Revisión
Panorámica de los receptores celulares del virus del papiloma humano y su repercusión en la purificación de partículas semejantes a virus
Overview of the cellular receptors of Human Papillomavirus and its impact on the purification of virus-like particles
J.F. Beltrán-Lissabet
Departamento de Bioquímica, Centro Nacional de Investigaciones Científicas, La Habana, Cuba
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Las secuencias aminoacídicas señaladas mediante un rectángulo en rojo hacen referencia a los sitios de reconocimiento por los anticuerpos utilizados en el estudio de Kim et al., denotadas por los números 1-2-3<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63,64</span></a>(A). Sitios de reconocimiento de los anticuerpos monoclonales Camvir-1, H16.V5 y H16.E70<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> (B).</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Virus del Papiloma Humano (VPH) es el causante de una de las enfermedades de transmisión sexual más comunes en todo el mundo, con niveles de prevalencia que varían con los estudios de población y localización geográfica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. La infección provocada por el VPH provoca prácticamente el 100% de todos los casos de cáncer cervical, y de una proporción sustancial de otras neoplasias anogenitales (cáncer anal, vaginal, y pene). El VPH está implicado en la génesis de otros cánceres, tales como el de cabeza, cuello (cavidad oral, laringe y faringe) y piel, y se sospecha que también está implicado en el desarrollo de la génesis de otras neoplasias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El VPH es un virus no envuelto, relativamente pequeño, presenta un genoma de ADN de doble cadena de aproximadamente 8.000 pares de bases, el cual está asociado a proteínas semejantes a histonas y protegido por una cápside con simetría icosaédrica que a su vez está formada por 72 capsómeros con un diámetro aproximado de 55 nm. El genoma del VPH contiene ocho marcos abiertos de lectura (MAL), que se divide en tres regiones: una región temprana (E, de sus siglas en inglés <span class="elsevierStyleItalic">Early</span>) que consiste en seis MAL (E1, E2, E4, E5, E6 y E7), los que codifican proteínas no estructurales implicadas en la replicación y oncogénesis del virus; una región larga de control (LCR, de sus siglas en inglés <span class="elsevierStyleItalic">Long Control Region</span>), la cual tiene la función reguladora de la transcripción de los genes virales E6 y E7; y la región tardía (L, de sus siglas en inglés <span class="elsevierStyleItalic">Late</span>) que codifica las proteínas estructurales L1 y L2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,4</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las cápsidas virales han evolucionado para cumplir numerosas funciones que son críticas en el establecimiento de la infección viral. En los virus no envueltos, como el caso del VPH, la cápsida proteica encierra y protege el ácido nucleico y proporciona el sitio de interacción inicial con la célula huésped, una vez que dicha interacción se establece, el virus es internalizado en la célula donde se produce un desensamblaje de la cápside viral liberándose el material genético del virus, el cual una vez liberado se pone en contacto con la maquinaria de replicación y transcripción celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. El objetivo del presente trabajo es describir los receptores celulares reportados hasta la fecha del VPH, así como la importancia y repercusión del conocimiento de estos en la purificación de partículas semejantes a virus del VPH.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Receptores celulares del virus del papiloma humano</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La identificación de los receptores celulares del virus del papiloma humano (VPH) comenzó con la observación de la interacción entre los virus del papiloma (VP) y las células. Roden et al. observaron que los viriones del virus del papiloma bovino tipo uno (BPV-1), así como las VLP (de sus siglas en inglés, <span class="elsevierStyleItalic">Virus-like Particles</span>) del VPH-16, eran capaces de unirse específicamente a varias líneas celulares de mamíferos, de origen fibroblástico y epitelial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Más tarde se reportó que las VLP de los VPH-11, VPH-16 y VPH-33 se podían adherir o internalizar en un amplio número de células<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Estos hallazgos sugirieron que el receptor de los VP estaba ampliamente expresado y evolutivamente conservado. Más tarde, Qi et al. reconfirmaron dichos resultados y además, demostraron que el receptor constituía una estructura sensible a la tripsina, también identificaron una línea de células B a las que las VLP no se adhieren, lo cual fue crítico par el comienzo de las investigaciones relacionadas con el estudio de los receptores de los VP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Integrina α6</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer candidato como receptor celular fue la integrina α6<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10–12</span></a>. Las integrinas son glicoproteínas heterodiméricas comprendidas por las subunidades α y β, y son expresadas en una gran variedad de células. Estas glicoproteínas están involucradas en las interacciones matriz-célula y célula-célula en donde son capaces de actuar como receptores virales para la adhesión y/o internalización en la célula hospedadora, como es el caso del echovirus (α2β1), coxsackievirus (αvβ3), hantavirus (β3), adenovirus (αvβ3/5), el virus de la fiebre aftosa (αvβ3)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha reportado que las subunidades α6, β4 y β1 están involucradas en la unión al VPH, por otra parte se ha reconocido que la integrina α6 juega un rol importante en este proceso, con la evidencia de que un anticuerpo monoclonal contra la subunidad integrina α6 redujo el grado de unión de VLP del VPH a la célula hospedadora, mientras que con los anticuerpos anti- β1 y anti- β4 no se pudo lograr dicho resultado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha reportado que la integrina α6 tiene la capacidad de presentar recurrencias a una vía de señalización para iniciar la replicación del ADN en los queratinocitos, la cual podría constituir una condición ideal para la replicación viral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque en un estudio se demostró que los heterodímeros α6β4 y α6β1 son capaces de unirse a las VLP del VPH <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>, solo se supuso que el heterodímero α6β4 funciona como un receptor para el VPH, debido a la asociación preferiblemente de la subunidad α6 con β4 en las células epiteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, también se evidenció que el complejo α6β4 es expresado exclusivamente en la capa basal celular del epitelio escamoso estratificado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, el cual presumiblemente constituye el único sitio de producción de los VP, mientras que el complejo α6β1 se halló relativamente en menor medida en células no relacionadas con la infección, lo cual podría explicar en parte, porque se ha reportado que los VPH son capaces de unirse a una amplia gama de células que no constituyen el hospedador natural del VPH en condiciones <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte, Evander et al. demostraron que la laminina, el ligando natural del complejo α6β4, es capaz de bloquear la unión de las VLP con las células HaCaT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. No obstante, el papel de la integrina α6 como receptor para el VPH durante la infección es algo controversial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10–12,15,16</span></a>, debido a la estrecha relación con los proteoglicanos como componentes de la matriz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. No obstante, recientemente se ha reportado que la asociación de la integrina con la proteína codificada por el gen CD151 parece contribuir con la infección del VPH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Laminina-332 (laminina 5)</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha sugerido que otro candidato como receptor para el VPH lo constituye la laminina-332, también denominada laminina-5<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">19,20</span></a>. En varios estudios se ha demostrado que el VPH se puede unir a este receptor, el cual está localizado en la membrana extracelular y es capaz de mediar la interacción con el VPH en dicha estructura celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20–22</span></a>, lo cual fue demostrado mediante la infección de xenoinjertos humanos sobre células HaCaT con viriones del VPH-11<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. No obstante, varios estudios señalan que la interacción del VPH con la laminina-332 no parece ser importante durante la infección provocada por el VPH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22–24</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha demostrado el posible funcionamiento de varias biomoléculas noveles, candidatas a receptores del VPH como: la ciclofilina B<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25,26</span></a>, el heterotetrámero anexina A2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27,28</span></a>, el factor de crecimiento epidérmico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29,30</span></a> y las tetraspaninas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18,31</span></a>. No obstante aún queda mucho que investigar en este campo, teniendo en cuenta que la mayoría de estos estudios no son concluyentes.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Proteoglicanos heparán sulfato/heparán sulfato</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las biomoléculas candidatas a receptores para el VPH, los proteoglicanos heparán sulfato (PHS) han sido los más estudiados debido al sólido cúmulo de evidencias que demuestran su función como receptores del VPH. Los PHS de la superficie celular son principalmente sindicanos y glipicanos, que son complejas moléculas compuestas por una proteína núcleo unida covalentemente a cadenas de glicosaminoglicanos, fundamentalmente el heparán sulfato (HS). Los glicosaminoglicanos compuestos por unidades alternadas de amino azúcares y ácido urónico son modificados postraduccionalmente por sulfatación y acetilación a varios grados, dando lugar a una variedad de moléculas con una heterogeneidad sustancial en su estructura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Los PHS están relacionados con una amplia variedad de fenómenos biológicos, tales como la organogénesis, la angiogénesis, la acción de las citoquinas y factores de crecimiento, el saneamiento de las heridas, y la adhesión celular; además participan como receptor primario en las células hospedadoras para disímiles virus, aunque la mayoría de ellos dependen de un receptor proteico secundario para realizar una eficiente internalización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. Dentro de los PHS se ha reportado que el HS juega un papel crítico en la unión del VPH a la superficie celular, teniendo en cuenta que la eliminación de los glicosaminoglicanos de HS de la superficie de los queratinocitos con heparinasa o hepararitinasa resulta en la reducción de entre un 80-90% de la unión de las VLP del VPH-11 a estas células<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. Por otra parte los pseudoviriones de los VPH-16/18/31/33/39/45/58/59/68 tienen la capacidad de transferir genes de una forma eficiente a las células COS-7, proceso que es inhibido cuando estos son previamente incubados con heparina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15,35</span></a>. De los PHS, se ha reportado que el sindecano-1 funciona como un receptor para el VPH, debido a que: las células K562 con expresión ectópica del sindecano-1 pueden mejorar su unión a las VLP del VPH-16<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>; el sindecano-1 es fuertemente regulado durante el saneamiento de las heridas, y ampliamente expresado durante la migración y la proliferación de los queratinocitos así como en los folículos pilosos, por lo tanto, los queratinocitos basales, además de los suprabasales cuando se exponen a un trauma menor o abrasión sobre expresan el sindecano-1, regulando fuertemente la capacidad de adhesión e internalización del VPH <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. En estudios llevados acabo por Roden et al. se demostró que las VLP conformadas por las proteínas estructurales L1 y L2 se unen a la superficie de los queratinocitos mediante la proteína L1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Más tarde se demostró que las lisinas correspondiente a los aminoácidos 278 y 361 en la secuencia aminoacídica de la proteína L1 localizadas sobre la superficie del pentámero, parecen ser los sitios de unión inicial al HS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>, indicando una interacción directa entre los PHS y la cápsida del VPH-16<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37,38</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha reportado que la conformación de la cápsida del VPH juega un rol crítico en la unión a la célula hospedadora. Inicialmente Joyce et al. identificaron mediante un estudio comparativo de las secuencias de 9 tipos del VPH (VPH-11/3/13/31/58/6b/40/7/42), una región conservada de unión al HS en la porción carboxilo terminal de la proteína L1. Esta región fue localizada en los últimos 15 residuos de la proteína L1 con una secuencia XBBBBXB donde B es Lys, Arg o His, la cual es similar a las secuencias consensos XBBXBX y XBBBXXBX de las proteínas conocidas de unión a la heparina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. No obstante, en estudios posteriores se reportó que la deleción en esta región no afecta la interacción de las VLP del VPH-33 con la heparina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, dicha interacción fue estrictamente dependiente de la conformación de la superficie de la proteína L1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>, sugiriendo que el extremo C-terminal básico de L1 no es suficiente para su unión a la heparina. Por otra parte se ha reportado que el extremo C-terminal no esta expuesto en la cápsida de los VP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40,41</span></a>. Todos estos datos sugirieron que la interacción entre la cápsida y la heparina requieren de una estructura superficial intacta, la cual proporciona un grupo de aminoácidos básicos cargados positivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En varios estudios, Selinka et al. propusieron que los viriones de los VP podrían existir en 2 formas conformacionales, la cerrada y la abierta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>. Day et al. demostraron este modelo en detalle mediante un estudio de neutralización del VPH con anticuerpos monoclonales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>. En este estudio, se emplearon los 3 anticuerpos monoclonales anti-VPH-16: H16.V5 (V5), H16.E70 (E70) y H16.U4 (U4), donde se demostró que los anticuerpos V5 y E70 que reconocen epítopos superpuestos localizados sobre la superficie de los capsómeros L1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>, no interfirieron con la unión del virión a la superficie de la célula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>, no siendo así cuando se empleó el anticuerpo U4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>. Estos datos sugirieron que la interacción entre el VPH y las células depende de la funcionalidad de los epítopos de la partícula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>. Joyce et al. reportaron que los cambios conformacionales inducidos por la célula pueden exponer el extremo C-terminal de la proteína L1, lo que resulta en una mayor unión entre los viriones y las células<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha reportado que la estructura de los PHS juega un papel esencial en la unión del VPH a la célula hospedera. Se ha demostrado que la sulfatación-O es suficiente para la unión de las VLP, la cual, no obstante, es requerida conjuntamente con la sulfatación-N por los pseudoviriones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>. Por otra parte se ha reconocido que los grupos 2-O-sulfato, primeramente localizados en los residuos del ácido idurónico en la heparina y HS; la N-sulfato de glucosamina; y la 6-O-sulfato glucosalina del lipopolisacárido, contribuyen con la interacción entre VLP del VPH-16 y la célula. Además las 8 unidades de monosacáridos de la heparina son suficientes para la unión de las VLP del VPH-16, la cual se incrementa cuando la cadena aumenta de 8-14 unidades, y decrece con 16 o más unidades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. Se ha demostrado en comparación con las líneas celulares epiteliales HeLa y HaCaT, que el cultivo primario de queratinocitos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> es igualmente difícil para su infección por diferentes tipos del VPH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32,44,45</span></a>. Una hipótesis para esto la podría constituir el hecho de que los PHS de la superficie de los queratinocitos en condiciones <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> pueden ser modificados mediante la N y O sulfatación, debido a las condiciones del cultivo y por tanto no son receptivos para la infección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>. Se ha especulado que las modificaciones pueden estar preferentemente presentes sobre los queratinocitos basales durante el saneamiento de las heridas, lo cual los hace más receptivos a la infección por el VPH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>. Por otra parte se ha demostrado que las células pgsF-17 (línea celular ovárica mutadas de hámster) deficientes en la sulfatación 2-O y 3-O muestran una reducida transducción de los pseudoviriones del VPH-16, indicando que las modificaciones específicas del HS facilitan la infección del VPH-16<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte se ha reportado que el HS no es requerido para la infección de los queratinocitos humanos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> por los viriones del VPH-31b<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>. En contraste, Jonson et al. obtuvieron resultados controversiales usando un modelo cervicovaginal murino, donde la infección <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> con el VPH-33 fue dependiente de los PHS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un reciente estudio realizado por Cruz y Meyers se evaluó el efecto inhibitorio de la heparina durante la infección del VPH, en el cual se demostró que la infección de las células HaCaT por el VPH-16 no es bloqueada por la heparina. En contraste, la infección por el VPH-18 fue bloqueada por la heparina de una manera dependiente de dosis. El VPH-31, el cual está relacionado evolutivamente con el VPH-16 también mostró la misma resistencia a la heparina, confirmando los resultados de estudios previos sobre la infección del VPH-31, en donde la presencia de heparina no tuvo un efecto inhibitorio en la infección de las células HaCaT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>.</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Proteína L1/partículas semejantes a virus del virus del papiloma humano</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La proteína L1 de la cápsida de los VP tiene un peso molecular aproximado de 55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD, esta biomolécula tiene la propiedad de autoemsamblarse<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> y formar VLP que constituyen potentes inmunógenos. Estos descubrimientos sentaron las bases para el desarrollo de las actuales vacunas basadas en VLP que confieren una elevada y efectiva protección contra los VPH oncogénicos, 16 y 18<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos virus, incluyendo el VPH, sufren cambios conformacionales cuando estos interactúan con los receptores de la superficie celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42,52,53</span></a>. Estos cambios conformacionales influyen en la selección de los epítopos inmunodominantes localizados sobre la superficie de la cápsida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>. Durante la infección por el VPH, la proteína L1 debe primero unirse a los PHS presentes sobre las membranas basales expuestas por las heridas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>, luego la cápsida viral realiza una serie de cambios conformacionales que exponen el extremo N-terminal de la proteína L2 que interactúa con los PHS, donde se cree que este extremo interactúa con un receptor secundario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. Se cree que la interacción entre la heparina y las VLP del VPH resulta en un cambio conformacional. Selinka et al. han sugerido que la reactividad del anticuerpo monoclonal anti-HPV-31 L1 con las VLP del VPH-31 es diferente antes y después de la unión de las VLP a la heparina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>. Además se conoce que los PHS interactúan con las VLP intactas y correctamente plegadas del VPH, sugiriendo ello que el uso de los PHS como ligando constituye un factor importante en el control de la calidad de las VLP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la producción de VLP recombinante del VPH, la interacción entre la VLP y el ligando unido a la resina durante la purificación, tiene el potencial de afectar la estructura e inmunogenicidad de las VLP resultantes, trayendo consigo en muchos casos la pérdida o disminución de la inmunogenicidad de dichas estructuras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>. No obstante, el efecto del uso del ligando unido a la resina durante la purificación de VLP del VPH no ha sido ampliamente estudiado.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los PHS se unen a disímiles ligandos, usualmente por la vía que involucra las cadenas del HS. La heparina es una forma altamente sulfatada del HS, y es usada frecuentemente como una matriz de afinidad en la purificación de proteínas. Los ligandos de unión a la heparina incluyen: factores de crecimiento, citoquinas, quimiocinas, enzimas, inhibidores de enzimas y proteínas de la matriz extracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>. En el caso particular de purificación de proteínas del VPH, esta ha sido empleada recientemente en la obtención de la proteína mayoritaria de la cápsida viral, L1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56–58</span></a>, obteniéndose excelentes resultados.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un interesante estudio comparativo de 4 métodos de purificación de VLP realizado por Kim et al. se demostró que la calidad de VLP del VPH-16 obtenidas por cromatografía de afinidad con heparina (CAh) en comparación con las obtenidas por cromatografía de intercambio catiónico (CIc) es significativamente superior. Esto se demostró tras comparar la reactividad, conformación e inmunogenicidad de las VLP obtenidas por los 4 métodos. Para evaluar la reactividad de las VLP del VPH-16 se emplearon 3 anticuerpos monoclonales denominados: H16.V5, H16.E70 y Camvir-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>. Los sitios de unión de los anticuerpos H16.V5 y H16.E70 son críticos en la inducción de anticuerpos neutralizantes anti-VPH-16<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los anticuerpos H16.V5 y H16.E70 reconocen epítopos conformacionales sobre la superficie de las VLP del VPH-16<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>. El anticuerpo H16.V5 reconoce los aminoácidos del 266-297 y 339-365 localizados en los bucles FG y HI respectivamente, mientras que el anticuerpo H16.E70 reconoce una región de 282 aminoácidos localizada en el bucle FG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>. El anticuerpo Camvir-1 reconoce un epítopo lineal que se corresponde con los residuos de la proteína L1 del VPH de 204-210 aminoácidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>, que están localizados entre los bucles EF y FG (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Previos reportes predicen que la región aminoacídica de 204-210 aminoácidos no está expuesta sobre la superficie de la VLP madura del VPH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40,44</span></a>. No obstante, en un estudio se demostró que existían diferencias significativas entre la reactividad de Camvir-1 hacia los capsómeros y VLP del VPH-16<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>, indicando que los epítopos para Camvir-1 parecen estar expuestos sobre la superficie de las VLP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En dicho estudio se demostró que la afinidad de los anticuerpos H.16V5 y H.16E70 por las VLP purificadas por cromatografía de afinidad con heparina (VLP CAh) y el diámetro promedio hidrodinámico de estas fue superior a las purificadas mediante la cromatografía de intercambio catiónico (VLP CIc)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos resultados sugirieron que las VPL CAh pueden tener más epítopos neutralizantes y una antigenicidad superior. La integridad estructural de las VPL CAh fue reflejada por la inducción de anticuerpos neutralizantes anti-VPH-16 durante un experimento de inmunización en ratones. Además se confirmó que las VLP CIc contienen más agregados de la proteína L1 mientras que en las VPL CAh no. Estos resultados indican que la CAh es más eficiente en la selección de VLP correctamente ensambladas en comparación con la CIc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>. Los resultados de estos estudios abren un amplio margen de posibilidades que, aparejado al descubrimiento de nuevos receptores celulares del VPH, pueden contribuir de manera significativa a elevar la eficacia de las futuras vacunas contra las infecciones provocadas por el VPH mediante el diseño de estrategias de purificación que permitan con el uso de matrices de afinidad en donde el ligando de estas lo constituya una molécula análoga al receptor celular del VPH, obtener VLP con una elevada integridad e inmunogenicidad.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conclusiones</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pese a los grandes avances en las investigaciones sobre la interacción VPH-célula aún quedan disímiles variables desconocidas que dependen en gran medida del estudio de los receptores celulares del VPH, los que si bien han sido estudiados hasta la fecha aún no queda clara su relación con los antirreceptores del VPH. En la actualidad los PHS constituyen los receptores celulares del VPH más estudiados, debido al amplio cúmulo de evidencias que demuestra su importancia en los procesos de infección, no obstante, en la actualidad se han reportado nuevas biomoléculas candidatas a receptores esperando a ser estudiadas más a fondo. La aplicación de los conocimientos de los receptores celulares a las estrategias de purificación de VLP del VPH constituye un factor clave en el diseño de futuras vacunas debido a la elevada calidad con la que se obtienen dichas estructuras.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conflicto de intereses</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres347942" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec329579" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres347943" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec329578" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Receptores celulares del virus del papiloma humano" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Integrina α6" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Laminina-332 (laminina 5)" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Proteoglicanos heparán sulfato/heparán sulfato" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Proteína L1/partículas semejantes a virus del virus del papiloma humano" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conclusiones" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2014-02-18" "fechaAceptado" => "2014-02-19" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec329579" "palabras" => array:6 [ 0 => "Virus del papiloma humano" 1 => "Partículas semejantes a virus" 2 => "Proteína L1" 3 => "Proteoglicano heparán sulfato" 4 => "Heparina" 5 => "Integrina" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec329578" "palabras" => array:6 [ 0 => "Human Papillomavirus" 1 => "Virus like-Particles" 2 => "L1 protein" 3 => "Heparan sulfate proteoglycan" 4 => "Heparin" 5 => "Integrin" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El virus del papiloma humano (VPH) es el causante de las enfermedades de transmisión sexual más comunes en todo el mundo y provoca en la actualidad la práctica totalidad de los casos de cáncer cervical y de una proporción sustancial de otras neoplasias anogenitales.</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El genoma del VPH contiene 8 marcos abiertos de lectura (MAL), que se dividen en 3 regiones: una región temprana que consiste en 6 MAL (E1, E2, E4, E5, E6 y E7), los que codifican proteínas no estructurales implicadas en la replicación y oncogénesis del virus; una región larga de control, que tiene la función reguladora de la transcripción de los genes virales E6 y E7 y la región tardía que codifica las proteínas estructurales L1 y L2. Hasta la fecha se han descrito una serie de posibles receptores celulares del VPH cuya interacción con los antirreceptores del VPH todavía permanecen en controversia, debido a la heterogeneidad y complejidad de las repuestas entre las biomoléculas implicadas en el reconocimiento. Entre los candidatos a receptores para el VPH, los proteoglicanos heparán sulfato han sido los más estudiados. El heparán sulfato juega un papel crítico en la unión del VPH a la superficie celular. La heparina es una forma altamente sulfatada del heparán sulfato, y es usada frecuentemente como una matriz de afinidad en la purificación de proteínas. Se ha reportado que el uso de algunas matrices para la purificación de VLP del VPH afecta la conformación e inmunogenicidad de estas estructuras. El uso de matrices basadas en el estudio de los receptores celulares constituye un factor clave en la obtención de VLP con una elevada calidad.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Human Papillomavirus (HPV) is one of most common sexually transmitted disease worldwide and currently causes about 100% of all cervical cancer cases, and a substantial proportion of other anogenital malignancies.</p><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">HPV genome contains eight open reading frames (ORF), which is divided into three regions: a region which consists of six early ORF (E1, E2, E4, E5, E6 and E7), that encoding the nonstructural proteins involved in virus replication and oncogenesis, a long control region, which has the transcription regulatory function of the viral E6 and E7 genes and the late region that encoding the structural proteins L1 and L2. To date there have been described a number of possible HPV cell receptors whose interaction with HPV anti-receptor still remain controversial, due to the complexity and heterogeneity of responses among biomolecules involved in recognition. Among the candidates for HPV receptors, heparan sulfate proteoglycans have been the most studied. Heparan sulfate plays a critical role in binding of HPV to the cell surface. Heparin is a highly sulfated variant of heparan sulfate and is often used as an affinity matrix for the purification of proteins. It has been reported that the use of some matrices for the purification of HPV VLPs affects the conformation and immunogenicity of these structures. Using matrices based on the study of cellular receptors is a key factor in obtaining VLPs with a high quality.</p>" ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1273 "Ancho" => 1571 "Tamanyo" => 113330 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">MAL del VPH-16, con sus respectivos sitios de corte con enzimas de restricción, determinados con la ayuda del programa bioinformático NTI vector<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 2539 "Ancho" => 2907 "Tamanyo" => 671298 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Alineamiento de secuencias de la proteína L1 de 2 cepas del VPH-16, determinados con la ayuda del programa bioinformático NTI vector. Las secuencias aminoacídicas señaladas mediante un rectángulo en rojo hacen referencia a los sitios de reconocimiento por los anticuerpos utilizados en el estudio de Kim et al., denotadas por los números 1-2-3<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63,64</span></a>(A). Sitios de reconocimiento de los anticuerpos monoclonales Camvir-1, H16.V5 y H16.E70<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> (B).</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:64 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Biology and natural history of human papillomavirus infection" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "V.J. Fernandes" 1 => "M.J. 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