La obesidad protege contra la osteoporosis1,2, pero los mecanismos por los que el aumento de peso puede influir en la densidad mineral ósea (DMO) no son bien conocidos. El efecto protector de la obesidad puede deberse al aumento de la aromatización de los andrógenos a estrógenos en el tejido graso3, la disminución de las concentraciones de globulina transportadora de los esteroides sexuales o los efectos directos de la formación de hueso inducida por las concentraciones elevadas de insulina4 o de la acción del factor de crecimiento insuliníco I (IGF-I), que es el factor de crecimiento más prevalente en el hueso5,6. Recientemente se ha especulado que la relación entre DMO y grasa podría estar mediada por factores hormonales secretados por los adipocitos como la leptina y la adiponectina, citocinas inflamatorias y ghrelina7-9. La adiponectina puede estar involucrada en la modulación de la DMO debido a su estructura similar a Rank-L y a la osteoprotegerina 2, proteínas relacionadas con la regulación de la osteoclastogénesis; además se ha demostrado que la adiponectina puede activar o inhibir el factor de necrosis kappa B (NF-κB) un factor de transcripción esencial para la osteoclastogénesis10,11. Los estudios que han analizado la relación entre adiponectina y DMO en humanos han obtenidos resultados discordantes12-15.

Recientemente se ha mostrado que mediadores inmunitarios como las citocinas inflamatorias —factor de necrosis tumoral e interleucina (IL) 18, entre otros, que están aumentadas en la obesidad— están implicados en el metabolismo óseo16,17. Estudios in vitro han observado que la IL-18 inhibe la osteoclastogénesis17. Sin embargo, no existen estudios que hayan analizado esta relación en humanos.

El papel de la ghrelina en el metabolismo óseo se ha mostrado en el estudio de Maccarinelli et al18, que demostraron un incremento en la proliferación de los osteoblastos después de la administración de ghrelina18. También se ha descrito un estímulo directo en la formación ósea y un incremento en la DMO en ratas con la administración de ghrelina19. Sin embargo, los trabajos en humanos que han estudiado la relación entre las concentraciones de ghrelina plasmática y hueso han obtenido resultados contradictorios14,20,21. El objetivo de nuestro estudio es analizar, en un grupo de mujeres intervenidas 1 año antes de bypass gástrico por obesidad mórbida, la relación entre las concentraciones plasmáticas de adiponectina, IL-18 y ghrelina y la DMO obtenida por densitometría de rayos X de doble energía (DEXA).

Las pacientes con obesidad mórbida fueron reclutadas de la consulta de obesidad del Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Universitario de Bellvitge (L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona). Todas ellas cumplían los criterios de inclusión para la realización de cirugía bariátrica según el protocolo de nuestro centro. Se excluyó a las pacientes con un evento cardiovascular agudo en los 6 meses previos, proceso infeccioso reciente o presente, historia de enfermedad cancerosa o tratamiento con fármacos antiinflamatorios o insulina; también a las mujeres con osteoporosis conocida o con enfermedad que pudiera influir en el metabolismo óseo. Se incluyó un total de 41 mujeres caucásicas con obesidad mórbida y se realizó a todas las pacientes un bypass gástrico según las modificaciones del método descritas por Capella et al22. Este tipo de cirugía consiste en una desconexión gástrica creando un reservorio gástrico de 20-30ml vertical, a expensas de la curvatura menor, que favorece la saciedad precoz y reduce la producción local de ácido clorhídrico. El reservorio gástrico se une a un asa de yeyuno con reconstrucción en Y de Roux, y la anastomosis mide 12mm de diámetro interno. El asa alimentaria o de Roux asciende por la vía antecólica y antegástrica y tiene una longitud aproximada de 100-120cm; el tramo común mide aproximadamente 300cm.

Todas las participantes firmaron el consentimiento informado para su inclusión en el estudio, que fue aprobado por el comité ético de nuestro hospital.

La tabla 1 muestra las características antropométricas, de composición corporal y bioquímicas de las pacientes estudiadas. Se estudió a un total de 41 pacientes con IMC inicial de 49,5 ± 7,6 y 46 ± 9 años de edad. El 42% de las participantes estudiadas eran menopáusicas. Al año de la cirugía se observó una pérdida de peso masiva (el 36,2% del peso inicial) y una pérdida del 54,4% de la masa grasa.

Los cambios en las concentraciones plasmáticas de adiponectina, IL-18 y ghrelina se resumen en la tabla 1. La mejoría del perfil inflamatorio tras la cirugía bariátrica se vio en una reducción significativa en las concentraciones de IL-18 y un incremento de la adiponectina.

Al año de la cirugía, en el estudio univariable la adiponectina se correlacionó negativamente con el IMC (r = 0,241; p = 0,026). No se hallaron correlaciones entre las variables antropométricas y de composición corporal estudiadas con la ghrelina y la IL-18.

La DMO se correlacionó negativamente con la edad (r = -0,287; p = 0,008) y con la masa magra (r = 0,318; p = 0,043). No se hallaron correlaciones entre la DMO y las concentraciones de adiponectina, ghrelina e IL-18 (tabla 2).

Las concentraciones de PTH se correlacionaron positivamente con el peso (r = 0,362; p = 0,030) y la masa grasa (r = 0,372; p = 0,039) (fig. 1) e inversamente con las concentraciones plasmáticas de calcio (r = -0,48; p = 0,003) y con las concentraciones de 25(OH)-vitamina D (r = -0,44; p = 0,014). El calcidiol plasmático se correlacionó negativamente con la suma de masa grasa y masa magra medida por DEXA (r = -0,210; p = 0,043). El IGF-I se correlacionó positivamente con el contenido mineral óseo (r = 0,502; p = 0,015).

Fig. 1.

Correlación entre las concentraciones plasmáticas de paratirina y masa grasa al año de la cirugía bariátrica.

(0.19MB).

No se hallaron diferencias significativas en el análisis univariable entre las mujeres con y sin menopausia.

Se realizó un análisis de regresión múltiple para estudiar los determinantes de la DMO introduciendo en el modelo las variables edad, IMC, masa no grasa, concentraciones de adiponectina, ghrelina e IL-18 y concentraciones de IGF-I, PTH y 25(OH)-vitamina D. La DMO se mantuvo asociada únicamente a la masa no grasa (β = 0,193; p = 0,016).

Los mecanismos por los que la grasa corporal influye en la DMO no son bien conocidos, pero se ha señalado que tal influencia podría estar mediada por las hormonas y citocinas secretadas por los adipocitos8. En este sentido, la hormona antiinflamatoria adiponectina posee unas características que hacen plausible su implicación en la modulación del metabolismo óseo. La adiponectina es estructuralmente muy similar a Rank-L y osteoprotegerina, proteínas que regulan la osteoclastogénesis y son capaces de activar e inhibir el factor de transcripción NF-κB esencial para la producción de osteoclastos10,11. Existen pocos estudios que hayan analizado la asociación de adiponectina con la DMO en humanos, y los resultados obtenidos han sido contradictorios. Varios trabajos que incluyeron a pacientes diabéticos12,24 y mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas13,25,26 han mostrado una correlación inversa entre adiponectina y DMO. Sin embargo, un estudio realizado en pacientes no diabéticos de origen coreano14 y otros en mujeres sanas perimenopáusicas15 y en varones de edad avanzada27 no detectaron ninguna correlación. Aunque la asociación entre adiponectina y DMO no fue significativa en nuestro estudio, serán necesarios más trabajos que examinen el efecto de la adiponectina en el metabolismo óseo, ante la diversidad de los resultados obtenidos. Un dato que destacar es que los estudios que han descrito una asociación positiva habían incluido a pacientes con diabetes mellitus y pacientes procedentes de Europa del este.

La diferenciación y la función de los osteoclastos están reguladas por señales celulares y citocinas que también tienen un papel importante en el sistema inmunitario. En este contexto, la IL-18 —un miembro de la superfamilia de la IL-1— tiene un papel relevante en las respuestas inmunitarias innata y adaptativa y, por lo tanto, en los procesos inflamatorios28. Además, estudios in vitro han mostrado que puede modular la función de los osteoclastos tanto estimulándola como inhibiéndola17. Estudios realizados con ratones transgénicos han mostrado que el incremento de la expresión de IL-18 se asocia a un hueso cortical deformado y una disminución del recambio del hueso trabecular lumbar29. También se ha descrito un aumento de la expresión de IL-18 en células osteoblásticas de rata en respuesta a la PTH, lo que indica que esta citocina podría estar implicada en las acciones anabólicas de la PTH30. A pesar de todos los datos previos en ratones, nuestro trabajo es el primero en analizar la asociación de esta interleucina y el metabolismo óseo en humanos. La ausencia de correlación hallada en nuestro estudio entre IL-18 y la DMO y con parámetros bioquímicos como la PTH cuestiona la implicación de esta citocina en la regulación del metabolismo óseo en humanos.

Parece que la ghrelina, además de sus acciones de estimular el apetito, promover la adipogénesis y disminuir el metabolismo energético, tiene una gran variedad de funciones en el cerebro y los tejidos periféricos31. El hecho que sus receptores estén en muchos órganos (estómago, corazón, pulmones, páncreas, intestino, riñones, testículos, ovarios, etc.), así como en el hipotálamo y en el tejido adiposo, respalda esta hipótesis. Su papel en el metabolismo óseo fue señalado inicialmente por los trabajos de Maccarinelli et al18, que mostraron un incremento de la proliferación de osteoblastos después de la administración de ghrelina in vitro. Posteriormente, estudios realizados en ratas mostraron que la administración de ghrelina estimulaba la formación ósea y aumentaba la DMO19. En humanos los resultados obtenidos han sido contradictorios. Si bien algunos autores han descrito que la ghrelina se asocia positivamente a la DMO en la columna lumbar y en las caderas de mujeres adolescentes sanas20, en otros trabajos que han estudiado amplias cohortes de varones y mujeres posmenopáusicas21 y a varones coreanos de mediana edad, no se hallaron correlaciones entre DMO y ghrelina14, en concordancia con nuestros resultados. Recientemente, se ha descrito una asociación inversa entre DMO en las caderas y ghrelina en una cohorte de mujeres menores de 51 años32. La diversidad de los resultados obtenidos podría explicarse por las diferencias de edad en las poblaciones estudiadas, puesto que los trabajos que encontraron algún tipo de asociación las hallaron en mujeres jóvenes.

Los sujetos con obesidad presentan concentraciones séricas de 25(OH)-vitamina D inferiores y de PTH superiores que en sujetos en normopeso33-37. Una de las causas indicadas es una menor biodisponibilidad de la vitamina D procedente de la dieta y de la piel por un mayor depósito de esta vitamina en el tejido adiposo38. La relación entre adiposidad y vitamina D ha sido objeto de varios estudios, y en su mayoría se ha encontrado una asociación inversa entre grasa corporal y concentraciones séricas de vitamina D39-41. De acuerdo con las publicaciones anteriores, en nuestro estudio la composición corporal total se correlaciona negativamente con la vitamina D y positivamente con las concentraciones de PTH.

Nuestros datos muestran que el determinante más importante de la DMO, tras ajustar por edad, grasa corporal, concentraciones plasmáticas de adiponectina, IL-18, ghrelina y vitamina D, fue la masa no grasa. En concordancia con nuestros resultados, estudios previos han descrito una relación más estrecha entre la masa no grasa —respecto a la masa grasa— y la DMO en ambos sexos42-45. Sin embargo, en situaciones clínicas como en la obesidad mórbida, se ha objetivado que las influencias en el hueso de la masa grasa y la no grasa son similares9.

Nuestro estudio no confirma que haya un efecto directo del tejido adiposo en el metabolismo óseo a través de la secreción de adiponectina. Del mismo modo, tampoco hemos mostrado relación entre la citocina inflamatoria IL-18 y la ghrelina con la DMO, lo que cuestiona su implicación en la regulación ósea. Serán necesarios más estudios en humanos para explicar el posible papel regulador de estas hormonas y citocinas en la homeostasis ósea.