De acuerdo con la medicina basada en la evidencia, las estrategias recomendadas para la prevención cardiovascular incluyen como herramienta principal el tratamiento con estatinas a dosis óptimas. Sin embargo, es notorio que la población tratada con estatinas, incluso a dosis altas, mantiene un riesgo cardiovascular residual inaceptablemente elevado que, al menos en parte, es debido a la persistencia de alteraciones lipídicas refractarias a dicho tratamiento farmacológico1. En los últimos 15años este escenario clínico se ha agravado por la pandemia de obesidad, síndrome metabólico y diabetes mellitus2.

La organización R3i (Residual Risk Reduction initiative) ha subrayado esta circunstancia1 y, en particular, ha señalado que la dislipidemia aterogénica es el elemento clave que contribuye al riesgo vascular residual. Esta dislipidemia está caracterizada por un disbalance entre las lipoproteínas proaterogénicas que contienen apoB, representadas fundamentalmente por las LDL, la lipoproteína(a) y las lipoproteínas ricas en triglicéridos, y las lipoproteínas antiaterogénicas que contienen apoAI, específicamente las HDL. De esta manera, la dislipidemia aterogénica se convierte en un objetivo diagnóstico y terapéutico, secundario a la reducción de la concentración de colesterol LDL, y cuya «normalización» se acompaña de un potencial beneficio adicional sobre este riesgo residual3–5.

Numerosas evidencias han focalizado el interés en la importancia relativa de los triglicéridos y de las HDL como parte importante del riesgo residual. Sin duda alguna, los datos epidemiológicos que asocian el colesterol HDL bajo con riesgo cardiovascular elevado son firmes, e incluso ofrecen razones suficientes para considerar su inclusión en las tablas y/o ecuaciones de cálculo del riesgo vascular3,6,7.

No obstante, cada vez más urge considerar la relevancia no solo de la concentración plasmática de HDL, sino su auténtica capacidad ateroprotectora. En el fondo late el interés por las diferentes y numerosas actividades biológicas de las partículas HDL, que tienen un efecto potencialmente antiaterogénico8,9. De esta forma, la cuantificación exclusiva de las HDL puede no reflejar de forma fehaciente la capacidad antiaterogénica de estas lipoproteínas, y eso podría explicar por qué no siempre la medida de HDL es un buen marcador de riesgo. En la actualidad se ha dado paso al concepto de funcionalidad de las HDL, fruto de la existencia de diferentes subpoblaciones de HDL en su origen, tamaño, composición, estructura y funciones biológicas. En definitiva, esto ha permitido reevaluar el papel de las HDL y de su manejo. Así, incrementar su funcionalidad podría plantear una perspectiva terapéutica de mayor calado que incrementar solo su cantidad10–13.

También se ha reconsiderado el papel de las lipoproteínas ricas en triglicéridos a la luz de los últimos conocimientos. Numerosas evidencias científicas avalan la asociación entre triglicéridos, pero en particular la hipertrigliceridemia posprandial y la enfermedad cardiovascular, así como el papel de las lipoproteínas ricas en triglicéridos, como un elemento constituyente del riesgo vascular residual, particularmente en el contexto de la enfermedad cardiometabólica14–21. Precisamente las lipoproteínas ricas en triglicéridos pueden ser consideradas como el auténtico factor asociado al riesgo, más que los triglicéridos en sí mismos, ya que estos solo representarían un indicador o marcador de riesgo justamente por su asociación a las lipoproteínas ricas en triglicéridos y a sus remanentes5,17,18. De esta forma, la heterogeneidad de la familia de lipoproteínas ricas en triglicéridos, en concreto por lo que se refiere a su composición y tamaño, puede ser la principal determinantes de su aterogenicidad, y junto al incremento de las concentraciones elevadas de lipoproteínas remanentes puede contribuir directamente a la formación y progresión de la placa de ateroma22–24, incluso suprimiendo el efecto antiinflamatorio ateroprotector de las HDL25,26.

En definitiva, dada la relación metabólica existente entre HDL y lipoproteínas ricas en triglicéridos, y su efecto sinérgico en el riesgo cardiovascular cuando están presentes ambos componentes de la dislipidemia aterogénica, aun si el colesterol LDL se encuentra en objetivos terapéuticos27,28, el problema se plantea en detectarla con los marcadores clínicos oportunos y abordarla desde el punto de vista terapéutico a fin de reducir el riesgo residual lipídico.

La magnitud de la dislipidemia aterogénica se puede evaluar mediante la cuantificación de los triglicéridos y la concentración de colesterol HDL, aun considerando que la funcionalidad de las HDL y la totalidad de las lipoproteínas ricas en triglicéridos reflejan más fielmente las anomalías metabólicas propias de dicha dislipidemia. Además, puede existir una falta de acuerdo acerca de las cifras que se correlacionan con una mayor intensidad o severidad de la dislipidemia aterogénica, sobre todo si tenemos en cuenta que la trigliceridemia posprandial es un mejor indicador de riesgo15.

Estas consideraciones permiten mostrar que la auténtica carga aterosclerótica de lipoproteínas ricas en triglicéridos puede ser adecuadamente valorada mediante el colesterol no-HDL3 o, alternativamente, la cuantificación de la apoB sérica. Esta es una determinación prioritaria señalada en las guías de práctica clínica, especialmente para establecer los objetivos terapéuticos en individuos con alto riesgo cardiometabólico (resistencia a la insulina, diabetes tipo2, síndrome metabólico, obesidad visceral). Un marcador alternativo puede ser el denominado colesterol remanente (colesterol total menos la suma de colesterol HDL y colesterol LDL)24.

Si consideramos la intensidad y gravedad de la dislipidemia aterogénica como una variable continua asociada al riesgo vascular, al igual que el colesterol LDL, y no como una variable categórica, umbral de HDL bajo o de hipertrigliceridemia, algunos cocientes o índices de los conocidos como aterogénicos podrían ser empleados como marcadores clínicos29. Así, un marcador empleado en pacientes con mal control metabólico lipídico ha sido el índice log triglicéridos/colesterol HDL (log TG/cHDL), o el logaritmo del índice triglicéridos/colesterol HDL [log (TG/cHDL)]30–32.

La intervención sobre el estilo de vida es la piedra angular del tratamiento frente a la dislipidemia aterogénica3 y tiene un impacto metabólico significativo, con incrementos medios de 5mg/dl en la concentración de colesterol HDL y reducción media de 30mg/dl en la trigliceridemia33. Sin embargo, es justo reconocer que la adherencia a las normas sobre estilo de vida suele ser problemática a largo plazo. Aun en individuos o pacientes altamente motivados, la intervención intensiva suele ser insuficiente. En consecuencia, la mayoría de los pacientes que requieren intervención terapéutica van a precisar, finalmente, tratamiento farmacológico.

Desde el punto de vista farmacológico, los fibratos son el tratamiento usualmente disponible para reducir el riesgo residual asociado a la dislipidemia aterogénica, incluidas las evidencias con estatinas, que aunque reducen significativamente el riesgo LDL-dependiente, no evitan el riesgo dependiente de la hipertrigliceridemia o del colesterol HDL bajo. De hecho, en los pacientes tratados con estatina y fibrato en combinación, aquellos con dislipidemia aterogénica (triglicéridos >204mg/dl y colesterol HDL <34mg/dl) muestran una reducción relativa adicional de su riesgo en un 30%34,35. Este hallazgo es debido precisamente al efecto del fenofibrato en pacientes con hipertrigliceridemia, en los que, de forma selectiva, reduce significativamente la trigliceridemia posprandial gracias a una reducción de lipoproteínas remanentes ricas en triglicéridos, de origen intestinal36.

Dos consideraciones son pertinentes al incluir los fibratos como la clase principal de fármacos frente a la dislipidemia aterogénica. La primera se relaciona con el perfil de seguridad. El riesgo de efectos secundarios sobre el músculo derivados de la asociación de estatina y fibrato se presenta específicamente con el gemfibrocilo, por lo que el fenofibrato es el fármaco de elección en la combinación34,37. Otro efecto secundario frecuente pueden ser los datos de disfunción hepática o renal, pero específicamente en lo que respecta al aumento reversible de la creatinina plasmática con fenofibrato38–41. En este sentido, un estudio en pacientes diabéticos ha demostrado que el fenofibrato es capaz de reducir la albuminuria y desacelerar la pérdida estimada de filtrado glomerular en 5años, a pesar de presentar al inicio y de forma reversible un incremento de la creatinina plasmática40. Asimismo, un reciente metaanálisis ha revelado que los fibratos podrían utilizarse más ampliamente para prevenir la enfermedad cardiovascular en los pacientes con insuficiencia renal crónica leve a moderada42.

El otro aspecto relacionado con el fenofibrato son sus efectos sobre las complicaciones microangiopáticas en los diabéticos. En este sentido, existen suficientes evidencias científicas sobre una significativa reducción de las complicaciones microvasculares, incluyendo retinopatía diabética, nefropatía y amputación no traumática en miembros inferiores43–47.

Al margen del fenofibrato, se han empleado sin éxito otros fármacos en el tratamiento combinado con estatinas al objeto de abordar la dislipidemia LDL dependiente y la dislipidemia aterogénica, de forma simultánea. Sin embargo, ni la niacina/laropiprant ha demostrado ser un tratamiento realista en Europa, por no haber acreditado resultados clínicos beneficiosos en estos pacientes48,49, ni tampoco los ácido grasos omega-3 han demostrado resultados consistentes50,51.

En estas circunstancias, es preciso considerar las posibilidades que pueden ofrecer los tratamientos emergentes. El primer grupo de fármacos son los nuevos agonistas de los receptores PPAR. La isoforma alfa de los PPAR desempeña un papel fundamental en el metabolismo lipídico, mientras que las isoformas gamma y delta intervienen en la regulación del metabolismo energético del tejido adiposo y muscular, y son dianas terapéuticas para el tratamiento de la insulinorresistencia. Consecuentemente, los agonistas duales pueden ser una magnífica oportunidad de intervenir sobre el riesgo cardiometabólico por su efecto favorable sobre la homeotasis de la glucosa y sobre la dislipidemia aterogénica52–54 y, en algún caso, con mayor potencia y menores efectos secundarios55.

Los inhibidores de la proteína transferidora de ésteres de colesterol (CETP) son otro grupo a tener en consideración, aunque alguno de ellos ha mostrado efectos adversos inasumibles con su empleo clínico. Su posible efecto antiaterogénico se fundamenta en el incremento de HDL y/o el descenso del colesterol presente en las LDL y en las lipoproteínas remanentes56–59.

Finalmente, existe un gran interés por el futuro de los inhibidores de PCSK9, que ocupa un lugar estratégico en promover la degradación de los receptores hepáticos de LDL. De esta forma, la inhibición de dicha proteína previene la degradación del receptor para LDL y señala el camino para una reducción potente de las concentraciones plasmáticas de LDL60. Los 2 fármacos de este grupo han mostrado no solo dicho efecto altamente significativo en la concentración de colesterol LDL, sino también un descenso de las lipoproteínas ricas en triglicéridos y un modesto incremento de HDL61,62.

En resumen, el reconocimiento y el tratamiento de la dislipidemia aterogénica es un objetivo central para intentar reducir el riesgo cardiovascular residual de origen lipídico. Establecer y potenciar las medidas para identificar esta situación, y señalar las mejores intervenciones terapéuticas, requiere un esfuerzo adicional a nivel individual, al mismo tiempo que evidencia la necesidad de situar en las guías de práctica clínica las estrategias oportunas para alcanzar estos objetivos.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.