes z&#243;ster&#46; IC&#58; intervalo de confianza&#46; Fuente&#58; Oxman et al15&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 4&#46; </span>Eficacia seg&#250;n la edad de la vacunaci&#243;n frente al herpes z&#243;ster en la reducci&#243;n de la carga de la enfermedad&#44; de la incidencia de neuralgia postherp&#233;tica y de la incidencia de herpes z&#243;ster&#46; IC&#58; intervalo de confianza&#46; Fuente&#58; Oxman et al<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las estimaciones de Kaplan-Meier del efecto de la vacuna sobre la incidencia acumulada de neuralgia postherp&#233;tica &#40;fig&#46; 5&#41; y de herpes z&#243;ster &#40;fig&#46; 6&#41; en la poblaci&#243;n en estudio son demostrativas de la eficacia protectora acumulada de la vacuna durante los 3 a&#241;os y medio de seguimiento de los pacientes incluidos en el estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v11n03-13174516fig6.jpg" alt="Figura 5&#46; Estimaciones de Kaplan-Meier del efecto de la vacuna frente al herpes z&#243;ster sobre la incidencia acumulada de la neuralgia postherp&#233;tica en la poblaci&#243;n en estudio por intenci&#243;n de tratar modificada&#46; Fuente&#58; Oxman et al15&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 5&#46; </span>Estimaciones de Kaplan-Meier del efecto de la vacuna frente al herpes z&#243;ster sobre la incidencia acumulada de la neuralgia postherp&#233;tica en la poblaci&#243;n en estudio por intenci&#243;n de tratar modificada&#46; Fuente&#58; Oxman et al<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v11n03-13174516fig7.jpg" alt="Figura 6&#46; Estimaciones de Kaplan-Meier del efecto de la vacuna frente al herpes z&#243;ster sobre la incidencia acumulada de herpes z&#243;ster en la poblaci&#243;n en estudio por intenci&#243;n de tratar modificada&#46; Fuente&#58; Oxman et al15&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 6&#46; </span>Estimaciones de Kaplan-Meier del efecto de la vacuna frente al herpes z&#243;ster sobre la incidencia acumulada de herpes z&#243;ster en la poblaci&#243;n en estudio por intenci&#243;n de tratar modificada&#46; Fuente&#58; Oxman et al<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un resultado final de gran inter&#233;s ha sido que &#171;la puntuaci&#243;n de la gravedad media de la enfermedad&#187; fue inferior en los casos de herpes z&#243;ster ocurridos en el grupo vacunado que en los ocurridos en el grupo que recibi&#243; el placebo&#44; en especial en las personas de m&#225;s de 70 a&#241;os &#40;fig&#46; 7&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; la duraci&#243;n media del dolor fue m&#225;s corta en los pacientes que hab&#237;an sido vacunados que en el grupo placebo &#40;21 frente a 24 d&#237;as&#59; p &#60; 0&#44;005&#41;&#46; Ello significa que en los casos en los que la vacuna no ha sido capaz de prevenir la enfermedad&#44; s&#237; lo ha sido en la reducci&#243;n de su gravedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v11n03-13174516fig8.jpg" alt="Figura 7&#46; Puntuaci&#243;n de la gravedad de la enfermedad en los casos con herpes z&#243;ster en sujetos vacunados y sujetos que recibieron placebo&#46; HZ&#58; herpes z&#243;ster&#46; Fuente&#58; Oxman et al15&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 7&#46; </span>Puntuaci&#243;n de la gravedad de la enfermedad en los casos con herpes z&#243;ster en sujetos vacunados y sujetos que recibieron placebo&#46; HZ&#58; herpes z&#243;ster&#46; Fuente&#58; Oxman et al<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El Short-Term Study<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#44; recientemente terminado&#44; ha demostrado que la eficacia de la vacuna se mantiene a medio plazo&#44; si bien a los 7 a&#241;os el l&#237;mite inferior del IC est&#225; por debajo de cero para la reducci&#243;n de la neuralgia postherp&#233;tica y de la incidencia de herpes z&#243;ster&#44; probablemente porque al disminuir la n del estudio es m&#225;s dif&#237;cil alcanzar significaci&#243;n estad&#237;stica&#44; pero la tendencia es clara en el sentido de que la protecci&#243;n se mantiene &#40;figs&#46; 8-10&#41;<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v11n03-13174516fig9.jpg" alt="Figura 8&#46; Eficacia de la vacuna frente al herpes z&#243;ster en la reducci&#243;n de la carga de la enfermedad a los 4 y 7 a&#241;os despu&#233;s de la vacunaci&#243;n &#40;subestudio del ensayo de Oxman&#41;&#46; Fuente&#58; Schmader et al38&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 8&#46; </span>Eficacia de la vacuna frente al herpes z&#243;ster en la reducci&#243;n de la carga de la enfermedad a los 4 y 7 a&#241;os despu&#233;s de la vacunaci&#243;n &#40;subestudio del ensayo de Oxman&#41;&#46; Fuente&#58; Schmader et al<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v11n03-13174516fig10.jpg" alt="Figura 9&#46; Eficacia de la vacuna frente al herpes z&#243;ster en la reducci&#243;n de la neuralgia postherp&#233;tica a los 4 y 7 a&#241;os despu&#233;s de la vacunaci&#243;n &#40;subestudio del ensayo de Oxman&#41;&#46; Fuente&#58; Schmader et al38&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 9&#46; </span>Eficacia de la vacuna frente al herpes z&#243;ster en la reducci&#243;n de la neuralgia postherp&#233;tica a los 4 y 7 a&#241;os despu&#233;s de la vacunaci&#243;n &#40;subestudio del ensayo de Oxman&#41;&#46; Fuente&#58; Schmader et al<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v11n03-13174516fig11.jpg" alt="Figura 10&#46; Eficacia de la vacuna frente al herpes z&#243;ster en la reducci&#243;n de la incidencia de la enfermedad a los 4 y 7 a&#241;os despu&#233;s de la vacunaci&#243;n &#40;subestudio del ensayo de Oxman&#41;&#46; Fuente&#58; Schmader et al38&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 10&#46; </span>Eficacia de la vacuna frente al herpes z&#243;ster en la reducci&#243;n de la incidencia de la enfermedad a los 4 y 7 a&#241;os despu&#233;s de la vacunaci&#243;n &#40;subestudio del ensayo de Oxman&#41;&#46; Fuente&#58; Schmader et al<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cuando la eficacia no se calcula por a&#241;os sino por per&#237;odos &#40;tabla 2&#41;&#44; la protecci&#243;n se mantiene elevada&#44; tanto en el per&#237;odo de seguimiento del Short-Term Persistence Study &#40;3&#44;5-7 a&#241;os&#41; como en el Pooled Analysis del SPS y el STPS &#40;0-7 a&#241;os&#41;<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v11n03-13174516fig12.jpg" alt="TABLA 2 Eficacia de la vacuna estimada frente al herpes z&#243;ster en la reducci&#243;n de la carga de la enfermedad y de la incidencia de neuralgia postherp&#233;tica y de herpes z&#243;ster &#40;Shingles Prevention Study &#91;SPS&#93;&#44; substudy of the Shingles Prevention Study &#91;STPS&#93; y pooled analysis de los dos estudios&#41;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Reactogenicidad y tolerabilidad </span></p><p class="elsevierStylePara">El Shingles Prevention Study ha proporcionado mucha informaci&#243;n sobre la reactogenicidad de la vacuna frente al herpes z&#243;ster<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Durante el desarrollo del estudio se registraron todos los acontecimientos acaecidos durante los 42 d&#237;as siguientes al d&#237;a de la vacunaci&#243;n en todos los participantes&#46; A partir de entonces&#44; s&#243;lo se registraron los acontecimientos adversos graves si los notificaba el participante y si el m&#233;dico del centro consideraba que pod&#237;an estar relacionados con la vacunaci&#243;n&#46; Los ingresos hospitalarios y los fallecimientos se identificaron sobre la base de la informaci&#243;n proporcionada por las familias en las llamadas telef&#243;nicas mensuales de seguimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s&#44; unas 300 personas de cada uno de los centros del estudio participaron en un subestudio en el que los efectos adversos se vigilaron de forma m&#225;s estrecha&#46; Cada uno de ellos llevaba un registro diario de la temperatura corporal&#44; s&#237;ntomas y signos en el lugar de la inyecci&#243;n y otros s&#237;ntomas cl&#237;nicos ocurridos durante los 42 d&#237;as siguientes a la vacunaci&#243;n&#46; Estos datos eran anotados en una tarjeta de informe que era remitida al equipo investigador&#46; Todos ellos fueron contactados posteriormente para identificar todas las hospitalizaciones ocurridas durante el per&#237;odo de seguimiento<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La vacuna fue&#44; en general&#44; muy bien tolerada<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Durante los primeros 42 d&#237;as despu&#233;s de la vacunaci&#243;n&#44; las defunciones&#44; el n&#250;mero y la clase de efectos adversos sist&#233;micos fueron similares en el grupo vacunado y el grupo control &#40;tabla 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v11n03-13174516fig13.jpg" alt="TABLA 3 Acontecimientos adversos en vacunados y receptores de placebo Shingles Prevention Study"></img></p><p class="elsevierStylePara">Los exantemas variceliformes en el lugar de la inyecci&#243;n fueron m&#225;s frecuentes en el grupo vacunado que en el grupo que recibi&#243; el placebo&#44; pero la incidencia de este tipo de exantema en lugares distintos del sitio de la inyecci&#243;n fue similar en ambos grupos&#46; El n&#250;mero de casos de herpes z&#243;ster diagnosticados durante los primeros 42 d&#237;as fue de 7 en el grupo vacunado y 24 en el grupo control<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el subestudio de tolerabilidad &#40;unas 300 personas en cada centro participante en el estudio&#41; hubo una proporci&#243;n significativamente m&#225;s elevada de efectos adversos en el lugar de la inyecci&#243;n en el grupo vacunado que en el grupo control&#46; Las m&#225;s frecuentes fueron&#58; eritema &#40;35&#44;8&#37;&#41;&#44; dolor e hipersensibilidad a la palpaci&#243;n &#40;34&#44;5&#37;&#41;&#44; hinchaz&#243;n &#40;26&#44;2&#37;&#41; y prurito &#40;7&#44;1&#37;&#41;&#46; Ning&#250;n otro efecto adverso en el lugar de la inyecci&#243;n se observ&#243; en m&#225;s del 2&#37; de los vacunados&#46; Tambi&#233;n fueron m&#225;s frecuentes en el grupo vacunado los efectos adversos sist&#233;micos que se consideraron relacionados con la vacuna<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Eficiencia </span></p><p class="elsevierStylePara">Despu&#233;s de la comercializaci&#243;n de la vacuna frente al herpes z&#243;ster se han publicado 6 estudios de evaluaci&#243;n econ&#243;mica de la vacunaci&#243;n&#58; 3 efectuados en Estados Unidos<span class="elsevierStyleSup">39-41</span>&#44; 1 en Inglaterra y Gales<span class="elsevierStyleSup">42</span> y 2 en Canad&#225;<span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span>&#46; Antes de la comercializaci&#243;n de la vacuna&#44; otro estudio realizado en Inglaterra evalu&#243; el coste-efectividad potencial y no present&#243; datos de coste-efectividad&#44; por lo que no se considerar&#225; en esta revisi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En estos estudios se compararon los costes de la enfermedad sin y con la vacunaci&#243;n con los costes de la vacunaci&#243;n&#46; Para ello se constituyeron cohortes te&#243;ricas de vacunados y no vacunados&#44; y se siguieron durante per&#237;odos &#40;horizontes temporales&#41;&#44; variables seg&#250;n el estudio&#44; en funci&#243;n de la duraci&#243;n estimada de la protecci&#243;n vacunal&#46; La carga de la enfermedad fue la estimada para el pa&#237;s donde se realiza el estudio y la eficacia vacunal fue la del Shingles Prevention Study&#46; El coste de la vacuna fue el vigente en el pa&#237;s donde se realiza el estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los costes se estimaron en la moneda local del estudio &#40;coste de 2005-2006 en 5 estudios y de 2008 en otro&#41;&#46; Los costes y los beneficios se descontaron a tasas del 2-5&#37;&#44; seg&#250;n el estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 4 estudios el an&#225;lisis se realiz&#243; desde la perspectiva de la sociedad &#40;incluidos costes directos e indirectos&#41;&#44; en uno desde la perspectiva del proveedor &#40;incluy&#243; s&#243;lo costes directos&#41; y en otro desde las dos perspectivas &#40;tabla 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v11n03-13174516fig14.jpg" alt="TABLA 4 Resumen de los estudios de coste-efectividad de la vacuna frente al herpes-z&#243;ster"></img></p><p class="elsevierStylePara">En todos ellos se realiz&#243; un an&#225;lisis de sensibilidad para estimar los resultados de las variaciones en las principales variables del estudio &#40;coste de la enfermedad&#44; duraci&#243;n de la protecci&#243;n vacunal&#44; coste de la vacuna&#44; etc&#46;&#41;&#46;</p> Los estudios son dif&#237;cilmente comparables por las importantes diferencias metodol&#243;gicas entre ellos <span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; A pesar de ello&#44; permiten extraer ciertas conclusiones&#58; en ning&#250;n estudio la vacunaci&#243;n ahorra dinero&#44; ni al proveedor ni a la sociedad&#46; Las razones coste-efectividad incrementales &#40;coste por a&#241;o de vida de calidad ganado&#41; son variables &#40;desde 16&#46;000 hasta m&#225;s de 100&#46;000 d&#243;lares americanos&#41;&#46; En general&#44; las estimaciones de las razones coste-efectividad fueron m&#225;s bajas cuando los costes de la vacuna eran m&#225;s bajos&#44; cuando la duraci&#243;n estimada de la protecci&#243;n vacunal era m&#225;s larga y cuando las cohortes te&#243;ricas vacunadas eran de m&#225;s edad&#46; <p class="elsevierStylePara">Como en todos los estudios de evaluaci&#243;n econ&#243;mica&#44; estos resultados s&#243;lo son v&#225;lidos para los pa&#237;ses en los que se ha realizado el estudio y no son extrapolables a otros&#46; De hecho&#44; lo ideal ser&#237;a que cada pa&#237;s realizara su propio estudio de evaluaci&#243;n econ&#243;mica&#46; La carga de la enfermedad no var&#237;a mucho entre unos pa&#237;ses y otros&#44; pero s&#237; los costes directos e indirectos&#46; De todas formas&#44; estos &#250;ltimos son menos relevantes&#44; ya que los colectivos que se deben vacunar est&#225;n te&#243;ricamente jubilados o a punto de terminar su vida laboral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Brisson et al<span class="elsevierStyleSup">47</span> han calculado el n&#250;mero estimado de personas que se deben vacunar para prevenir los diferentes eventos de salud relacionados con el herpes z&#243;ster&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Supuesta la eficacia del estudio de Oxman et al<span class="elsevierStyleSup">15</span> y que la protecci&#243;n conferida no se reduce con el tiempo&#44; para la cohorte de 65 a&#241;os de edad es necesario vacunar a 11 personas para prevenir un caso de herpes z&#243;ster&#44; a 43 para prevenir un caso de neuralgia postherp&#233;tica&#44; a 165 para evitar la p&#233;rdida de un a&#241;o de vida de calidad&#44; a 3&#46;762 para evitar la p&#233;rdida de un a&#241;o de vida&#44; y a 23&#46;319 para prevenir una muerte &#40;tabla 5&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v11n03-13174516fig15.jpg" alt="TABLA 5 N&#250;mero de personas que se deben vacunar para prevenir los diferentes eventos de salud relacionados con el herpes z&#243;ster&#46; Caso base&#58; vacunaci&#243;n de la cohorte de 65 a&#241;os&#59; sin reducci&#243;n de la eficacia protectora de la vacuna con el tiempo"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Indicaciones&#44; contraindicaciones y pautas de administraci&#243;n </span></p><p class="elsevierStylePara">La vacuna frente al herpes z&#243;ster est&#225; autorizada en Estados Unidos y Canad&#225; para la prevenci&#243;n del herpes z&#243;ster en las personas inmunocompetentes de &#8805; 60 a&#241;os&#46; En la Uni&#243;n Europea se ha registrado recientemente para la prevenci&#243;n del herpes z&#243;ster y la neuralgia postherp&#233;tica en las personas de &#8805; 50 a&#241;os&#46; La EMEA ha considerado que la carga de la enfermedad en el grupo de edad de 50 a 59 a&#241;os es suficientemente elevada como para justificar la indicaci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; no parece que el beneficio&#47;riesgo sea muy diferente en estas edades que en edades m&#225;s avanzadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La vacuna comercializada en Europa se conserva refrigerada y se administra por v&#237;a subcut&#225;nea&#44; preferiblemente en la regi&#243;n deltoidea &#40;viales de 0&#44;65 ml que contienen un m&#237;nimo de 19&#46;400 ufp por dosis&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La vacuna est&#225; contraindicada en las mujeres embarazadas y en los pacientes con tuberculosis activa no tratada&#44; inmunodeficiencia primaria y adquirida&#44; tratamiento con f&#225;rmacos inmunosupresores&#44; corticoides sist&#233;micos o terapia de reemplazo con corticoides&#46; Los tratamientos con corticoides por v&#237;a t&#243;pica&#44; nasal o intraauricular no contraindican la vacunaci&#243;n&#46; En la tabla 6 se sintetizan las pautas de actuaci&#243;n en los pacientes que presentan estas afecciones o son sometidos a los tratamientos citados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v11n03-13174516fig16.jpg" alt="TABLA 6 Uso de la vacuna frente al herpes z&#243;ster en los pacientes inmunodeprimidos"></img></p><p class="elsevierStylePara">La vacuna puede administrarse de forma concomitante con la vacuna de la gripe inactivada&#44; pero debe evitarse aplicarla simult&#225;neamente con la vacuna neumoc&#243;cica 23-valente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con historia previa de herpes z&#243;ster pueden ser vacunados sin ning&#250;n problema&#44; igual que los pacientes afectados de enfermedades cr&#243;nicas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones </span></p><p class="elsevierStylePara">La historia natural de la infecci&#243;n por el VVZ es hoy en d&#237;a bien conocida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las vacunas antivaricela y frente al herpes z&#243;ster pueden modificar de forma favorable esta historia natural&#44; reduciendo la incidencia de la varicela y del herpes z&#243;ster&#44; y sus complicaciones&#44; respectivamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La vacuna frente al herpes z&#243;ster es la primera vacuna que no se administra para prevenir la ocurrencia de una infecci&#243;n&#44; sino para reducir la probabilidad de reactivaci&#243;n de una infecci&#243;n ocurrida anteriormente&#44; cuyo agente se ha mantenido latente en el cuerpo humano<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; En Espa&#241;a todos los adultos se pueden beneficiar de esta vacuna&#44; ya que pr&#225;cticamente el 100&#37; de la poblaci&#243;n ha sido infectada por el virus antes de los 40 a&#241;os de edad<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un aspecto importante que debemos destacar es que esta vacuna puede ser &#250;til en el futuro para dar respuesta y minimizar uno de los problemas planteados por la vacunaci&#243;n universal de la poblaci&#243;n infantil frente a la varicela&#58; el posible incremento de la incidencia de herpes z&#243;ster en ancianos cuando la vacunaci&#243;n de la poblaci&#243;n infantil frente a la varicela alcance coberturas vacunales elevadas y se reduzca mucho la circulaci&#243;n del virus salvaje&#44; con la consiguiente reducci&#243;n de los contactos de la poblaci&#243;n adulta con el virus&#44; lo que comportar&#225; la reducci&#243;n de los refuerzos o <span class="elsevierStyleItalic">booster</span> de la inmunidad celular y el aumento de la probabilidad de reactivaci&#243;n del virus<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La vacuna frente al herpes z&#243;ster es un instrumento preventivo que puede contribuir en el futuro a mejorar la calidad de vida de las personas mayores&#44; un colectivo cada vez m&#225;s numeroso&#44; que pide de forma acuciante intervenciones que incrementen su salud y calidad de vida&#46; Los gobiernos de los pa&#237;ses desarrollados as&#237; lo han entendido y las intervenciones dirigidas a la poblaci&#243;n anciana figuran en los primeros lugares de la lista de prioridades de los planes de salud&#46; Es de esperar que&#44; una vez comercializada en nuestro pa&#237;s&#44; se d&#233; a esta vacuna la prioridad que le corresponde entre las intervenciones preventivas a ofrecer a las personas de edad avanzada&#44; igual que se acaba de hacer en Estados Unidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En octubre de 2008 el Advisory Committee on Immunization Practices de Estados Unidos ha votado la recomendaci&#243;n de la vacunaci&#243;n universal de las personas de 60 o m&#225;s a&#241;os&#46; En Europa&#44; la vacuna ha sido autorizada recientemente para las personas de 50 o m&#225;s a&#241;os inmunocompetentes&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Correspondencia&#58; </span>Dr&#46; L&#46; Salleras&#46;<br></br> Facultat de Medicina&#46; Universitat de Barcelona&#46; Servicio de Medicina Preventiva&#46; Hospital Cl&#237;nic&#46; Casanova&#44; 143&#46; 08036 Barcelona&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;salleras&#64;ub&#46;edu" class="elsevierStyleCrossRefs">salleras&#64;ub&#46;edu</a></p>"
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Información del artículo

ISSN: 15769887
Idioma original: Español

DOI:10.1016/S1576-9887(10)70023-6

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