Eficacia protectora de las vacunas y efectividad de las vacunaciones: introducción a la medición de la protección directa e indirecta

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En relación con la protección indirecta de los no vacunados, Paul3 ha propuesto hacer la distinción entre la inmunidad de rebaño(herd immunity), que es la inmunidad conferida a los no vacunados por la diseminación secundaria por vía fecal o aérea de los virus o bacterias atenuadas contenidas en la vacuna, y la protección de rebaño(herd protection), o protección conferida a los no vacunados como consecuencia de la reducción de la probabilidad de que un individuo susceptible entre en contacto con un infectado o de la rotura de la cadena de transmisión de la infección. En la práctica clínica, la inmunidad de rebaño no desempeña un papel muy importante para la protección indirecta de los no vacunados. En cambio, la protección de rebaño tiene un papel fundamental. Ni una ni otra protección se dan en las vacunaciones frente a las enfermedades que no son de reservorio humano y que no presentan transmisión interhumana3,4. En la tabla 1 se clasifican las vacunaciones de aplicación en humanos según el tipo de protección indirecta que proporcionan3. <img src="72v12n04-90091779fig1.jpg" alt="Tabla 1 - Clasificación de las vacunas según la protección indirecta que proporcionan a los no vacunados"></img>Evaluación de los resultados de salud de las vacunas y de los programas de vacunaciones Los resultados de salud de las vacunas y de los programas de vacunaciones se suelen evaluar en dos niveles: a) antes de la comercialización se evalúa la eficacia protectora del producto vacunal, y b) una vez se ha obtenido el registro, se evalúa la efectividad del programa de vacunación en las personas vacunadas y su impacto en la población (tabla 2)1.<img src="72v12n04-90091779fig2.jpg" alt="Tabla 2 - Eficacia protectora de las vacunas y efectividad e impacto de los programas de vacunaciones"></img>En el diccionario de epidemiología de Last y Porta5, se define el término eficacia(efficacy) como "la medida en que una intervención específica, procedimiento, régimen o servicio aplicado en condiciones ideales produce un resultado beneficioso". Según el diccionario, lo ideal es determinar la eficacia mediante estudios experimentales, los únicos que permiten evaluar los beneficios de salud en condiciones ideales.El mismo diccionario define el término efectividad(effectiveness) como la medida en que una determinada intervención, procedimiento, régimen o servicio, cuando se aplica en condiciones habituales, produce lo que se espera de ella. Es decir, es la medida de la extensión según la cual una determinada intervención sanitaria consigue sus objetivos cuando se aplica en la práctica clínica o de salud pública, no en condiciones ideales.En el diccionario de salud pública de Last6 se encuentran definiciones similares de eficacia y efectividad.El término impacto no está incluido ni en el diccionario de epidemiología, ni en el diccionario de salud pública de Last. En este último se incluye el término impact assessment, que es el estudio formal de una intervención de salud pública que incide en la consecución o no de objetivos intermedios (por ejemplo, coberturas vacunales) o finales (por ejemplo, tasas de incidencia de enfermedades vacunables) de un programa de salud pública (los ejemplos anteriores son de un programa de vacunación). Se trata de evaluar la consecución de los objetivos fijados en el programa en la población objeto del programa.En la tabla 2 se definen los términos eficacia protectora de la vacuna, efectividad de la vacunación e impacto del programa de vacunación. También se relacionan los métodos de medición de cada uno de estos parámetros y los efectos evaluados. Estos son los conceptos adoptados por nosotros y que se han aplicado a todas las investigaciones realizadas por nuestro grupo en los últimos años. Eficacia protectora de una vacuna La eficacia protectora de una vacuna es el valor protector conferido por el producto vacunal en condiciones ideales de aplicación. Estas condiciones sólo se dan en los estudios epidemiológicos experimentales (ensayo clínico controlado y ensayo comunitario aleatorizado). En el ensayo clínico controlado se evalúa la protección directa en los individuos vacunados. En el ensayo comunitario aleatorizado (aleatorización por conglomerados o clusters) se evalúa la protección directa en los individuos vacunados más la protección indirecta de los no vacunados debido a la inmunidad de grupo. Efectividad del programa de vacunación La efectividad del programa de vacunación evalúa el valor protector conferido por la vacunación en los individuos vacunados cuando la vacuna se aplica en las condiciones habituales de la práctica clínica diaria o de los programas de salud pública, muchas veces distantes de las ideales. La efectividad se evalúa mediante estudios epidemiológicos observacionales, básicamente de casos y controles y de cohortes. Estos estudios sólo miden la protección directa (tanto los casos, como los controles en los estudios de casos y controles, como los vacunados y los no vacunados en los estudios de cohortes, están igualmente expuestos a los beneficios de la inmunidad de grupo, por lo que el posible efecto indirecto es, en principio, neutro). Impacto de un programa de vacunación Por último, el impacto de un programa de vacunación es el resultado de salud (incluidos los resultados intermedios, como coberturas vacunales o prevalencia de anticuerpos protectores) en el conjunto de la población vacunada. Se evalúan mediante estudios descriptivos (coberturas vacunales, encuestas de seroprevalencia, estudios de incidencia, mortalidad, etc.). En los estudios descriptivos de morbilidad y mortalidad, se evalúa la protección global conferida por la vacuna (directa de los vacunados e indirecta de los no vacunados).Hay que decir que estos conceptos todavía no son de aceptación general, y no es difícil encontrar publicaciones en revistas internacionales de gran prestigio en las que se utilizan de forma indistinta los términos eficacia y efectividad (por ejemplo, se utiliza el término eficacia en un estudio de evaluación observacional del valor protector de una vacunación, o el de efectividad en un estudio que en realidad evalúa el impacto de una vacunación).Evaluación de la eficacia protectora de las vacunas El ensayo clínico controlado (aleatorización por individuos) es el método de referencia de los procedimientos diseñados para evaluar la eficacia protectora de una vacuna. Evalúa solamente la protección directa proporcionada por la vacuna.El ensayo comunitario aleatorizado (aleatorización por conglomerados o clusters) está en un nivel inmediatamente inferior al del método de referencia, pero tiene la ventaja de que evalúa también la protección indirecta proporcionada por la vacuna7. Ensayos clínicos controlados En los ensayos clínicos aleatorizados, un grupo de individuos recibe la vacuna estudiada y otro recibe un placebo u otra vacuna de eficacia conocida. Los individuos de los dos grupos son escogidos entre las personas de la población en estudio y se decide por métodos aleatorios quién recibe la vacuna y quién no. Ambos grupos son seguidos en el tiempo y se contabiliza el número de casos de enfermedad que aparecen en cada uno de ellos1,8.Este tipo de estudio es el más adecuado para demostrar que hay una asociación causal entre la intervención y el beneficio de salud. Las características más importantes de este tipo de estudio son la aleatorización y el enmascaramiento. También es importante tener en cuenta el cálculo del número de sujetos necesarios para asegurar un poder suficiente que permita estimar la eficacia y la seguridad de la vacuna. El número de sujetos necesarios dependerá de las variables a estimar y de la incidencia de la enfermedad en ausencia de vacunación1,8.Los ensayos clínicos controlados forman parte de los estudios clínicos en fase III previos a la comercialización de una vacuna, y permiten determinar la eficacia vacunal9. Con anterioridad, las vacunas ya experimentadas en animales habrán confirmado su seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad en áreas no endémicas y en un número pequeño de voluntarios humanos no inmunes (estudios clínicos en fase I); y habrán mostrado en un mayor número de individuos su seguridad y tolerabilidad (estudios clínicos en fase IIa), así como una eficacia protectora preliminar (estudios clínicos en fase IIb)9.Una vez conocida la distribución de enfermos y no enfermos en el grupo de vacunados y en el de no vacunados, hay que comprobar si la tasa de incidencia de la enfermedad en los vacunados es inferior a la de los no vacunados, estimando el riesgo relativo (RR) como medida que relaciona ambas tasas de incidencia.Si la incidencia en el grupo vacunado es Iv y en el no vacunado es Inv, la eficacia vacunal (E) se estima mediante cualquiera de las fórmulas siguientes: E = (Inv - Iv / Inv ) × 100 = (1 - RR) × 100 La eficacia vacunal es el porcentaje de reducción de la incidencia de la enfermedad en los vacunados respecto a los no vacunados.En el caso teórico de que la vacuna proporcionara protección total, no se habrían dado casos en el grupo de vacunados, la tasa de incidencia en los vacunados sería igual a cero y la eficacia resultante sería del 100%. Si la vacuna no protegiera, la incidencia en ambos grupos sería la misma y la eficacia sería cero.Para evaluar la eficacia protectora de las vacunas de última generación diseñadas para prevenir enfermedades infecciosas que no son de padecimiento universal, se necesitan muestras de tamaño relativamente elevado (tabla 3)10.<img src="72v12n04-90091779fig3.jpg" alt="Tabla 3 - Tamaño de la muestra necesario en un ensayo clínico aleatorizado diseñado para evaluar la eficacia protectora de una vacuna"></img>En el ensayo clínico aleatorizado efectuado en el Kaiser Permanente de California por Black et al11 para evaluar la eficacia protectora de la vacuna neumocócica conjugada heptavalente en niños menores de 5 años, se necesitó una muestra de 38.000 niños distribuidos de forma aleatoria en vacunados (18.929) y no vacunados (18.941). Los resultados mostraron niveles elevados de eficacia protectora (97,4%; intervalo de confianza [IC] del 95%, 82,7-99,9) para la pauta vacunal completa en los casos por serotipos incluidos en la vacuna (tabla 4).<img src="72v12n04-90091779fig4.jpg" alt="Tabla 4 - Eficacia de la vacuna neumocócica conjugada heptavalente (PNC-CRM7) en la prevención de la enfermedad neumocócica invasiva en niños Kaiser Permanente Study"></img>El ensayo multicéntrico de Oxman et al —efectuado en la Veterans Administration de Estados Unidos para la evaluación de la eficacia protectora de la vacuna frente al herpes zoster en la prevención del herpes zoster, de la neuralgia postherpética y en la reducción de la carga de la enfermedad— se llevó a cabo en una muestra similar (38.000 personas de 60 años o más), la mitad vacunadas y la mitad no vacunadas12. Los resultados fueron bastante buenos, aunque inferiores en las personas de más de 70 años que en las de 60-70 años (fig. 1). <img src="72v12n04-90091779fig5.jpg" alt="Figura 1 - Eficacia según la edad de la vacuna frente al herpes zoster en la reducción de la carga de la enfermedad, de la incidencia de neuralgia postherpética y de la incidencia de herpes zoster. IC: intervalo de confianza. Tomada de Oxman et al12."></img>Figura 1 - Eficacia según la edad de la vacuna frente al herpes zoster en la reducción de la carga de la enfermedad, de la incidencia de neuralgia postherpética y de la incidencia de herpes zoster. IC: intervalo de confianza. Tomada de Oxman et al12.Un resultado muy interesante de esta vacuna es que la gravedad de la enfermedad en los vacunados que han contraído la enfermedad fue mucho menor que en los no vacunados que la contrajeron (fig. 2).<img src="72v12n04-90091779fig6.jpg" alt="Figura 2 - Puntuación de la gravedad de la enfermedad en los casos con herpes zoster (HZ) en vacunados y placebo. Tomada de Oxman et al12."></img>Figura 2 - Puntuación de la gravedad de la enfermedad en los casos con herpes zoster (HZ) en vacunados y placebo. Tomada de Oxman et al12.Los ensayos clínicos controlados permiten, también, analizar la eficacia relativa de vacunas diferentes que tienen el mismo objetivo. En un ensayo clínico controlado publicado recientemente, Vesikari et al13 han comparado la eficacia protectora en niños de la vacuna antigripal inactivada trivalente adyuvada con MF59, con la de la vacuna antigripal inactivada trivalente clásica no adyuvada en niños (tabla 5).<img src="72v12n04-90091779fig7.jpg" alt="Tabla 5 - Eficacia protectora de dos dosis de la vacuna antigripal adyuvada MF59 y de la vacuna antigripal trivalente clásica en la prevención de la gripe en niños de 6-72 meses de edad. Ensayo clínico controlado"></img>En el grupo de edad de 6-72 meses de edad, y para las cepas incluidas en la vacuna, la eficacia de la vacuna adyuvada fue significativamente más elevada (89%; IC del 95%, 78-95) que la de la vacuna clásica (45%; IC del 95%, 16-64). La eficacia relativa de la vacuna adyuvada frente a la clásica fue del 80% (IC del 95%, 59-90)13. Ensayo comunitario aleatorizado En el ensayo comunitario aleatorizado, la asignación de la vacuna y del placebo se hace de forma aleatoria, tomando como unidad de aleatorización a un grupo de población (p. ej., la comunidad o la escuela). Este método, por ejemplo, se utilizó en Noruega14, con el fin de evaluar la eficacia de la vacunación antimeningocócica B en 1.335 escuelas de secundaria con alumnos de 14-16 años. Cada escuela se aleatorizó para que se administrara la vacuna o un placebo a todos sus alumnos, y tanto los investigadores, como las enfermeras escolares y los estudiantes, desconocían cuál era el contenido del lote de cada escuela. En el seguimiento posterior, se contabilizaron los brotes de enfermedad menigocócica por serogrupo B ocurridos en cada grupo de clusters. Hubo 11 brotes en los 690 centros escolares vacunados, frente a 24 brotes en 645 escuelas que recibieron placebo. La incidencia de brotes en las escuelas fue de 11/690 (0,016) frente a 24/645 (0,037), y la estimación de la efectividad vacunal fue del 57% (1 - 0,016/0,037), con una diferencia estadísticamente significativa (p = 0,012). Otro ejemplo es el de la vacuna antitifoidea oral Ty21 en Indonesia15. En este estudio, se estimó una eficacia protectora global de alrededor del 50%15.En las comunidades indias de Arizona y Nuevo México (Estados Unidos), O'Brien et al16 llevaron a cabo un ensayo comunitario aletorizado por clusters (comunidades indias). Los resultados fueron algo inferiores a los del ensayo clínico del Kaiser Permanente, a pesar de que en este estudio se evaluó la protección directa e indirecta. Es probable que el peor estado de salud y la mayor prevalencia de enfermedades crónicas e inmunosupresoras en la población infantil india hayan sido la causa de estos peores resultados (tabla 6).<img src="72v12n04-90091779fig8.jpg" alt="Tabla 6 - Eficacia protectora de la vacuna neumocócica conjugada heptavalente frente a los serotipos incluidos en la vacuna en una población de indios navajos de Arizona (Estados Unidos). Ensayo clínico aleatorizado por conglomerados (clusters)"></img>Este estudio y el ensayo clínico aleatorizado de Black et al11, efectuado en el Kaiser Permanente, fueron fundamentales para la autorización de la comercialización de esta vacuna en Estados Unidos.Una de las ventajas de los ensayos comunitarios aleatorizados por grupos es que permiten estimar la protección total conferida por la vacunación (protección directa en los vacunados y protección indirecta en los no vacunados por la inmunidad del grupo).Evaluación de la efectividad de los programas de vacunaciones La evaluación de la efectividad de los programas de vacunaciones se lleva a cabo habitualmente mediante estudios analíticos observacionales o de cohortes1,8. Estos estudios se realizan una vez la vacuna está comercializada y se aplica a la población en las condiciones habituales de la práctica clínica o de los programas de salud pública, los cuales suelen estar bastante lejos de las ideales que se dan en los estudios experimentales. La evaluación de la efectividad de las vacunaciones forma parte de los estudios en fase IV o estudios postautorización9.A diferencia de los estudios experimentales, en los estudios analíticos observacionales no es posible controlar todas las características o los factores distintos de la exposición que se estudia (la vacunación) por la falta de aleatorización, y, en consecuencia, la evidencia epidemiológica que proporcionan es mucho menor que la de los estudios experimentales1. Estudios de cohortes Los estudios de cohortes son estudios epidemiológicos observacionales que parten del conocimiento de la exposición o no a la intervención (vacuna) en sujetos sanos para investigar la aparición de la enfermedad. Los sujetos se clasifican en dos cohortes, una expuesta (vacunados) y otra no expuesta (no vacunados), y se comparan las incidencias de ambos grupos. Si el riesgo de la enfermedad en los vacunados es menor que en los no vacunados, y las diferencias son estadísticamente significativas (p < 0,05), se concluye que hay una asociación entre la vacunación preventiva y la enfermedad. Después, se calcula la razón de riesgo o RR. El efecto protector de la intervención o efectividad vacunal (EV, expresado en porcentaje) se estima mediante la fórmula: EV = (1 - RR) × 100.Un ejemplo de este tipo de estudio es el de Salleras et al17, en el cual se evaluó la vacunación antigripal virosómica en la prevención de enfermedades relacionadas con la gripe en niños sanos de 3-14 años de edad durante la temporada gripal 2004-2005. Se seleccionó a los sujetos participantes en 11 clínicas privadas del área metropolitana de Barcelona. La vacuna se ofreció gratuitamente en 5 clínicas y no se ofreció en las otras 6. Las características sociodemográficas de las dos cohortes fueron similares. De la cohorte de vacunados (966), 228 presentaron un episodio respiratorio febril agudo; 26, síndrome gripal, y 2, gripe confirmada por reacción en cadena de la polimerasa (PCR), mientras que en la cohorte de no vacunados (985) se produjeron 423, 102 y 18 episodios, respectivamente. Se estimó la efectividad vacunal para la prevención de los episodios respiratorios febriles agudos, para la prevención de los casos con síndrome gripal y para la prevención de los casos confirmados de gripe por PCR (tabla 7). La efectividad protectora en la prevención de la gripe confirmada por el laboratorio fue del 88,4% (IC del 95%, 49,2-97,3).<img src="72v12n04-90091779fig9.jpg" alt="Tabla 7 - Efectividad de la vacunación antigripal inactivada virosomal en la prevención de enfermedades relacionadas con la gripe en niños. Estudio de cohortes prospectivo*"></img>Otro ejemplo de este tipo de estudios es el realizado por Black et al18 para evaluar la efectividad de la vacuna frente a la enfermedad invasora por Haemophilus influenzae de tipo b (Hib) en Estados Unidos. Entre 1988 y 1990, se seleccionó en California a una cohorte de niños que hubieran ido como mínimo una vez a un centro sanitario antes de los 6 meses de vida. Se vacunó a estos niños con tres dosis de vacuna Hib durante el primer año de vida. La cohorte de control la formaron los niños que nacieron la primera semana de cada mes y aquéllos cuyos padres declinaron la vacunación ofrecida. El número de personas-año en los dos grupos fue de 12.949 y 11.335, respectivamente. Hubo 12 casos de enfermedad invasora por Hib entre los niños no vacunados, y ninguno en el grupo vacunado. De esta forma, la Inv fue de 12/11.335 y la Iv de 0/12.949, con una efectividad vacunal estimada del 100% (límite inferior de confianza al 95%, 68%).En los estudios sin aleatorización, hay que contemplar los posibles sesgos, para evitarlos. Si por alguna razón los niños vacunados hubieran presentado un menor riesgo de infección por Hib que los no vacunados, la efectividad vacunal estaría sobrestimada. Éste no es el caso del estudio de Black et al18, ya que la incidencia de la cohorte control no fue superior a la incidencia global de todos los centros participantes estimada en años anteriores al estudio, y tampoco fue menor que la incidencia entre los niños de áreas que no participaban en el estudio. Estudios de casos y controles Los estudios de casos y controles son estudios analíticos observacionales en los cuales los sujetos se seleccionan por la presencia (casos) o ausencia (controles) de la enfermedad que se desea prevenir. Se retrocede al pasado en busca de los antecedentes de exposición a la intervención preventiva (la vacunación) en ambos grupos. La frecuencia de la vacunación en los casos que presentan la enfermedad se compara con la frecuencia de la vacunación en el grupo de controles con características semejantes a los casos. Si el antecedente de vacunación está presente con menor frecuencia en los casos que en los controles, y las diferencias son estadísticamente significativas (p < 0,05), puede concluirse que hay una asociación entre la vacunación y la enfermedad1,8.En el estudio de casos y controles, la efectividad (expresada en porcentaje) se calcula mediante la odds ratio (OR) con la fórmula siguiente: EV = (1 - OR) × 100.Los estudios de casos y controles proporcionan una evidencia de efectividad de menor calidad que los de cohortes, debido a una mayor posibilidad de que se produzcan sesgos y a que no permiten calcular la razón de riesgo directamente, por lo que es necesario utilizar la OR, que es una estimación indirecta del RR.Un ejemplo de este tipo de estudios es el de Domínguez et al19, en el cual se estimó la efectividad de la vacuna antineumocócica polisacárida 23-valente en la prevención de la enfermedad neumocócica invasora en las personas mayores de 65 años. Para cada caso se seleccionaron tres controles apareados por edad, fecha de hospitalización y condiciones basales médicas. El apareamiento es una técnica que se utiliza en los estudios de casos y controles para que los grupos que se comparan sean similares en cuanto a posibles variables confusoras. En este estudio, los dos grupos eran similares, excepto en las proporciones de insuficiencia renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y hábito tabáquico, por lo que se calcularon las OR ajustadas por dichas variables. Se seleccionaron 149 casos, de ellos 31 vacunados y 447 controles, con 183 vacunados. Se estimó una efectividad de la vacunación para prevenir la enfermedad invasora por cualquier serotipo de neumococo del 76% (IC del 95%, 51-88). También se estimó la efectividad vacunal según el estado inmunitario de los participantes (tabla 8).<img src="72v12n04-90091779fig10.jpg" alt="Tabla 8 - Efectividad de la vacunación neumocócica polisacárida en la prevención de la enfermedad neumocócica invasora en personas ≥ 65 años según el estudio de casos y controles"></img>Otro ejemplo de este tipo de estudio es el que se realizó en Brasil20 para evaluar la efectividad de la vacuna antimeningocócica B en los niños menores de 83 meses. Para cada caso confirmado de meningitis por Neisseria meningitidis del serogrupo B, se seleccionaron cuatro controles apareados por edad y vecindario. Se determinó el estado vacunal mediante el carnet vacunal. En total, se aparearon 112 casos con 409 controles; 68 de los casos (61%) habían sido vacunados, en comparación con 260 de los controles (64%). Se estimó una OR de 0,89, y la efectividad estimada de la vacuna fue de (1 - 0,89) × 100 = 11%. Sin embargo, en los niños vacunados mayores de 4 años, la efectividad alcanzó el 73%. Esto corroboró que la edad de vacunación es una variable importante para la efectividad de las vacunas. En los estudios de casos y controles pueden producirse sesgos con facilidad, por ejemplo al recoger los datos de vacunación (sesgo de información), o el sesgo de selección, cuando la probabilidad de haber estado expuesto al agente causal no es la misma en los casos que en los controles.En un estudio de casos y controles publicado recientemente, Domínguez et al21 han evaluado la efectividad de la vacunación neumocócica conjugada heptavalente en la prevención de la enfermedad neumocócica invasora en niños de 7-59 meses de edad completamente vacunados de acuerdo con su edad. En el estudio se seleccionaron 271 casos de enfermedad neumocócica invasora ocurridos en dos hospitales pediátricos de Barcelona diagnosticados entre el 1 de junio de 2007 y el 31 de diciembre de 2009. Cada caso se apareó con 3 controles de acuerdo con el sexo, la edad (± 6 meses en los niños de 12-59 meses y ± 3 en los de 7-11 meses, pero siempre de más de 6 meses) y la fecha de hospitalización (± 30 días). En total se seleccionaron 747 controles. La efectividad global ajustada para los serotipos incluidos en la vacuna fue del 92,5% (IC del 95%, 39,3-99,1). No se observó efectividad en la prevención de los casos producidos por serotipos no incluidos en la vacuna (tabla 9).<img src="72v12n04-90091779fig11.jpg" alt="Tabla 9 - Efectividad ajustada de la vacunación neumocócica conjugada heptavalente en la prevención de la enfermedad neumocócica invasora en niños completamente vacunados de 7-59 meses de edada. Estudio de casos y controles"></img>Algunos estudios han estimado la efectividad de la vacunación en los casos de pauta incompleta o administrada en edades distintas a las del esquema vacunal. En el estudio de Whitney et al22, se evaluó la efectividad de la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente en los niños de 3-59 meses de edad en Estados Unidos, según diferentes pautas vacunales recibidas. Se seleccionaron 782 casos y 2.512 controles apareados por edad y código postal. La efectividad de una o más dosis frente a la enfermedad invasora producida por los serotipos incluidos en la vacuna fue del 96% (IC del 95%, 93-98%) en los niños sanos y del 81% (IC del 95%, 57-92%) en los que presentaban enfermedades de base. Para el esquema vacunal con una primera dosis administrada a los 7 meses de edad o antes, una segunda dosis a los 8-11 meses de edad y una tercera a los 12-16 meses de edad, la efectividad fue del 100% (IC del 95%, 88-100%), y para la pauta de tres dosis administradas a los 7 meses de edad o antes resultó ser del 95% (IC del 95%, 88-98%). En caso de haber recibido una sola dosis a los 7 meses de edad o menos, la efectividad fue del 73% (IC del 95%, 43-87%).Evaluación de los diferentes tipos de protección vacunal mediante un ensayo comunitario aleatorizado por conglomerados (clusters) La vacunación tiene por objeto desarrollar en las personas vacunadas inmunidad activa específica que las haga menos susceptibles a contraer la enfermedad en caso de exposición al agente infeccioso frente al que se vacuna. Esta protección que refleja el efecto de la vacuna en el individuo vacunado —independientemente de que otros individuos de la comunidad hayan sido o no vacunados— se denomina protección directa.En la mayoría de las vacunas que previenen las enfermedades de reservorio humano y transmisión interhumana, la vacunación sistemática de una población objeto puede tener el efecto adicional de reducir la intensidad de la transmisión del agente infeccioso en la población (la antes mencionada protección de rebaño o herd effect). Como consecuencia de ello, puede ocurrir una protección indirecta de los individuos susceptibles de la población que no hayan sido vacunados, cualquiera que haya sido la causa, al ser menor la probabilidad de que entren en contacto con el agente patógeno. Clemens et al7 mencionan otro posible efecto adicional de la vacunación a nivel poblacional: que la protección de los individuos vacunados se incremente por el hecho de que la protección conferida por muchas vacunas es mayor frente a un inóculo pequeño del agente infeccioso que frente a un inóculo grande. Esto no se daría en los no vacunados. Clemens et al7 denominan protección total a la suma de esta protección y de la protección directa.Los ensayos clínicos aleatorizados a nivel de individuos sólo permiten estimar la protección directa conferida por la vacuna. Para evaluar la protección global directa e indirecta conferida por la vacuna, hay que recurrir a los ensayos comunitarios aleatorizados (aleatorización por clusters). La evaluación del impacto mediante estudios descriptivos de morbilidad también permite estimar la protección indirecta si la protección global es más elevada que la protección directa derivada de las coberturas vacunales alcanzadas.En la figura 3 se describe la situación en dos hipotéticos clusters: a) uno del grupo de clusters de intervención (recibieron la vacuna en estudio), y b) otro de los clusters de control (recibieron placebo u otra vacuna). Es de esperar que no todos los individuos del cluster de intervención hayan recibido la vacuna en estudio, y que no todos los del cluster de control hayan recibido la vacuna de control o el placebo. Por ello, habrán los subgrupos de individuos siguientes: a) sujetos vacunados y no vacunados en los clusters asignados a la vacunación, y b) receptores del producto de control y no receptores de este producto en los clusters de control. Para el cálculo de la protección directa conferida por la vacuna, hay que comparar las tasas de incidencia de la enfermedad en los vacunados de los clusters de intervención con las de los individuos que recibieron el producto de control en los clusters de control. <img src="72v12n04-90091779fig12.jpg" alt="Figura 3 - Diagrama de la medición de la protección conferida por la vacuna en un ensayo comunitario aleatorizado por clusters. Se muestran dos hipotéticos clusters y el tipo de individuos que deben ser contrastados para medir los diferentes tipos de protección vacunal a identificar. Tomada de Clemens y Shapiro10."></img>Figura 3 - Diagrama de la medición de la protección conferida por la vacuna en un ensayo comunitario aleatorizado por clusters. Se muestran dos hipotéticos clusters y el tipo de individuos que deben ser contrastados para medir los diferentes tipos de protección vacunal a identificar. Tomada de Clemens y Shapiro10.Para el cálculo de la protección indirecta, hay que comparar las tasas de incidencia en los no vacunados de los clusters de intervención con la de los no receptores del producto de control en los clusters de control.Por último, la comparación de la incidencia de la enfermedad en el conjunto de personas del grupo de intervención con la de la incidencia en la población del grupo de control, independientemente de si los individuos han recibido o no la vacuna o el producto de control, permite estimar la protección global conferida por la vacuna en la población en estudio.El estudio de Sur et al23 es un ejemplo de ensayo comunitario aleatorizado por clusters que permite estimar la protección directa e indirecta proporcionada por la vacuna Vi polisacárida.En este estudio, se incluyó a un total de 62.576 individuos de ≥ 2 años habitantes en 80 clusters, 40 de los cuales fueron asignados al azar al grupo de intervención (vacuna antitifoidea Vi) y 40, al grupo de control (vacuna antihepatitis A). La eficacia protectora se analizó después de 2 años de seguimiento.En la tabla 10 se presentan los resultados del estudio. En el grupo de clusters de intervención ocurrieron 34 casos de fiebre tifoidea en las personas que recibieron la vacuna (0,26 casos por 100.000 personas-días de seguimiento) frente a 96 en el grupo de control en las personas que recibieron la vacuna de la hepatitis A (0,73 por 100.000 días-personas). La eficacia protectora directa ajustada fue del 61% (IC del 95%, 41-75). En los que no recibieron la vacuna del grupo de clusters de intervención ocurrieron 16 casos (0,19 por 100.000 días-personas) frente a 31 en los que no recibieron la vacuna de la hepatitis A en el grupo de clusters de control (0,35 por 100.000 personasdías). La eficacia protectora indirecta ajustada se estimó en el 44% (IC del 95%, 2-69). Por último, la protección global ajustada (incidencia global en los clusters de intervención del 0,23 por 100.000 días-personas frente a 0,56 por 100.000 en los clusters de control) se estimó en el 57% (IC del 95%, 37-71). <img src="72v12n04-90091779fig13.jpg" alt="Tabla 10 - Eficacia protectora de la vacuna polisacárida Vi frente a la fiebre tifoidea en la India. Ensayo comunitario aleatorizado por clusters"></img><hr></hr> Correo electrónico: <a href="mailto:Prof.L.Sallerassalleras@ub.edu" class="elsevierStyleCrossRefs">Prof.L.Sallerassalleras@ub.edu</a>. INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO Historia del artículo: Recibido el 13/10/2011 Aceptado el 27/10/2011 " "pdfFichero" => "72v12n04a90091779pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec235664" "palabras" => array:5 [ 0 => "Eficacia" 1 => "Efectividad" 2 => "Evaluación" 3 => "Vacunas" 4 => "Vacunación" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec235665" "palabras" => array:5 [ 0 => "Efficacy" 1 => "Effectiveness" 2 => "Evaluation" 3 => "Vaccines" 4 => "Vaccination" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Se definen los conceptos de eficacia protectora vacunal (valor protector de una vacuna aplicada en condiciones ideales) y de efectividad de la vacunación (valor protector de una vacunación aplicada en las condiciones habituales de la práctica clínica o de los programas de salud pública), y se describen los métodos de evaluación de estos dos parámetros. La eficacia protectora se evalúa siempre mediante estudios experimentales (ensayos clínicos controlados y ensayos comunitarios aleatorizados). La evaluación de la efectividad de la vacunación se realiza mediante estudios epidemiológicos observacionales (normalmente de cohortes y de casos y controles). Los ensayos clínicos controlados y los estudios de casos y controles y de cohortes miden sólo la protección directa conferida por la vacuna o la vacunación. 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Estadísticas

Vaccine efficacy and effectiveness

L.. Sallerasa, A.. Domínguezb, E.. Borrása, N.. Soldevilac

a Departamento de Salud Pública. Facultad de Medicina. Universidad de Barcelona. Barcelona. España. Agencia de Salud Pública de Catalunya. Departamento de Salud. Generalitat de Catalunya. Barcelona. España. CIBER Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP). Barcelona. España.

b Departamento de Salud Pública. Facultad de Medicina. Universidad de Barcelona. Barcelona. España. CIBER Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP). Barcelona. España.

c CIBER Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP). Barcelona. España.

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que es la inmunidad conferida a los no vacunados por la diseminaci&#243;n secundaria por v&#237;a fecal o a&#233;rea de los virus o bacterias atenuadas contenidas en la vacuna&#44; y la <span class="elsevierStyleItalic">protecci&#243;n de reba&#241;o</span><span class="elsevierStyleItalic">&#40;herd protection&#41;</span>&#44; o protecci&#243;n conferida a los no vacunados como consecuencia de la reducci&#243;n de la probabilidad de que un individuo susceptible entre en contacto con un infectado o de la rotura de la cadena de transmisi&#243;n de la infecci&#243;n&#46; En la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; la inmunidad de reba&#241;o no desempe&#241;a un papel muy importante para la protecci&#243;n indirecta de los no vacunados&#46; En cambio&#44; la protecci&#243;n de reba&#241;o tiene un papel fundamental&#46; Ni una ni otra protecci&#243;n se dan en las vacunaciones frente a las enfermedades que no son de reservorio humano y que no presentan transmisi&#243;n interhumana<span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span>&#46; En la tabla 1 se clasifican las vacunaciones de aplicaci&#243;n en humanos seg&#250;n el tipo de protecci&#243;n indirecta que proporcionan<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n04-90091779fig1.jpg" alt="Tabla 1 - Clasificaci&#243;n de las vacunas seg&#250;n la protecci&#243;n indirecta que proporcionan a los no vacunados"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Evaluaci&#243;n de los resultados de salud de las vacunas y de los programas de vacunaciones </span></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de salud de las vacunas y de los programas de vacunaciones se suelen evaluar en dos niveles&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41; </span>antes de la comercializaci&#243;n se eval&#250;a la eficacia protectora del producto vacunal&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41; </span>una vez se ha obtenido el registro&#44; se eval&#250;a la efectividad del programa de vacunaci&#243;n en las personas vacunadas y su impacto en la poblaci&#243;n &#40;tabla 2&#41;<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n04-90091779fig2.jpg" alt="Tabla 2 - Eficacia protectora de las vacunas y efectividad e impacto de los programas de vacunaciones"></img></p><p class="elsevierStylePara">En el diccionario de epidemiolog&#237;a de Last y Porta<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; se define el t&#233;rmino <span class="elsevierStyleItalic">eficacia</span><span class="elsevierStyleItalic">&#40;efficacy&#41;</span> como &#34;la medida en que una intervenci&#243;n espec&#237;fica&#44; procedimiento&#44; r&#233;gimen o servicio aplicado en condiciones ideales produce un resultado beneficioso&#34;&#46; Seg&#250;n el diccionario&#44; lo ideal es determinar la eficacia mediante estudios experimentales&#44; los &#250;nicos que permiten evaluar los beneficios de salud en condiciones ideales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El mismo diccionario define el t&#233;rmino <span class="elsevierStyleItalic">efectividad</span><span class="elsevierStyleItalic">&#40;effectiveness&#41;</span> como la medida en que una determinada intervenci&#243;n&#44; procedimiento&#44; r&#233;gimen o servicio&#44; cuando se aplica en condiciones habituales&#44; produce lo que se espera de ella&#46; Es decir&#44; es la medida de la extensi&#243;n seg&#250;n la cual una determinada intervenci&#243;n sanitaria consigue sus objetivos cuando se aplica en la pr&#225;ctica cl&#237;nica o de salud p&#250;blica&#44; no en condiciones ideales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el diccionario de salud p&#250;blica de Last<span class="elsevierStyleSup">6</span> se encuentran definiciones similares de eficacia y efectividad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El t&#233;rmino <span class="elsevierStyleItalic">impacto</span> no est&#225; incluido ni en el diccionario de epidemiolog&#237;a&#44; ni en el diccionario de salud p&#250;blica de Last&#46; En este &#250;ltimo se incluye el t&#233;rmino <span class="elsevierStyleItalic">impact assessment</span>&#44; que es el estudio formal de una intervenci&#243;n de salud p&#250;blica que incide en la consecuci&#243;n o no de objetivos intermedios &#40;por ejemplo&#44; coberturas vacunales&#41; o finales &#40;por ejemplo&#44; tasas de incidencia de enfermedades vacunables&#41; de un programa de salud p&#250;blica &#40;los ejemplos anteriores son de un programa de vacunaci&#243;n&#41;&#46; Se trata de evaluar la consecuci&#243;n de los objetivos fijados en el programa en la poblaci&#243;n objeto del programa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 2 se definen los t&#233;rminos eficacia protectora de la vacuna&#44; efectividad de la vacunaci&#243;n e impacto del programa de vacunaci&#243;n&#46; Tambi&#233;n se relacionan los m&#233;todos de medici&#243;n de cada uno de estos par&#225;metros y los efectos evaluados&#46; Estos son los conceptos adoptados por nosotros y que se han aplicado a todas las investigaciones realizadas por nuestro grupo en los &#250;ltimos a&#241;os&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Eficacia protectora de una vacuna </span></span></p><p class="elsevierStylePara">La eficacia protectora de una vacuna es el valor protector conferido por el producto vacunal en condiciones ideales de aplicaci&#243;n&#46; Estas condiciones s&#243;lo se dan en los estudios epidemiol&#243;gicos experimentales &#40;ensayo cl&#237;nico controlado y ensayo comunitario aleatorizado&#41;&#46; En el ensayo cl&#237;nico controlado se eval&#250;a la protecci&#243;n directa en los individuos vacunados&#46; En el ensayo comunitario aleatorizado &#40;aleatorizaci&#243;n por conglomerados o <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span>&#41; se eval&#250;a la protecci&#243;n directa en los individuos vacunados m&#225;s la protecci&#243;n indirecta de los no vacunados debido a la inmunidad de grupo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Efectividad del programa de vacunaci&#243;n </span></span></p><p class="elsevierStylePara">La efectividad del programa de vacunaci&#243;n eval&#250;a el valor protector conferido por la vacunaci&#243;n en los individuos vacunados cuando la vacuna se aplica en las condiciones habituales de la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria o de los programas de salud p&#250;blica&#44; muchas veces distantes de las ideales&#46; La efectividad se eval&#250;a mediante estudios epidemiol&#243;gicos observacionales&#44; b&#225;sicamente de casos y controles y de cohortes&#46; Estos estudios s&#243;lo miden la protecci&#243;n directa &#40;tanto los casos&#44; como los controles en los estudios de casos y controles&#44; como los vacunados y los no vacunados en los estudios de cohortes&#44; est&#225;n igualmente expuestos a los beneficios de la inmunidad de grupo&#44; por lo que el posible efecto indirecto es&#44; en principio&#44; neutro&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Impacto de un programa de vacunaci&#243;n </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; el impacto de un programa de vacunaci&#243;n es el resultado de salud &#40;incluidos los resultados intermedios&#44; como coberturas vacunales o prevalencia de anticuerpos protectores&#41; en el conjunto de la poblaci&#243;n vacunada&#46; Se eval&#250;an mediante estudios descriptivos &#40;coberturas vacunales&#44; encuestas de seroprevalencia&#44; estudios de incidencia&#44; mortalidad&#44; etc&#46;&#41;&#46; En los estudios descriptivos de morbilidad y mortalidad&#44; se eval&#250;a la protecci&#243;n global conferida por la vacuna &#40;directa de los vacunados e indirecta de los no vacunados&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hay que decir que estos conceptos todav&#237;a no son de aceptaci&#243;n general&#44; y no es dif&#237;cil encontrar publicaciones en revistas internacionales de gran prestigio en las que se utilizan de forma indistinta los t&#233;rminos eficacia y efectividad &#40;por ejemplo&#44; se utiliza el t&#233;rmino <span class="elsevierStyleItalic">eficacia</span> en un estudio de evaluaci&#243;n observacional del valor protector de una vacunaci&#243;n&#44; o el de <span class="elsevierStyleItalic">efectividad</span> en un estudio que en realidad eval&#250;a el impacto de una vacunaci&#243;n&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Evaluaci&#243;n de la eficacia protectora de las vacunas </span></p><p class="elsevierStylePara">El ensayo cl&#237;nico controlado &#40;aleatorizaci&#243;n por individuos&#41; es el m&#233;todo de referencia de los procedimientos dise&#241;ados para evaluar la eficacia protectora de una vacuna&#46; Eval&#250;a solamente la protecci&#243;n directa proporcionada por la vacuna&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El ensayo comunitario aleatorizado &#40;aleatorizaci&#243;n por conglomerados o <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span>&#41; est&#225; en un nivel inmediatamente inferior al del m&#233;todo de referencia&#44; pero tiene la ventaja de que eval&#250;a tambi&#233;n la protecci&#243;n indirecta proporcionada por la vacuna<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Ensayos cl&#237;nicos controlados </span></span></p><p class="elsevierStylePara">En los ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#44; un grupo de individuos recibe la vacuna estudiada y otro recibe un placebo u otra vacuna de eficacia conocida&#46; Los individuos de los dos grupos son escogidos entre las personas de la poblaci&#243;n en estudio y se decide por m&#233;todos aleatorios qui&#233;n recibe la vacuna y qui&#233;n no&#46; Ambos grupos son seguidos en el tiempo y se contabiliza el n&#250;mero de casos de enfermedad que aparecen en cada uno de ellos<span class="elsevierStyleSup">1&#44;8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Este tipo de estudio es el m&#225;s adecuado para demostrar que hay una asociaci&#243;n causal entre la intervenci&#243;n y el beneficio de salud&#46; Las caracter&#237;sticas m&#225;s importantes de este tipo de estudio son la aleatorizaci&#243;n y el enmascaramiento&#46; Tambi&#233;n es importante tener en cuenta el c&#225;lculo del n&#250;mero de sujetos necesarios para asegurar un poder suficiente que permita estimar la eficacia y la seguridad de la vacuna&#46; El n&#250;mero de sujetos necesarios depender&#225; de las variables a estimar y de la incidencia de la enfermedad en ausencia de vacunaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">1&#44;8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los ensayos cl&#237;nicos controlados forman parte de los estudios cl&#237;nicos en fase III previos a la comercializaci&#243;n de una vacuna&#44; y permiten determinar la eficacia vacunal<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Con anterioridad&#44; las vacunas ya experimentadas en animales habr&#225;n confirmado su seguridad&#44; tolerabilidad e inmunogenicidad en &#225;reas no end&#233;micas y en un n&#250;mero peque&#241;o de voluntarios humanos no inmunes &#40;estudios cl&#237;nicos en fase I&#41;&#59; y habr&#225;n mostrado en un mayor n&#250;mero de individuos su seguridad y tolerabilidad &#40;estudios cl&#237;nicos en fase IIa&#41;&#44; as&#237; como una eficacia protectora preliminar &#40;estudios cl&#237;nicos en fase IIb&#41;<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una vez conocida la distribuci&#243;n de enfermos y no enfermos en el grupo de vacunados y en el de no vacunados&#44; hay que comprobar si la tasa de incidencia de la enfermedad en los vacunados es inferior a la de los no vacunados&#44; estimando el riesgo relativo &#40;RR&#41; como medida que relaciona ambas tasas de incidencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si la incidencia en el grupo vacunado es I<span class="elsevierStyleInf">v</span> y en el no vacunado es I<span class="elsevierStyleInf">nv</span>&#44; la eficacia vacunal &#40;E&#41; se estima mediante cualquiera de las f&#243;rmulas siguientes&#58; </p><p class="elsevierStylePara">E &#61; &#40;I<span class="elsevierStyleInf">nv</span> - I<span class="elsevierStyleInf">v</span> &#47; I<span class="elsevierStyleInf">nv</span> &#41; &#215; 100 &#61; &#40;1 - RR&#41; &#215; 100 </p><p class="elsevierStylePara">La eficacia vacunal es el porcentaje de reducci&#243;n de la incidencia de la enfermedad en los vacunados respecto a los no vacunados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el caso te&#243;rico de que la vacuna proporcionara protecci&#243;n total&#44; no se habr&#237;an dado casos en el grupo de vacunados&#44; la tasa de incidencia en los vacunados ser&#237;a igual a cero y la eficacia resultante ser&#237;a del 100&#37;&#46; Si la vacuna no protegiera&#44; la incidencia en ambos grupos ser&#237;a la misma y la eficacia ser&#237;a cero&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para evaluar la eficacia protectora de las vacunas de &#250;ltima generaci&#243;n dise&#241;adas para prevenir enfermedades infecciosas que no son de padecimiento universal&#44; se necesitan muestras de tama&#241;o relativamente elevado &#40;tabla 3&#41;<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n04-90091779fig3.jpg" alt="Tabla 3 - Tama&#241;o de la muestra necesario en un ensayo cl&#237;nico aleatorizado dise&#241;ado para evaluar la eficacia protectora de una vacuna"></img></p><p class="elsevierStylePara">En el ensayo cl&#237;nico aleatorizado efectuado en el Kaiser Permanente de California por Black et al<span class="elsevierStyleSup">11</span> para evaluar la eficacia protectora de la vacuna neumoc&#243;cica conjugada heptavalente en ni&#241;os menores de 5 a&#241;os&#44; se necesit&#243; una muestra de 38&#46;000 ni&#241;os distribuidos de forma aleatoria en vacunados &#40;18&#46;929&#41; y no vacunados &#40;18&#46;941&#41;&#46; Los resultados mostraron niveles elevados de eficacia protectora &#40;97&#44;4&#37;&#59; intervalo de confianza &#91;IC&#93; del 95&#37;&#44; 82&#44;7-99&#44;9&#41; para la pauta vacunal completa en los casos por serotipos incluidos en la vacuna &#40;tabla 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n04-90091779fig4.jpg" alt="Tabla 4 - Eficacia de la vacuna neumoc&#243;cica conjugada heptavalente &#40;PNC-CRM7&#41; en la prevenci&#243;n de la enfermedad neumoc&#243;cica invasiva en ni&#241;os Kaiser Permanente Study"></img></p><p class="elsevierStylePara">El ensayo multic&#233;ntrico de Oxman et al &#8212;efectuado en la Veterans Administration de Estados Unidos para la evaluaci&#243;n de la eficacia protectora de la vacuna frente al herpes zoster en la prevenci&#243;n del herpes zoster&#44; de la neuralgia postherp&#233;tica y en la reducci&#243;n de la carga de la enfermedad&#8212; se llev&#243; a cabo en una muestra similar &#40;38&#46;000 personas de 60 a&#241;os o m&#225;s&#41;&#44; la mitad vacunadas y la mitad no vacunadas<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Los resultados fueron bastante buenos&#44; aunque inferiores en las personas de m&#225;s de 70 a&#241;os que en las de 60-70 a&#241;os &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n04-90091779fig5.jpg" alt="Figura 1 - Eficacia seg&#250;n la edad de la vacuna frente al herpes zoster en la reducci&#243;n de la carga de la enfermedad&#44; de la incidencia de neuralgia postherp&#233;tica y de la incidencia de herpes zoster&#46; IC&#58; intervalo de confianza&#46; Tomada de Oxman et al12&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 1 - Eficacia seg&#250;n la edad de la vacuna frente al herpes zoster en la reducci&#243;n de la carga de la enfermedad&#44; de la incidencia de neuralgia postherp&#233;tica y de la incidencia de herpes zoster&#46; IC&#58; intervalo de confianza&#46; Tomada de Oxman et al<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Un resultado muy interesante de esta vacuna es que la gravedad de la enfermedad en los vacunados que han contra&#237;do la enfermedad fue mucho menor que en los no vacunados que la contrajeron &#40;fig&#46; 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n04-90091779fig6.jpg" alt="Figura 2 - Puntuaci&#243;n de la gravedad de la enfermedad en los casos con herpes zoster &#40;HZ&#41; en vacunados y placebo&#46; Tomada de Oxman et al12&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 2 - Puntuaci&#243;n de la gravedad de la enfermedad en los casos con herpes zoster &#40;HZ&#41; en vacunados y placebo&#46; Tomada de Oxman et al<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Los ensayos cl&#237;nicos controlados permiten&#44; tambi&#233;n&#44; analizar la eficacia relativa de vacunas diferentes que tienen el mismo objetivo&#46; En un ensayo cl&#237;nico controlado publicado recientemente&#44; Vesikari et al<span class="elsevierStyleSup">13</span> han comparado la eficacia protectora en ni&#241;os de la vacuna antigripal inactivada trivalente adyuvada con MF59&#44; con la de la vacuna antigripal inactivada trivalente cl&#225;sica no adyuvada en ni&#241;os &#40;tabla 5&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n04-90091779fig7.jpg" alt="Tabla 5 - Eficacia protectora de dos dosis de la vacuna antigripal adyuvada MF59 y de la vacuna antigripal trivalente cl&#225;sica en la prevenci&#243;n de la gripe en ni&#241;os de 6-72 meses de edad&#46; Ensayo cl&#237;nico controlado"></img></p><p class="elsevierStylePara">En el grupo de edad de 6-72 meses de edad&#44; y para las cepas incluidas en la vacuna&#44; la eficacia de la vacuna adyuvada fue significativamente m&#225;s elevada &#40;89&#37;&#59; IC del 95&#37;&#44; 78-95&#41; que la de la vacuna cl&#225;sica &#40;45&#37;&#59; IC del 95&#37;&#44; 16-64&#41;&#46; La eficacia relativa de la vacuna adyuvada frente a la cl&#225;sica fue del 80&#37; &#40;IC del 95&#37;&#44; 59-90&#41;<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Ensayo comunitario aleatorizado </span></span></p><p class="elsevierStylePara">En el ensayo comunitario aleatorizado&#44; la asignaci&#243;n de la vacuna y del placebo se hace de forma aleatoria&#44; tomando como unidad de aleatorizaci&#243;n a un grupo de poblaci&#243;n &#40;p&#46; ej&#46;&#44; la comunidad o la escuela&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Este m&#233;todo&#44; por ejemplo&#44; se utiliz&#243; en Noruega<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; con el fin de evaluar la eficacia de la vacunaci&#243;n antimeningoc&#243;cica B en 1&#46;335 escuelas de secundaria con alumnos de 14-16 a&#241;os&#46; Cada escuela se aleatoriz&#243; para que se administrara la vacuna o un placebo a todos sus alumnos&#44; y tanto los investigadores&#44; como las enfermeras escolares y los estudiantes&#44; desconoc&#237;an cu&#225;l era el contenido del lote de cada escuela&#46; En el seguimiento posterior&#44; se contabilizaron los brotes de enfermedad menigoc&#243;cica por serogrupo B ocurridos en cada grupo de <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span>&#46; Hubo 11 brotes en los 690 centros escolares vacunados&#44; frente a 24 brotes en 645 escuelas que recibieron placebo&#46; La incidencia de brotes en las escuelas fue de 11&#47;690 &#40;0&#44;016&#41; frente a 24&#47;645 &#40;0&#44;037&#41;&#44; y la estimaci&#243;n de la efectividad vacunal fue del 57&#37; &#40;1 - 0&#44;016&#47;0&#44;037&#41;&#44; con una diferencia estad&#237;sticamente significativa &#40;p &#61; 0&#44;012&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Otro ejemplo es el de la vacuna antitifoidea oral Ty21 en Indonesia<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; En este estudio&#44; se estim&#243; una eficacia protectora global de alrededor del 50&#37;<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En las comunidades indias de Arizona y Nuevo M&#233;xico &#40;Estados Unidos&#41;&#44; O&#39;Brien et al<span class="elsevierStyleSup">16</span> llevaron a cabo un ensayo comunitario aletorizado por <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> &#40;comunidades indias&#41;&#46; Los resultados fueron algo inferiores a los del ensayo cl&#237;nico del Kaiser Permanente&#44; a pesar de que en este estudio se evalu&#243; la protecci&#243;n directa e indirecta&#46; Es probable que el peor estado de salud y la mayor prevalencia de enfermedades cr&#243;nicas e inmunosupresoras en la poblaci&#243;n infantil india hayan sido la causa de estos peores resultados &#40;tabla 6&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n04-90091779fig8.jpg" alt="Tabla 6 - Eficacia protectora de la vacuna neumoc&#243;cica conjugada heptavalente frente a los serotipos incluidos en la vacuna en una poblaci&#243;n de indios navajos de Arizona &#40;Estados Unidos&#41;&#46; Ensayo cl&#237;nico aleatorizado por conglomerados &#40;clusters&#41;"></img></p><p class="elsevierStylePara">Este estudio y el ensayo cl&#237;nico aleatorizado de Black et al<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; efectuado en el Kaiser Permanente&#44; fueron fundamentales para la autorizaci&#243;n de la comercializaci&#243;n de esta vacuna en Estados Unidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una de las ventajas de los ensayos comunitarios aleatorizados por grupos es que permiten estimar la protecci&#243;n total conferida por la vacunaci&#243;n &#40;protecci&#243;n directa en los vacunados y protecci&#243;n indirecta en los no vacunados por la inmunidad del grupo&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Evaluaci&#243;n de la efectividad de los programas de vacunaciones </span></p><p class="elsevierStylePara">La evaluaci&#243;n de la efectividad de los programas de vacunaciones se lleva a cabo habitualmente mediante estudios anal&#237;ticos observacionales o de cohortes<span class="elsevierStyleSup">1&#44;8</span>&#46; Estos estudios se realizan una vez la vacuna est&#225; comercializada y se aplica a la poblaci&#243;n en las condiciones habituales de la pr&#225;ctica cl&#237;nica o de los programas de salud p&#250;blica&#44; los cuales suelen estar bastante lejos de las ideales que se dan en los estudios experimentales&#46; La evaluaci&#243;n de la efectividad de las vacunaciones forma parte de los estudios en fase IV o estudios postautorizaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A diferencia de los estudios experimentales&#44; en los estudios anal&#237;ticos observacionales no es posible controlar todas las caracter&#237;sticas o los factores distintos de la exposici&#243;n que se estudia &#40;la vacunaci&#243;n&#41; por la falta de aleatorizaci&#243;n&#44; y&#44; en consecuencia&#44; la evidencia epidemiol&#243;gica que proporcionan es mucho menor que la de los estudios experimentales<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Estudios de cohortes </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Los estudios de cohortes son estudios epidemiol&#243;gicos observacionales que parten del conocimiento de la exposici&#243;n o no a la intervenci&#243;n &#40;vacuna&#41; en sujetos sanos para investigar la aparici&#243;n de la enfermedad&#46; Los sujetos se clasifican en dos cohortes&#44; una expuesta &#40;vacunados&#41; y otra no expuesta &#40;no vacunados&#41;&#44; y se comparan las incidencias de ambos grupos&#46; Si el riesgo de la enfermedad en los vacunados es menor que en los no vacunados&#44; y las diferencias son estad&#237;sticamente significativas &#40;p &#60; 0&#44;05&#41;&#44; se concluye que hay una asociaci&#243;n entre la vacunaci&#243;n preventiva y la enfermedad&#46; Despu&#233;s&#44; se calcula la raz&#243;n de riesgo o RR&#46; El efecto protector de la intervenci&#243;n o efectividad vacunal &#40;EV&#44; expresado en porcentaje&#41; se estima mediante la f&#243;rmula&#58; EV &#61; &#40;1 - RR&#41; &#215; 100&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un ejemplo de este tipo de estudio es el de Salleras et al<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#44; en el cual se evalu&#243; la vacunaci&#243;n antigripal viros&#243;mica en la prevenci&#243;n de enfermedades relacionadas con la gripe en ni&#241;os sanos de 3-14 a&#241;os de edad durante la temporada gripal 2004-2005&#46; Se seleccion&#243; a los sujetos participantes en 11 cl&#237;nicas privadas del &#225;rea metropolitana de Barcelona&#46; La vacuna se ofreci&#243; gratuitamente en 5 cl&#237;nicas y no se ofreci&#243; en las otras 6&#46; Las caracter&#237;sticas sociodemogr&#225;ficas de las dos cohortes fueron similares&#46; De la cohorte de vacunados &#40;966&#41;&#44; 228 presentaron un episodio respiratorio febril agudo&#59; 26&#44; s&#237;ndrome gripal&#44; y 2&#44; gripe confirmada por reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41;&#44; mientras que en la cohorte de no vacunados &#40;985&#41; se produjeron 423&#44; 102 y 18 episodios&#44; respectivamente&#46; Se estim&#243; la efectividad vacunal para la prevenci&#243;n de los episodios respiratorios febriles agudos&#44; para la prevenci&#243;n de los casos con s&#237;ndrome gripal y para la prevenci&#243;n de los casos confirmados de gripe por PCR &#40;tabla 7&#41;&#46; La efectividad protectora en la prevenci&#243;n de la gripe confirmada por el laboratorio fue del 88&#44;4&#37; &#40;IC del 95&#37;&#44; 49&#44;2-97&#44;3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n04-90091779fig9.jpg" alt="Tabla 7 - Efectividad de la vacunaci&#243;n antigripal inactivada virosomal en la prevenci&#243;n de enfermedades relacionadas con la gripe en ni&#241;os&#46; Estudio de cohortes prospectivo&#42;"></img></p><p class="elsevierStylePara">Otro ejemplo de este tipo de estudios es el realizado por Black et al<span class="elsevierStyleSup">18</span> para evaluar la efectividad de la vacuna frente a la enfermedad invasora por <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus influenzae</span> de tipo b &#40;Hib&#41; en Estados Unidos&#46; Entre 1988 y 1990&#44; se seleccion&#243; en California a una cohorte de ni&#241;os que hubieran ido como m&#237;nimo una vez a un centro sanitario antes de los 6 meses de vida&#46; Se vacun&#243; a estos ni&#241;os con tres dosis de vacuna Hib durante el primer a&#241;o de vida&#46; La cohorte de control la formaron los ni&#241;os que nacieron la primera semana de cada mes y aqu&#233;llos cuyos padres declinaron la vacunaci&#243;n ofrecida&#46; El n&#250;mero de personas-a&#241;o en los dos grupos fue de 12&#46;949 y 11&#46;335&#44; respectivamente&#46; Hubo 12 casos de enfermedad invasora por Hib entre los ni&#241;os no vacunados&#44; y ninguno en el grupo vacunado&#46; De esta forma&#44; la I<span class="elsevierStyleInf">nv</span> fue de 12&#47;11&#46;335 y la Iv de 0&#47;12&#46;949&#44; con una efectividad vacunal estimada del 100&#37; &#40;l&#237;mite inferior de confianza al 95&#37;&#44; 68&#37;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los estudios sin aleatorizaci&#243;n&#44; hay que contemplar los posibles sesgos&#44; para evitarlos&#46; Si por alguna raz&#243;n los ni&#241;os vacunados hubieran presentado un menor riesgo de infecci&#243;n por Hib que los no vacunados&#44; la efectividad vacunal estar&#237;a sobrestimada&#46; &#201;ste no es el caso del estudio de Black et al<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; ya que la incidencia de la cohorte control no fue superior a la incidencia global de todos los centros participantes estimada en a&#241;os anteriores al estudio&#44; y tampoco fue menor que la incidencia entre los ni&#241;os de &#225;reas que no participaban en el estudio&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Estudios de casos y controles </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Los estudios de casos y controles son estudios anal&#237;ticos observacionales en los cuales los sujetos se seleccionan por la presencia &#40;casos&#41; o ausencia &#40;controles&#41; de la enfermedad que se desea prevenir&#46; Se retrocede al pasado en busca de los antecedentes de exposici&#243;n a la intervenci&#243;n preventiva &#40;la vacunaci&#243;n&#41; en ambos grupos&#46; La frecuencia de la vacunaci&#243;n en los casos que presentan la enfermedad se compara con la frecuencia de la vacunaci&#243;n en el grupo de controles con caracter&#237;sticas semejantes a los casos&#46; Si el antecedente de vacunaci&#243;n est&#225; presente con menor frecuencia en los casos que en los controles&#44; y las diferencias son estad&#237;sticamente significativas &#40;p &#60; 0&#44;05&#41;&#44; puede concluirse que hay una asociaci&#243;n entre la vacunaci&#243;n y la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">1&#44;8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio de casos y controles&#44; la efectividad &#40;expresada en porcentaje&#41; se calcula mediante la <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> &#40;OR&#41; con la f&#243;rmula siguiente&#58; EV &#61; &#40;1 - OR&#41; &#215; 100&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios de casos y controles proporcionan una evidencia de efectividad de menor calidad que los de cohortes&#44; debido a una mayor posibilidad de que se produzcan sesgos y a que no permiten calcular la raz&#243;n de riesgo directamente&#44; por lo que es necesario utilizar la OR&#44; que es una estimaci&#243;n indirecta del RR&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un ejemplo de este tipo de estudios es el de Dom&#237;nguez et al<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#44; en el cual se estim&#243; la efectividad de la vacuna antineumoc&#243;cica polisac&#225;rida 23-valente en la prevenci&#243;n de la enfermedad neumoc&#243;cica invasora en las personas mayores de 65 a&#241;os&#46; Para cada caso se seleccionaron tres controles apareados por edad&#44; fecha de hospitalizaci&#243;n y condiciones basales m&#233;dicas&#46; El apareamiento es una t&#233;cnica que se utiliza en los estudios de casos y controles para que los grupos que se comparan sean similares en cuanto a posibles variables confusoras&#46; En este estudio&#44; los dos grupos eran similares&#44; excepto en las proporciones de insuficiencia renal&#44; enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica y h&#225;bito tab&#225;quico&#44; por lo que se calcularon las OR ajustadas por dichas variables&#46; Se seleccionaron 149 casos&#44; de ellos 31 vacunados y 447 controles&#44; con 183 vacunados&#46; Se estim&#243; una efectividad de la vacunaci&#243;n para prevenir la enfermedad invasora por cualquier serotipo de neumococo del 76&#37; &#40;IC del 95&#37;&#44; 51-88&#41;&#46; Tambi&#233;n se estim&#243; la efectividad vacunal seg&#250;n el estado inmunitario de los participantes &#40;tabla 8&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n04-90091779fig10.jpg" alt="Tabla 8 - Efectividad de la vacunaci&#243;n neumoc&#243;cica polisac&#225;rida en la prevenci&#243;n de la enfermedad neumoc&#243;cica invasora en personas &#8805; 65 a&#241;os seg&#250;n el estudio de casos y controles"></img></p><p class="elsevierStylePara">Otro ejemplo de este tipo de estudio es el que se realiz&#243; en Brasil<span class="elsevierStyleSup">20 </span>para evaluar la efectividad de la vacuna antimeningoc&#243;cica B en los ni&#241;os menores de 83 meses&#46; Para cada caso confirmado de meningitis por <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria meningitidis</span> del serogrupo B&#44; se seleccionaron cuatro controles apareados por edad y vecindario&#46; Se determin&#243; el estado vacunal mediante el carnet vacunal&#46; En total&#44; se aparearon 112 casos con 409 controles&#59; 68 de los casos &#40;61&#37;&#41; hab&#237;an sido vacunados&#44; en comparaci&#243;n con 260 de los controles &#40;64&#37;&#41;&#46; Se estim&#243; una OR de 0&#44;89&#44; y la efectividad estimada de la vacuna fue de &#40;1 - 0&#44;89&#41; &#215; 100 &#61; 11&#37;&#46; Sin embargo&#44; en los ni&#241;os vacunados mayores de 4 a&#241;os&#44; la efectividad alcanz&#243; el 73&#37;&#46; Esto corrobor&#243; que la edad de vacunaci&#243;n es una variable importante para la efectividad de las vacunas&#46; En los estudios de casos y controles pueden producirse sesgos con facilidad&#44; por ejemplo al recoger los datos de vacunaci&#243;n &#40;sesgo de informaci&#243;n&#41;&#44; o el sesgo de selecci&#243;n&#44; cuando la probabilidad de haber estado expuesto al agente causal no es la misma en los casos que en los controles&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio de casos y controles publicado recientemente&#44; Dom&#237;nguez et al<span class="elsevierStyleSup">21</span> han evaluado la efectividad de la vacunaci&#243;n neumoc&#243;cica conjugada heptavalente en la prevenci&#243;n de la enfermedad neumoc&#243;cica invasora en ni&#241;os de 7-59 meses de edad completamente vacunados de acuerdo con su edad&#46; En el estudio se seleccionaron 271 casos de enfermedad neumoc&#243;cica invasora ocurridos en dos hospitales pedi&#225;tricos de Barcelona diagnosticados entre el 1 de junio de 2007 y el 31 de diciembre de 2009&#46; Cada caso se apare&#243; con 3 controles de acuerdo con el sexo&#44; la edad &#40;&#177; 6 meses en los ni&#241;os de 12-59 meses y &#177; 3 en los de 7-11 meses&#44; pero siempre de m&#225;s de 6 meses&#41; y la fecha de hospitalizaci&#243;n &#40;&#177; 30 d&#237;as&#41;&#46; En total se seleccionaron 747 controles&#46; La efectividad global ajustada para los serotipos incluidos en la vacuna fue del 92&#44;5&#37; &#40;IC del 95&#37;&#44; 39&#44;3-99&#44;1&#41;&#46; No se observ&#243; efectividad en la prevenci&#243;n de los casos producidos por serotipos no incluidos en la vacuna &#40;tabla 9&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n04-90091779fig11.jpg" alt="Tabla 9 - Efectividad ajustada de la vacunaci&#243;n neumoc&#243;cica conjugada heptavalente en la prevenci&#243;n de la enfermedad neumoc&#243;cica invasora en ni&#241;os completamente vacunados de 7-59 meses de edada&#46; Estudio de casos y controles"></img></p><p class="elsevierStylePara">Algunos estudios han estimado la efectividad de la vacunaci&#243;n en los casos de pauta incompleta o administrada en edades distintas a las del esquema vacunal&#46; En el estudio de Whitney et al<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#44; se evalu&#243; la efectividad de la vacuna antineumoc&#243;cica conjugada heptavalente en los ni&#241;os de 3-59 meses de edad en Estados Unidos&#44; seg&#250;n diferentes pautas vacunales recibidas&#46; Se seleccionaron 782 casos y 2&#46;512 controles apareados por edad y c&#243;digo postal&#46; La efectividad de una o m&#225;s dosis frente a la enfermedad invasora producida por los serotipos incluidos en la vacuna fue del 96&#37; &#40;IC del 95&#37;&#44; 93-98&#37;&#41; en los ni&#241;os sanos y del 81&#37; &#40;IC del 95&#37;&#44; 57-92&#37;&#41; en los que presentaban enfermedades de base&#46; Para el esquema vacunal con una primera dosis administrada a los 7 meses de edad o antes&#44; una segunda dosis a los 8-11 meses de edad y una tercera a los 12-16 meses de edad&#44; la efectividad fue del 100&#37; &#40;IC del 95&#37;&#44; 88-100&#37;&#41;&#44; y para la pauta de tres dosis administradas a los 7 meses de edad o antes result&#243; ser del 95&#37; &#40;IC del 95&#37;&#44; 88-98&#37;&#41;&#46; En caso de haber recibido una sola dosis a los 7 meses de edad o menos&#44; la efectividad fue del 73&#37; &#40;IC del 95&#37;&#44; 43-87&#37;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Evaluaci&#243;n de los diferentes tipos de protecci&#243;n vacunal mediante un ensayo comunitario aleatorizado por conglomerados </span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">&#40;clusters&#41; </span></span></p><p class="elsevierStylePara">La vacunaci&#243;n tiene por objeto desarrollar en las personas vacunadas inmunidad activa espec&#237;fica que las haga menos susceptibles a contraer la enfermedad en caso de exposici&#243;n al agente infeccioso frente al que se vacuna&#46; Esta protecci&#243;n que refleja el efecto de la vacuna en el individuo vacunado &#8212;independientemente de que otros individuos de la comunidad hayan sido o no vacunados&#8212; se denomina <span class="elsevierStyleItalic">protecci&#243;n directa&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">En la mayor&#237;a de las vacunas que previenen las enfermedades de reservorio humano y transmisi&#243;n interhumana&#44; la vacunaci&#243;n sistem&#225;tica de una poblaci&#243;n objeto puede tener el efecto adicional de reducir la intensidad de la transmisi&#243;n del agente infeccioso en la poblaci&#243;n &#40;la antes mencionada protecci&#243;n de reba&#241;o o <span class="elsevierStyleItalic">herd effect</span>&#41;&#46; Como consecuencia de ello&#44; puede ocurrir una <span class="elsevierStyleItalic">protecci&#243;n indirecta </span>de los individuos susceptibles de la poblaci&#243;n que no hayan sido vacunados&#44; cualquiera que haya sido la causa&#44; al ser menor la probabilidad de que entren en contacto con el agente pat&#243;geno&#46; Clemens et al<span class="elsevierStyleSup">7</span> mencionan otro posible efecto adicional de la vacunaci&#243;n a nivel poblacional&#58; que la protecci&#243;n de los individuos vacunados se incremente por el hecho de que la protecci&#243;n conferida por muchas vacunas es mayor frente a un in&#243;culo peque&#241;o del agente infeccioso que frente a un in&#243;culo grande&#46; Esto no se dar&#237;a en los no vacunados&#46; Clemens et al<span class="elsevierStyleSup">7</span> denominan protecci&#243;n total a la suma de esta protecci&#243;n y de la protecci&#243;n directa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los ensayos cl&#237;nicos aleatorizados a nivel de individuos s&#243;lo permiten estimar la protecci&#243;n directa conferida por la vacuna&#46; Para evaluar la protecci&#243;n global directa e indirecta conferida por la vacuna&#44; hay que recurrir a los ensayos comunitarios aleatorizados &#40;aleatorizaci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span>&#41;&#46; La evaluaci&#243;n del impacto mediante estudios descriptivos de morbilidad tambi&#233;n permite estimar la protecci&#243;n indirecta si la protecci&#243;n global es m&#225;s elevada que la protecci&#243;n directa derivada de las coberturas vacunales alcanzadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la figura 3 se describe la situaci&#243;n en dos hipot&#233;ticos <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span>&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41; </span>uno del grupo de <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> de intervenci&#243;n &#40;recibieron la vacuna en estudio&#41;&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41; </span>otro de los <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> de control &#40;recibieron placebo u otra vacuna&#41;&#46; Es de esperar que no todos los individuos del <span class="elsevierStyleItalic">cluster</span> de intervenci&#243;n hayan recibido la vacuna en estudio&#44; y que no todos los del <span class="elsevierStyleItalic">cluster</span> de control hayan recibido la vacuna de control o el placebo&#46; Por ello&#44; habr&#225;n los subgrupos de individuos siguientes&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> sujetos vacunados y no vacunados en los <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> asignados a la vacunaci&#243;n&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41; </span>receptores del producto de control y no receptores de este producto en los <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> de control&#46; Para el c&#225;lculo de la protecci&#243;n directa conferida por la vacuna&#44; hay que comparar las tasas de incidencia de la enfermedad en los vacunados de los <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> de intervenci&#243;n con las de los individuos que recibieron el producto de control en los <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> de control&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n04-90091779fig12.jpg" alt="Figura 3 - Diagrama de la medici&#243;n de la protecci&#243;n conferida por la vacuna en un ensayo comunitario aleatorizado por clusters&#46; Se muestran dos hipot&#233;ticos clusters y el tipo de individuos que deben ser contrastados para medir los diferentes tipos de protecci&#243;n vacunal a identificar&#46; Tomada de Clemens y Shapiro10&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 3 - Diagrama de la medici&#243;n de la protecci&#243;n conferida por la vacuna en un ensayo comunitario aleatorizado por </span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">clusters</span></span><span class="elsevierStyleBold">&#46; Se muestran dos hipot&#233;ticos </span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">clusters</span></span><span class="elsevierStyleBold"> y el tipo de individuos que deben ser contrastados para medir los diferentes tipos de protecci&#243;n vacunal a identificar&#46; Tomada de Clemens y Shapiro<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Para el c&#225;lculo de la <span class="elsevierStyleItalic">protecci&#243;n indirecta</span>&#44; hay que comparar las tasas de incidencia en los no vacunados de los <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> de intervenci&#243;n con la de los no receptores del producto de control en los <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> de control&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; la comparaci&#243;n de la incidencia de la enfermedad en el conjunto de personas del grupo de intervenci&#243;n con la de la incidencia en la poblaci&#243;n del grupo de control&#44; independientemente de si los individuos han recibido o no la vacuna o el producto de control&#44; permite estimar la <span class="elsevierStyleItalic">protecci&#243;n global</span> conferida por la vacuna en la poblaci&#243;n en estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio de Sur et al<span class="elsevierStyleSup">23</span> es un ejemplo de ensayo comunitario aleatorizado por <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> que permite estimar la protecci&#243;n directa e indirecta proporcionada por la vacuna Vi polisac&#225;rida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este estudio&#44; se incluy&#243; a un total de 62&#46;576 individuos de &#8805; 2 a&#241;os habitantes en 80 <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span>&#44; 40 de los cuales fueron asignados al azar al grupo de intervenci&#243;n &#40;vacuna antitifoidea Vi&#41; y 40&#44; al grupo de control &#40;vacuna antihepatitis A&#41;&#46; La eficacia protectora se analiz&#243; despu&#233;s de 2 a&#241;os de seguimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 10 se presentan los resultados del estudio&#46; En el grupo de <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> de intervenci&#243;n ocurrieron 34 casos de fiebre tifoidea en las personas que recibieron la vacuna &#40;0&#44;26 casos por 100&#46;000 personas-d&#237;as de seguimiento&#41; frente a 96 en el grupo de control en las personas que recibieron la vacuna de la hepatitis A &#40;0&#44;73 por 100&#46;000 d&#237;as-personas&#41;&#46; La eficacia protectora directa ajustada fue del 61&#37; &#40;IC del 95&#37;&#44; 41-75&#41;&#46; En los que no recibieron la vacuna del grupo de <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> de intervenci&#243;n ocurrieron 16 casos &#40;0&#44;19 por 100&#46;000 d&#237;as-personas&#41; frente a 31 en los que no recibieron la vacuna de la hepatitis A en el grupo de <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> de control &#40;0&#44;35 por 100&#46;000 personasd&#237;as&#41;&#46; La eficacia protectora indirecta ajustada se estim&#243; en el 44&#37; &#40;IC del 95&#37;&#44; 2-69&#41;&#46; Por &#250;ltimo&#44; la protecci&#243;n global ajustada &#40;incidencia global en los <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> de intervenci&#243;n del 0&#44;23 por 100&#46;000 d&#237;as-personas frente a 0&#44;56 por 100&#46;000 en los <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> de control&#41; se estim&#243; en el 57&#37; &#40;IC del 95&#37;&#44; 37-71&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n04-90091779fig13.jpg" alt="Tabla 10 - Eficacia protectora de la vacuna polisac&#225;rida Vi frente a la fiebre tifoidea en la India&#46; Ensayo comunitario aleatorizado por clusters"></img></p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;Prof&#46;L&#46;Sallerassalleras&#64;ub&#46;edu" class="elsevierStyleCrossRefs">Prof&#46;L&#46;Sallerassalleras&#64;ub&#46;edu</a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> INFORMACI&#211;N DEL ART&#205;CULO <br></br><span class="elsevierStyleItalic">Historia del art&#237;culo&#58;<br></br></span>Recibido el 13&#47;10&#47;2011 <br></br> Aceptado el 27&#47;10&#47;2011 </p>"
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Información del artículo

ISSN: 15769887
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2023 Junio	6	6	12
2023 Marzo	3	0	3
2022 Noviembre	3	3	6
2022 Octubre	5	5	10
2022 Septiembre	4	5	9
2021 Abril	1	0	1
2020 Diciembre	1	2	3
2020 Febrero	3	4	7
2017 Julio	3	0	3

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