El estudio necrópsico es el estándar de oro para hacer un diagnóstico correcto y para cuantificar la especificidad y la sensibilidad de otras investigaciones, en tanto la biopsia parece menos importante por la imposibilidad o la peligrosidad de examinar solo las áreas patológicas localizadas del VD, del TSVD y del sistema de conducción. Se insiste en que el síndrome es una de las mayores causas de muerte súbita, a pesar de lo cual en la actualidad hay muy pocas autopsias en estos pacientes (tabla 1) y todas han evidenciado una sustitución fibroadiposa en especial en el TSVD y en el sistema de conducción.

Primero, el grupo de Padua informó que un paciente con el síndrome (y una alteración del gen SCN5A) tuvo atrofia, fibrosis y adiposis de la pared libre del VD2,7,8, además de una lesión inusual del sistema de conducción, caracterizada por interrupción esclerótica de la rama derecha y por severa fibrosis del haz de His. Las lesiones de la pared libre, en particular a nivel infundibular, fueron compatibles con un segundo trastorno de conducción al final de la despolarización ventricular. En nuestra opinión, el retardo de la rama derecha puede explicarse por lesiones tanto del haz de His como de la rama derecha mientras que la elevación del segmento ST, por despolarización retardada del TSVD. No era fácil aceptar que el ST elevado en este síndrome correspondía a una anormalidad de la despolarización del TSVD pero la presencia de potenciales tardíos (PT), el empastamiento tardío del QRS y la onda épsilon ocasional, pudieran atribuirse a un defecto de conducción. No afirmamos que el VD enfermo del síndrome constituya una miocardiopatía arritmogénica del VD (displasia arritmogénica del VD [DAVD]) pues muchos de los pacientes no tienen los otros datos clínicos típicos ni el perfil genético, pero como se verá más adelante, existen ciertos datos compartidos entre ambas entidades no solo a nivel histopatológico, sino también a nivel genético.

Después de la detallada descripción del grupo de Padua, algunos otros estudios necrópsicos bien conducidos han confirmado una enfermedad ventricular derecha básica en el síndrome. Tada et al.14 describieron un paciente con sustitución adiposa del VD (no se estudió el sistema de conducción). Remme et al.15 informaron un caso con diagnóstico de DAVD en la investigación necrópsica, que se consideró clínicamente como un corazón normal (paro cardiaco por FV). Corrado et al.8 describieron evidencia necrópsica de DAVD en 13 de 14 jóvenes víctimas de muerte súbita en quienes el ECG evidenció ligera elevación del ST en las derivaciones precordiales. El reemplazo adiposo estuvo principalmente localizado en la pared anterior derecha. En 3 casos observaron fibrosis de la rama derecha.

En 1999 el doctor Pedro Brugada solicitó la opinión de Fontaine sobre el estudio anatomopatológico del corazón de una víctima del síndrome; él demostró con claridad que el paciente tenía datos como los que se encuentran en la DAVD. Este interesante caso fue presentado a la comunidad científica en un capítulo de libro16. En el 2000, Obata et al.17 publicaron 8 casos con el síndrome y sustitución fibroadiposa del VD (ECG no disponibles). Morimoto et al.18 describieron 3 casos fallecidos con una marcada infiltración adiposa del VD (TSVD). Esta serie no se publicó completa. Años más tarde19, el mismo autor publicó fotos de un caso con marcada sustitución en el TSVD. Se esperaba el BRD pero no las lesiones en el nodo sinusal (descritas por Gotoh en 1976)12. En el 2005, Coronel et al.20 publicaron el estudio histológico de un paciente trasplantado, con un patrón ECG tipo i después de administrar procainamida y que luego presentó ondas épsilon. Describieron el corazón derecho hipertrofiado con sustitución fibroadiposa, sobre todo del TSVD, responsable de un retardo de conducción y que excluía anormalidades de repolarización. En el 2013, Papadakis et al.21 publicaron 14 casos familiares sospechosos del síndrome que murieron súbitamente, al menos 2 de ellos tuvieron sustitución fibroadiposa miocárdica. En el 2014, Furukawa et al.22 encontraron en un paciente muerto súbitamente, con ECG tipo 1, una sustitución fibroadiposa del VD asociada a inflamación. Recientemente, Nademanee et al.23 informaron sobre 6 pacientes que murieron súbitamente (con historia familiar del síndrome) y 6 con ECG tipo 1 remitidos a ablación epicárdica durante una toracotomía y encontraron una relevante sustitución fibrótica del VD, en particular del TSVD. La necropsia carece de datos en cuanto al sistema de conducción. El artículo demuestra que la responsable de la elevación del ST es una conducción retardada en el TSVD a nivel epicárdico y no una enfermedad de canales iónicos («canalopatía»). Resulta interesante que en esta serie fueron raras las anormalidades del gen SCN5A.

La mayor parte de los estudios de biopsia que aparecen en la tabla 1 informan datos patológicos similares, incluso con resultados discutibles2,24–32. Las principales lesiones estructurales en la necropsia se observaron en el TSVD pero puede ser difícil y peligroso obtener especímenes adecuados de esta estructura. Los casos positivos quizás representen una enfermedad más difusa mientras que en los estudios negativos no puede descartarse una anormalidad localizada. En nuestra opinión, la biopsia no parece relevante para la detección de una enfermedad cardiaca estructural, en tanto otras investigaciones de superficie, los PT, el mapeo electroanatómico y el estudio de imagen por resonancia magnética pueden dar datos más seguros, si bien existen diferentes opiniones sobre su significado33, rediscutidas recientemente34.

El significado de las anormalidades estructurales del VD requiere más estudios. Las anomalías histológicas son similares a las de la DAVD y el TSVD es uno de los componentes del «triángulo de la displasia» descrito por Fontaine35; en general en la verdadera displasia las anormalidades estructurales predominan en el TSVD e interesan también el sistema de conducción infrahisiano. Aunque en el síndrome no se ha demostrado el papel de la inflamación, como en la DAVD, esta no puede excluirse. El desarrollo anormal del TSVD puede contribuir a la enfermedad36,37; esta última «hipótesis de Buenos Aires» es una de las 3 existentes sobre el síndrome y puede explicar no solo el síndrome sino otras arritmias ventriculares idiopáticas originadas en esta estructura36.

El ECG es una herramienta muy sensible para detectar enfermedades cardiacas estructurales aunque su especificidad es discutible. En la actualidad, el único síndrome hereditario de muerte súbita que no tiene una enfermedad cardiaca estructural demostrable es probablemente el síndrome de QT largo, aunque no existen muchos estudios necrópsicos detallados en esta entidad. La mayor parte de las enfermedades cardiacas clásicas muestran signos eléctricos de hipertrofia y/o trastornos de conducción, que pueden clasificarse como diferentes grados de BRD o izquierda; desde el estudio pionero de Fontaine et al.38 existe evidencia de que la prolongación del complejo QRS y su fragmentación terminal pueden atribuirse a un trastorno de conducción localizado a diferentes áreas de las ramas. El segmento ST siempre se ha considerado parte del proceso de repolarización pero el grupo de Padua postuló que en este síndrome la elevación del ST puede ser un patrón peculiar de despolarización del TSVD1. En esta entidad la elevación en precordiales no es una anormalidad de repolarización como se ve en el infarto miocárdico o en la verdadera repolarización precoz, sino la expresión en el ECG de superficie de un trastorno de la conducción localizado e inusual. La mayor parte de la literatura reciente está de acuerdo con esto y estudios experimentales y en vivo demuestran que la elevación del ST en el ECG es provocada por un sustrato anormal y un trastorno de la conducción. Los datos preliminares del grupo de Amsterdam al respecto son promisorios39.

Aún existe mucha confusión entre la comunidad médica debido a que en el 2002 un grupo de expertos introdujo una clasificación que dividió el patrón ECG del síndrome en 3 tipos40. En primer lugar, se basaron solo en las 3 primeras derivaciones precordiales, olvidándose de las 9 restantes. Después de una década de artículos donde se hablaba de esta clasificación, muy poco se recordó que la misma es resultado del informe de un caso con alteraciones dinámicas de las derivaciones electrocardiográficas precordiales en un paciente resucitado3. Debió analizarse la prevalencia de este signo en una serie relevante de verdaderos pacientes, antes de proponer una clasificación que resultó desfavorable en algunos casos, debido a que fue empleada en exceso en individuos sanos y asintomáticos que presentaban alguno de estos 3 patrones encontrados de manera incidental (ya fuese de forma espontánea o en relación con fármacos), y que han sido sometidos a estudios invasivos e incluso a terapias inapropiadas. En fecha más reciente, expertos en ECG bajo la dirección de Bayés de Luna han propuesto una nueva clasificación41. Si se toman en cuenta las limitaciones de los consensos previos que describen el patrón de Brugada, en especial en relación con las diferencias entre los tipos 2 y 3, este grupo de expertos presentó un nuevo informe de consenso en el que establecen con mayor precisión nuevos criterios electrocardiográficos del síndrome. Como primicia, en los nuevos criterios solo se consideran 2 patrones, tipo 1 (clásico, de patrón cóncavo) y 2 (que une los patrones 2 y 3 del consenso anterior). En este importante documento se describen las características más importantes de estos 2 patrones y los puntos clave del diagnóstico diferencial con diversas condiciones que simulan un patrón de Brugada, tales como el BRD, el pectus excavatum, la DAVD y otros. Los autores describen criterios mucho más precisos que emplean ángulos, índices y análisis de la onda T que pueden ser consultados en dicha publicación.

El ECG del síndrome verdadero debe distinguirse de la simple presencia de un ECG similar en individuos saludables o en diferentes condiciones patológicas42, para evitar que se sobreestime la enfermedad y se realice un tratamiento inadecuado.

El ECG de la gran mayoría de los pacientes afectados por el verdadero síndrome se caracteriza por:

• 1.

  Patrones morfológicos de los complejos QRS que semejan un BRD1,2, acompañados de una elevación característica del segmento ST (patrón en forma de domo) en las derivaciones precordiales V1 o V2 (figs. 1 y 2). A diferencia del verdadero BRD, la onda S se encuentra disminuida o ausente en V6, dando lugar a una mayor duración del complejo QRS en las derivaciones precordiales, con una falta de coincidencia de esta entre V1 y V6. Un intervalo PR prolongado, un intervalo HV largo y la desviación del eje eléctrico hacia la izquierda son indicadores de un trastorno de la conducción subyacente y son más frecuentes en aquellos con mutaciones en el gen SCN5A10,43. El ECG típico (tipo 1) es aquel con una elevación del ST en V1 con un patrón en forma de domo, ocasionalmente con una pequeña onda en forma de muesca aguda en el punto J (la unión del complejo QRS con el segmento ST). Este patrón en el ECG es erróneamente llamado onda J, diferente de la verdadera onda J descrita por Osborn y no debería llamársele así para evitar mayores confusiones44.

  
  

  Figura 1.

  Derivaciones DI y V1 del primer paciente diagnosticado con el síndrome de muerte súbita, asociada a una morfología electrocardiográfica similar al bloqueo de rama derecha y elevación del segmento ST. Fue tomado poco después de un paro cardiaco reanimado mediante desfibrilación el 20 de noviembre de 1984. Es interesante que el cardiólogo lo interpretó como «taquicardia sinusal a 120lpm y bloqueo focal de rama derecha».

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  Figura 2.

  A) ECG (1988) del primer paciente con el síndrome donde se observa un patrón característico (tipo 1) con un intervalo PR prolongado, desviación del eje a la izquierda, sin onda S en V6 (lo que traduce la ausencia de un verdadero bloqueo de rama derecha). B) ECG del mismo paciente (2005), donde se aprecian las ondas épsilon descritas inicialmente por Fontaine en la displasia arritmogénica de ventrículo derecho. No se observa onda S en V6. C) Acercamiento de las derivaciones V1 y V2 para mostrar más claramente las ondas épsilon de Fontaine.

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• 2.

  El segmento ST más típico tiene una morfología en domo que es seguida por ondas T invertidas de ramas asimétricas en V1-V2, rara vez en V3. En pocas ocasiones se puede documentar un incremento de la elevación del segmento ST que preceda al evento arrítmico ventricular ni alteraciones espontáneas del ECG que puedan predecir la recurrencia de FV. En casos sin el patrón tipo 1, la inducción de la morfología tipo 1 con un fármaco se considera diagnóstica del síndrome. Aun cuando esta presunción es discutible, es la primera razón para colocar un desfibrilador automático implantable en sujetos asintomáticos45. En nuestra opinión esta indicación debe ser revisada.

  En algunos casos43 el punto J puede estar fragmentado, tanto de forma espontánea como después de la administración de ajmalina3, con una forma que semeja mucho a las ondas épsilon descritas por Guy Fontaine38 (fig. 2). Se puede documentar una fragmentación de la porción terminal del complejo QRS (f-QRS) hasta en el 43%46–48 de presuntos pacientes, con mayor frecuencia en aquellos con patrón tipo 1, intervalos HV prolongados y FV.

• 3.

  La elevación del segmento ST también puede mostrar una configuración de silla de montar (en el llamado tipo 2). En el verdadero síndrome, estos patrones pueden cambiar espontáneamente al tipo 1 por lo que se deben tomar varios ECG para ver si este patrón tipo 2 es constante o en algún momento pasa a tipo 1. La aparición de un patrón tipo 1 puede ser obtenida mediante la colocación de las derivaciones precordiales en los espacios intercostales-paraesternales superiores al cuarto espacio intercostal (donde habitualmente se registran las derivaciones V1 y V2), con el empleo de fármacos antiarrítmicos de clase 1C (p. ej., flecainida, ajmalina) e incluso muchos otros fármacos (ver sitio web www.brugadadrugs.org del Dr. Pieter Postema, de Holanda). Sin embargo, no debemos preocupar excesivamente a los individuos asintomáticos con un patrón tipo 2 debido a que ahora sabemos que incluso un verdadero síndrome, con patrón tipo 1, tiene muy poca probabilidad de presentar un evento arrítmico si el individuo es asintomático. En algunos pacientes se ha descrito la presencia de elevación del ST en derivaciones inferiores y laterales lo que se ha asociado con la presencia de eventos cardiacos mayores, en especial cuando también existe fragmentación terminal del QRS. En los pacientes con el síndrome, la presencia de onda J en múltiples derivaciones y la morfología horizontal del segmento ST después de la J puede indicar un sustrato altamente arritmogénico49,50.

  El reconocimiento de que los bloqueadores de los canales de sodio empeoran transitoriamente la conducción y las alteraciones de la repolarización del SBr llevó al empleo de estos fármacos para desenmascarar el patrón ECG diagnóstico45. Sin embargo, el uso de fármacos antiarrítmicos de clase 1C para obtener el patrón ECG tipo 1 se ha popularizado incluso para personas con anormalidades precordiales inespecíficas de la porción terminal del QRS o del segmento ST. La comunidad médica abrazó esta nueva prueba diagnóstica, a pesar de que su especificidad es limitada45. Incluso en el momento actual, la mayoría de los estudios clínicos se realizan a personas asintomáticas aunque obtener el patrón tipo 1 con un fármaco no implica necesariamente que el sujeto tenga el síndrome, salvo que ello se pruebe por otras vías. En Europa, el 70% de los pacientes con «SBr asintomático» se diagnosticó después de una prueba positiva con ajmalina45. La razón más común para colocar un desfibrilador automático implantable en esos pacientes es «una prueba de ajmalina positiva más FV inducible durante el estudio electrofisiológico.»45. En nuestra opinión esta indicación debe ser revisada.

  Un patrón tipo 1 pudo ser obtenido mediante fármacos en individuos asintomáticos con patrones 2 o 3 hasta en un 50-85% de una serie de individuos europeos por lo demás sanos3. Es interesante notar que hay más pruebas positivas en sujetos asintomáticos que en los casos sintomáticos o en los familiares de individuos con SBr, lo que plantea dudas científicas, éticas y legales. No hay evidencia de una correlación de la positividad de la prueba farmacológica con las mutaciones causantes de la enfermedad3. El efecto de estos medicamentos no es específico para el síndrome debido a que pacientes con miocardiopatía ventricular derecha e incluso sujetos normales pueden mostrar cambios similares en el ECG51. Una explicación más simple puede ser que la flecainida origine trastornos de conducción y no siempre en relación con la repolarización ni con los canales iónicos. Con su administración en sujetos sanos con una posible alteración latente de la conducción cabe esperar mayor retraso de la misma, sin que necesariamente esto implique el descubrimiento de un síndrome letal45,52, lo cual se demuestra mediante el registro de PT después de administrar dicho medicamento3.

  La primera descripción de la utilidad de las derivaciones precordiales altas (por arriba del cuarto espacio intercostal) fue de Naccarella53 en 1993. Tras la publicación en 2001 de Sangwatanaroj et al.54 también se ha popularizado hacer un diagnóstico de SBr mediante el registro de V1 y V2 en espacios intercostales altos. Recientemente, Holst et al. han informado en 340 europeos saludables un 4.7% de prevalencia de tipo 2 y un 9.4% de tipo 3, con registros en los espacios intercostales superiores55. La obtención de un patrón tipo 1, diagnóstico de la enfermedad, es raro pero se puede hacer fácilmente con solo tomar las derivaciones precordiales a ambos lados del esternón en los espacios intercostales superiores56.

• 4.

  El análisis vectocardiográfico se ha realizado rara vez desde su primera presentación1, pero muestra algunas características interesantes57: el final del bucle QRS no coincide con su principio, y su distancia depende del grado de elevación del ST. Hay retraso de la conducción posterior y superior derecha que probablemente indica un bloqueo parcial de las fibras que se acercan al TSVD (fig. 2, de Martini et al.3).

• 5.

  Se pueden obtener PT en un ECG de señales promediadas hasta en un 70% de los casos3. Su presencia es menos frecuente en los patrones tipos 2 y 3. Su ausencia en casos con patrón tipo 1 indica que dicho patrón no se debe a una alteración de la conducción y es probable que exista alguna anomalía funcional subyacente (fig. 3). Los PT también pueden ser registrados a nivel del TSVD, durante el registro endocavitario, en el mapeo de superficie corporal y en registros epicárdicos directos. Se encuentran PT positivos con mayor frecuencia en pacientes que luego desarrollan eventos arrítmicos3,58,59.

  
  

  Figura 3.

  Una estrategia simple para descartar un trastorno de la conducción como causa de la elevación del segmento ST. En este caso se trata de un hombre sano con elevación del segmento ST en precordiales derechas (que semeja un patrón tipo 1); la ausencia de potenciales tardíos implica que dicho hallazgo podría ser secundario a un problema de la repolarización.

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• 6.

  La fiebre puede inducir un patrón tipo 1 en el 2% de la población adulta60. En este estudio todos los individuos con patrón tipo 1 inducido por fiebre eran sujetos asintomáticos y se mantuvieron así durante 30 meses de seguimiento. La anomalía ECG es más fácil de ser inducida si se registran las precordiales derechas altas. Algunas series sugieren que la fiebre no se limita a originar cambios en el ECG, sino que en realidad puede provocar las arritmias fatales características del SBr61.

• 7.

  Tanto el patrón ECG como los síntomas pueden aumentar con el predominio vagal (es decir, en la noche), pero los datos son insuficientes para confirmar esta hipótesis62. En individuos que no son atletas, los síntomas casi nunca se relacionan con el esfuerzo y la taquicardia ventricular (TV) durante la prueba de esfuerzo se ha reportado solo de forma anecdótica. Por lo que se refiere al patrón del ECG (tanto en los pacientes como en los sujetos asintomáticos), durante la prueba de esfuerzo el trazado suele normalizarse en el 25% del tipo 1, para luego volver a aparecer en la fase de recuperación. A pesar de estas evidencias limitadas, todas las guías y documentos de consenso desalientan a las personas con este ECG a practicar deportes3.

• 8.

  Arritmias asociadas: los pacientes con el síndrome verdadero desarrollan FV o TV polimórfica1–3. Se observan extrasístoles ventriculares repetitivas monomorfas, en su mayoría con imagen de bloqueo de rama izquierda (BRI) (con eje superior o inferior), que inician las taquiarritmias ventriculares en más de 2 tercios de los casos3. La TV sostenida es una arritmia poco frecuente pero bien descrita43,63 en este síndrome, claramente asociada a un circuito estructural de reentrada. La mayoría de los casos muestran una morfología de BRI y un eje diferente. Los pacientes con arritmias ventriculares graves pueden tener pocas extrasístoles ventriculares durante el monitoreo Holter, cuya morfología es generalmente de BRI, sobre todo con un eje inferior3. Se pueden encontrar arritmias auriculares64 hasta en el 20% del verdadero síndrome, lo cual puede ser solo un marcador de enfermedad estructural más avanzada.

Como se documenta en las necropsias de individuos con SBr, la sustitución fibroadiposa interesa principalmente el TSVD, que es una estructura delgada, difícil de investigar para detectar anormalidades histológicas sutiles con todas las técnicas convencionales de imagen. Esta es la razón principal por la cual la mayoría de los pacientes con el verdadero síndrome fueron diagnosticados como portadores de corazones normales por ecocardiografía 2D73. Los datos de anatomía patológica informan que también otras áreas del VD pueden estar involucradas, en particular la pared libre. Por lo general, el VD solo se dilata ligeramente (o nada), pero las anomalías del movimiento de la pared pueden ser detectadas mediante un análisis cuidadoso y detallado con diferentes técnicas de imagen74. Un estudio de imagen por resonancia magnética cardiaco anormal fue informado primero por D’Onofrio et al.75, quienes documentaron el reemplazo graso del TSVD en un paciente con un verdadero síndrome. Los informes posteriores fueron controversiales76. De acuerdo con Santangeli et al.77 la captación tardía de gadolinio es significativamente menos sensible que el mapeo electroanatómico en la identificación de los sustratos de la miocardiopatía del VD, en particular a nivel del TSVD (sobre todo en los casos con cicatrices pequeñas).

Hay escasos estudios de tomografía por haz de electrones o angiografía con radionúclidos para estudiar el VD en el SBr; con ambos métodos se detectaron anomalías del VD y del TSVD78.

A pesar del empleo extendido del estudio electrofisiológico invasivo en estos sujetos, se dispone de datos limitados sobre el estudio angiográfico del ventrículo izquierdo y del VD, donde se han descrito algunas anomalías menores1,2, recientemente confirmadas por Duthoit et al.79. Resulta discutible un estudio de angiografía derecha normal vs. anormal en los casos con anomalías muy localizadas. Entonces, la experiencia del operador y los protocolos empleados tienen un papel relevante en el estudio del VD.

En el informe de Remme et al.15 el VD fue normal en pacientes con un diagnóstico posterior de DAVD en la necropsia. Como indican colegas de alta experiencia80, una vista única posteroanterior tiene una precisión limitada en la detección de anomalías menores del VD y se necesitan múltiples vistas para un diagnóstico correcto. Una correlación entre cualquier anomalía detectada y el mapeo electroanatómico aumenta la precisión.