La enfermedad cardiovascular (ECV) es una enfermedad progresiva y crónica que constituye la principal causa de muerte en los países desarrollados; en Europa, 4 millones de personas fallecen anualmente por este motivo (47% del total en Europa)1. Se estima que los años de vida ajustados por discapacidad se se incrementarán de 85 millones en 1990 a 150 millones en 2020, suponiendo una considerable pérdida de productividad2. Por otro lado, el aumento de las necesidades sanitarias y del número de hospitalizaciones que esto conlleva implica un incremento del coste sanitario1.

La aparición de ECV está asociada al estilo de vida actual (tabaco, hábitos alimentarios, inactividad física y estrés psicosocial), así como a otros factores de riesgo, como diabetes mellitus (DM), factores genéticos, lesiones en órganos diana (p.ej., enfermedad renal crónica grave), hipertensión y los niveles de colesterol, en especial el asociado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL)2.

Tal y como se recoge en diferentes guías europeas sobre el manejo de la dislipidemia y de los factores de riesgo cardiovascular, el objetivo terapéutico recomendado en pacientes de muy alto riesgo cardiovascular es la reducción de los niveles de cLDL<70mg/dl. Se ha demostrado que en estos pacientes la reducción <70mg/dl o una reducción relativa del 50% de cLDL proporciona el máximo beneficio3. Sin embargo, a pesar de las evidencias del beneficio del estricto control lipídico, el grado de consecución de objetivos en estos pacientes es alarmantemente bajo. Un 80-90% de los pacientes de alto o muy alto riesgo no alcanzan los objetivos terapéuticos que marcan las guías europeas4.

En España se ha descrito el escaso control del colesterol, en especial entre personas con mayor riesgo cardiovascular, como diabéticos o con ECV5. Los resultados de diferentes estudios corroboran esta falta de control. En el estudio DYSIS-España, el 61,4% de los pacientes con diabetes presentaban un cLDL>100mg/dl, mientras que menos del 10% alcanzaron el objetivo de cLDL<70mg/dl6. En el estudio L-TAP2 (realizado en 9 países) España fue uno de los países que alcanzó un peor grado de control (47% vs. 73% de media)7. En el estudio CODIMET, de 6.988 pacientes con enfermedad coronaria y/o DM tipo2 (DM2) incluidos, el 86% mostraron un cLDL>70mg/dl8. En el estudio DARIOS (análisis conjunto de 28.887 pacientes de 11 estudios de base poblacional diferentes), más del 75% de la población se alejaba de los puntos de corte de colesterol total <190mg/dl o de cLDL<115mg/dl9. En el estudio ENRICA, de 661 pacientes diabéticos incluidos, solo el 35,6% presentaron niveles cLDL<100mg/dl10.

El tratamiento de la hiperlipidemia es un problema complejo y controvertido, por lo que la opinión de un panel de expertos podría ser de utilidad para determinar los puntos más relevantes en pacientes de muy alto riesgo cardiovascular. Esto podría servir, también, para mejorar y desarrollar nuevas estrategias de control de la enfermedad, permitiendo un mejor control de estos pacientes.

En el estudio se empleó el método Delphi modificado en 2 rondas, técnica de consenso estructurada que permite explorar y unificar las opiniones de un grupo profesional sobre el tema de interés de forma no presencial11.

En la primera etapa se constituyó un comité científico (n=4) responsable de dirigir el proceso. El comité seleccionó un panel de especialistas (n=41) de la Sociedad Española de Cardiología y de la Sociedad Española de Arteriosclerosis (principalmente especialistas en medicina interna), proporcionándoles un cuestionario electrónico. Los datos se analizaron estadísticamente y fueron presentados en un informe final.

El cuestionario, de 55 ítems, estaba estructurado en 4 bloques: 1)la prevención cardiovascular en pacientes de muy alto riesgo cardiovascular se centra en la reducción de las concentraciones de cLDL (11ítems); 2)el objetivo terapéutico es <70mg/dl de cLDL en pacientes de muy alto riesgo cardiovascular (12ítems); 3)análisis de las causas del fracaso en alcanzar el objetivo terapéutico (12ítems), y 4)recomendaciones para optimizar la consecución de resultados (20ítems).

El trabajo de campo se desarrolló entre julio y noviembre de 2013.

Los ítems fueron valorados mediante una escala ordinal tipo Linkert de 9 puntos: [1,2,3]=«desacuerdo»; [4,5,6]=«ni acuerdo, ni desacuerdo», y [7,8,9]=«acuerdo». Existía la posibilidad de añadir comentarios a los ítems.

Para analizar la opinión grupal y el consenso alcanzado sobre cada cuestión, se utilizó la posición de la mediana de puntuaciones del grupo y el «nivel de concordancia» alcanzado:

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  Un ítem se consideró consensuado cuando existía «concordancia» de opinión en el panel: las puntuaciones fuera de la región de 3 puntos ([1,2,3], [4,5,6], [7,8,9]) que contiene la mediana eran menos del 33,3%. Así, el valor de la mediana determinó el consenso alcanzado: es decir «desacuerdo» mayoritario con el ítem, con mediana ≤3, o «acuerdo» mayoritario con mediana ≥7. Con la mediana en la región 4-6 los ítems se considerarían «dudosos» para una mayoría representativa del grupo.

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  Por el contrario, se estableció «discordancia» de criterio si las puntuaciones de 33,3% o más de los panelistas estaban en la región [1,2,3] y de otro 33,3% o más, en la región [7,8,9].

Los ítems sin consenso y de alta dispersión con rango intercuartílico ≥4 puntos (puntuaciones entre los valores p25 y p75 de la distribución) se reconsideraron en la segunda ronda.

Entre ambas rondas, los panelistas fueron informados de la distribución de las respuestas con comentarios de los participantes, valorando de nuevo aquellos ítems no consensuados.

En la segunda ronda se aplicaron los mismos criterios. Los ítems sin consenso se analizaron de forma descriptiva para distinguir si tal situación era debida a la discordancia de criterio o al posicionamiento mayoritario en la región de duda respecto al ítem (voto=4-6).

Los 41 expertos completaron las 2 rondas y no propusieron nuevos ítems. El resultado de cada ítem se detalla indicándose: media, mediana, porcentaje de distribución fuera de la región de la mediana, rango intercuartílico y resultado del consenso (tablas 1-4).

En la primera ronda se consensuaron 39 de las 55 aseveraciones consultadas. Los 16 ítems sin consensuar (bloque2: ítems 12, 16, 18 y 22; bloque3: ítems 24, 26, 29, 30, 34 y 35; bloque4: ítems 45, 48, 49, 52-54) (tablas 2-4) fueron reconsiderados por los expertos en la segunda ronda, consensuándose 5 (bloque2: ítems 18 y 22; bloque3: ítems 35; bloque4: ítems 45 y 49) (tablas 2-4). Los 11 (20%) ítems no consensuados se recogen en la fig. 1.

Figura 1.

Distribución de opiniones de los expertos sobre los ítems en los que no se llegó a un consenso. A) Los niveles poblacionales de colesterol total y c-LDL son relativamente bajos, especialmente en comparación con el resto de países europeos y desarrollados. B) El objetivo terapéutico de < 70 mg/dl de c-LDL para los pacientes de muy alto riesgo cardiovascular es de difícil consecución. C) Una de las principales causas de fracaso terapéutico radica en la baja tolerancia de las altas dosis de estatinas a largo plazo. D) De forma general, los médicos desconocen, para cada categoría de riesgo, los objetivos de tratamiento de c-LDL. E) Los médicos especialistas se limitan al tratamiento de los pacientes en la fase aguda y no se implican en el control de la hipercolesterolemia en pacientes estables. F) En los pacientes de muy alto riesgo cardiovascular la inercia terapéutica es menos relevante porque la mayoría de ellos están recibiendo la dosis más alta de estatina tolerada. G) El incumplimiento terapéutico es relativamente fácil de demostrar al no observar reducciones relevantes en los niveles séricos de c-LDL. H) Cuando un paciente tratado con estatinas no alcanza los objetivos terapéuticos y requiere una reducción adicional de c-LDL de un 5-10% la mejor opción es: añadir ezetimiba. I) Para determinar el tratamiento óptimo de un paciente hay que consultar varias tablas con el fin de establecer el riesgo cardiovascular, el objetivo de c-LDL, el porcentaje de reducción de c-LDL necesario para alcanzar el objetivo, y las terapias capaces de conseguir el objetivo. Este proceso: es complejo. J) Para determinar el tratamiento óptimo de un paciente hay que consultar varias tablas con el fin de establecer el riesgo cardiovascular, el objetivo de c-LDL, el porcentaje de reducción de c-LDL necesario para alcanzar el objetivo, y las terapias capaces de conseguir el objetivo. Este proceso: es tedioso. K) Para determinar el tratamiento óptimo de un paciente hay que consultar varias tablas con el fin de establecer el riesgo cardiovascular, el objetivo de c-LDL, el porcentaje de reducción de c-LDL necesario para alcanzar el objetivo, y las terapias capaces de conseguir el objetivo. Este proceso: no resulta práctico.

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Finalmente, se consensuaron 44 de 55 ítems (80,0%): 30 (54,55%) en términos de acuerdo con la aseveración y 14 (25,45%) en términos de rechazo (fig. 2). Bloque1: consenso en todos los ítems (n=11) en términos de acuerdo (tabla 1). Bloque2: consenso en 10 de 12 ítems: 2 con acuerdo y 8 en desacuerdo. Hubo 2 ítems no consensuados (tabla 2). Bloque3: consenso en 7 de 12 ítems, en términos de acuerdo. Hubo 5 ítems no consensuados (tabla 3). Bloque4: consenso en 16 de 20 ítems: 10 en términos de acuerdo y 6 en desacuerdo. Hubo 4 ítems no consensuados (tabla 4).

Figura 2.

Resultado global del consenso.

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Los resultados de este estudio reflejan un criterio unificado sobre las pautas de actuación para el control del cLDL en pacientes de alto riesgo cardiovascular. Los especialistas de las sociedades de Cardiología y Arteriosclerosis participantes consensuaron 44 de 55 ítems consultados.

Las ECV constituyen la principal causa de muerte en el mundo, y como reflejaron los participantes, también en España9. Debido a la gran morbimortalidad de las ECV, la prevención cardiovascular continúa suponiendo un gran reto4, y la detección y el control de los factores de riesgo cardiovascular constituyen la estrategia fundamental9. Para alcanzar dicha prevención existen diferentes guías clínicas, ajustadas a las evidencias (ensayos clínicos y práctica clínica habitual)2, sobre las que los panelistas manifestaron su utilidad.

Existen diferentes factores considerados de muy alto riesgo cardiovascular, como consensuaron los panelistas, entre ellos la DM2, concomitante con varios factores de riesgo cardiovascular (dislipidemia, hipertensión y obesidad)12. Respecto a la DM tipo1 (DM1), también con riesgo cardiovascular elevado13, se consensuó incluirla como un factor de muy alto riesgo si se evidenciaba lesión de órgano diana.

Otros factores consensuados de muy alto riesgo fueron: insuficiencia renal crónica avanzada y/o proteinuria. La asociación de la afectación de la función renal desde estadios tempranos con ECV14 justifica este resultado, así como el papel predictor de ECV que está adquiriendo la proteinuria14.

En el caso de enfermedad vascular, se consensuó que la consideración de alto riesgo es independiente del territorio vascular. Respecto a esto, a pesar de los claramente descritos factores de riesgo de ECV, se ha observado un claro efecto diferencial en relación con la aparición de complicaciones clínicas en los diferentes territorios vasculares. La hipertensión arterial es el principal factor de riesgo de accidente cerebrovascular, mientras que la dislipidemia lo es para cardiopatía isquémica15.

Las guías actuales sobre prevención de ECV recomiendan la evaluación del riesgo de enfermedad coronaria o ECV2. El sistema utilizado de evaluación del riesgo cardiovascular ha sido investigado4, recomendándose la calibración específica para cada país para adecuar las decisiones clínicas. Se consensuaron las tablas SCORE (estimación sistemática del riesgo coronario) para clasificar el riesgo cardiovascular de los pacientes. Esta tabla, calibrada en 7 países europeos incluido España, es utilizada en 9 comunidades autónomas4.

En pacientes de muy alto riesgo cardiovascular, uno de los objetivos prioritarios y consensuado es el descenso del colesterol2. Al igual que algunas de las principales sociedades científicas15, los participantes reconocieron la reducción del cLDL como el objetivo terapéutico principal en la prevención de ECV. No se alcanzó consenso sobre el desconocimiento de los médicos de los objetivos de tratamiento de cLDL para cada categoría de riesgo, ni para la limitación del tratamiento para el control de la hipercolesterolemia en pacientes en la fase aguda.

Las guías de práctica clínica europeas (ESC/EAS) aprueban y son homogéneas en cuanto al objetivo terapéutico de cLDL<70mg/dl2 en pacientes de muy alto riesgo cardiovascular, considerados como aquellos con ECV documentada (pruebas invasivas o no invasivas), DM1 y DM2, con uno o más factores de riesgo cardiovascular2. Tal planteamiento ha quedado consensuado por los panelistas, que en distintos ítems del bloque2 establecen el objetivo terapéutico y los factores de riesgo.

La reducción del cLDL<70mg/dl en pacientes de muy alto riesgo cardiovascular ha demostrado beneficio para disminuir ECV4. En este sentido, los panelistas demuestran ser inflexibles frente al objetivo terapéutico y manifiestan su conocimiento frente a los beneficios de alcanzar el mismo, en línea con las evidencias que sugieren que una reducción del 50% de los niveles de cLDL se asocia con un riesgo inferior de ictus y ECV16.

Respecto a la situación particular de España, se presenta un no consenso frente a que los niveles poblacionales de colesterol total y cLDL en España sean relativamente bajos, frente al resto de países europeos y desarrollados. Ha quedado demostrado que los países del norte y oeste de Europa presentan valores de colesterol mayores que los del este de Europa, aunque España mostraba valores inferiores1

El objetivo de <70mg/dl está asociado con un menor riesgo de recurrencia de episodios cardiovasculares en prevención secundaria2,17, relación que se corresponde con el desacuerdo manifestado sobre la posibilidad de flexibilizar este objetivo en pacientes revascularizados.

Los pacientes no suelen entender el rango de normalidad en la analítica, por lo que los panelistas manifestaron su desacuerdo sobre la reticencia de los pacientes a aceptar objetivos terapéuticos muy estrictos sobre cLDL.

Por otro lado, la aplicabilidad de las guías clínicas independientemente del género2 justifica el desacuerdo manifestado sobre diferenciar los objetivos terapéuticos según género.

No existe consenso entre el grupo de panelistas sobre la dificultad en el cumplimiento del objetivo terapéutico (cLDL<70mg/dl) en pacientes de muy alto riesgo cardiovascular. Aunque no deja de ser posible alcanzarlo17, estudios en el Reino Unido muestran que únicamente lo logran el 35% de los varones y el 20% de las mujeres en tratamiento hipolipemiante, mientras que en España el 13% de los pacientes con dislipidemia lo alcanzaron como respuesta al tratamiento inicial, otro 13% tras cambios en el tratamiento y el 74% no lo alcanzaron tras 3 años de seguimiento18. Se consensuó que el número de pacientes de muy alto riesgo cardiovascular que alcanzan los objetivos terapéuticos de cLDL no es el adecuado, coincidiendo con lo publicado4. Uno de estos motivos consensuados es la falta de adherencia terapéutica, problema que afecta a tratamientos de larga duración. En cambio no se consensuó que la ausencia de reducciones de niveles de cLDL demuestre incumplimiento terapéutico. Esto puede explicarse porque, aunque con una adherencia y cumplimiento correctos por parte del paciente, los tratamientos son insuficientes o las interacciones farmacológicas pueden influir en los niveles finales de cLDL19.

Los resultados reflejaron una inercia terapéutica frecuente en el tratamiento de las dislipidemias. Se ha descrito inercia en el 43% de las visitas al médico, favorecida por un mayor tiempo desde el diagnóstico18. En pacientes de muy alto riesgo cardiovascular no se consensuó que la inercia sea menos relevante debido al uso de dosis más altas de estatinas; curiosamente, las guías de buena práctica clínica recomiendan extremar el control lipídico en este perfil18.

Los panelistas consensuaron la relación lineal positiva entre los niveles de cLDL y el desarrollo de arterosclerosis para todos los niveles de colesterol total, cLDL y edad. En este sentido, esta relación causal está bien establecida20. Así, varios metaanálisis y estudios clínicos21 justifican el consenso alcanzado sobre que la reducción de los niveles de cLDL obtenidos con los tratamientos dirigidos es proporcional a la reducción de riesgos y complicaciones cardiovasculares alcanzados. Se acordó que a mayor reducción del cLDL, mayor será la reducción del riesgo cardiovascular; así, el descenso de 1mmol de cLDL se asocia con una reducción del riesgo de ictus del 17%16. También se acordó la importancia de reducir el cLDL independientemente de la estrategia terapéutica, además del porcentaje de descenso para la consecución de objetivos.

Respecto al colesterol unido a las lipoproteínas de alta densidad (cHDL), los panelistas apoyan la idea de la relación inversa de sus niveles y el riesgo de arteriosclerosis. Numerosos estudios epidemiológicos demuestran esta correlación inversa entre cHDL y riesgo cardiovascular, en prevención primaria y secundaria22,23. Las concentraciones de cHDL actúan como un factor inverso independiente que predice enfermedades cardiovasculares, aunque recientemente se cuestiona la importancia de sus niveles en arteriosclerosis22. Sobre los tratamientos dirigidos al incremento del cHDL, existen resultados contradictorios respecto al riesgo cardiovascular22, justificando el consenso alcanzado sobre la falta de resultados consistentes en la reducción de complicaciones cardiovasculares mediante estos tratamientos. No obstante, esta diana terapéutica es todavía una opción que merece la pena seguir explorando para pacientes de alto riesgo vascular22.

Se consensuó la falta de consistencia en la reducción de las complicaciones cardiovasculares mediante la reducción farmacológica de triglicéridos. Respecto a estos tratamientos no hay resultados publicados de ensayos prospectivos que confirmen la reducción del riesgo de padecer enfermedades coronarias21.

Sobre el tratamiento hipolipemiante, las estatinas son los fármacos que presentan evidencias más sólidas de eficacia: reducen los valores plasmáticos de cLDL, incrementan los de cHDL y disminuyen las concentraciones de triglicéridos19.

Respecto a la dosis de las estatinas, las guías americanas (ACC/AHA) recomiendan dosis altas en pacientes con ECV establecida; las guías europeas recomiendan un objetivo terapéutico a alcanzar. Evidencias científicas avalan la seguridad de las estatinas, aunque sin infravalorar sus posibles efectos adversos19, justificando el desacuerdo manifestado sobre el peligro de dosis altas de estatinas potentes. Sin embargo, se manifestó desacuerdo en emplear dosis altas como medida de prevención cardiovascular, independientemente del valor de cLDL. En este sentido, se ha descrito que dosis bajas de estatinas pueden alcanzar los objetivos principales de prevención de enfermedad aterosclerótica24.

En pacientes de muy alto riesgo cardiovascular se rechazó el inicio de tratamiento con dosis bajas de estatinas y aumentar según los valores de cLDL conseguidos. En este sentido, un reciente estudio mostraba que se debe incidir en la adherencia a cualquier dosis antes que realizar un escalado25.

Respecto a la tolerancia a largo plazo de las estatinas, se consensuó la concienciación del paciente como herramienta para mejorarla, pero no se alcanzó acuerdo sobre su causalidad en el fracaso terapéutico hipolipemiante. Esta falta de consenso puede deberse a las toxicidades hepáticas descritas con altas dosis de estatinas19, o por las interacciones farmacológicas o genéticas, por ejemplo el polimorfismo CYP-2D6, que pueden afectar su eficacia y su tolerabilidad26. Sin embargo, sí se consensuó como causa del fracaso terapéutico la prescripción de estatinas poco eficaces y/o dosis inadecuadas, acorde con lo publicado19. A pesar de los mejores resultados respecto al descenso de colesterol total y cLDL obtenidos con simvastatina de marca (40mg) respecto al genérico, y también en el aumento de cLDL27, tal y como consensuaron los panelistas, el uso de genéricos está limitando el uso de estatinas más potentes.

En algunos pacientes tratados con estatinas que no alcanzan el objetivo terapéutico y requieren reducir el cLDL en torno a un 5-10% adicional es necesario adoptar diferentes medidas. Para ello, varias de las opciones consensuadas fueron doblar la dosis de estatinas (reducción media del 6%) y cambiar a una estatina más potente (reducción media del 8%); se desestimó la opción de añadir ezetimiba. Sin embargo, en el supuesto de que la reducción adicional de cLDL requerida fuera de mayor del 10%, se consensuó añadir ezetimiba o cambiar a una estatina más potente, pero se rechazó doblar la dosis.

Estos resultados manifiestan que no hay criterios bien definidos respecto al cambio por otra estatina más potente, aunque se recomienda sustituir por una con un metabolismo diferente y no aumentar la dosis, por motivos de intolerancia19.

Se consensuó la estatina potente (ezetimiba) a dosis altas como la más recomendable para este perfil de paciente. Disminuye el aporte de colesterol al hígado, aumentando la sobreexpresión de los receptores hepáticos de LDL, y produce una reducción de cLDL de entre el 15 y el 20%, con mínimos cambios sobre el cHDL (1-3%) y una reducción de los triglicéridos (5-10%)28. Se ha descrito que ezetimiba combinada con simvastatina, atorvastatina o rosuvastatina reduce el porcentaje de cLDL del 13,1% al 14,8% frente a estatina en monoterapia29. Resultados preliminares del estudio IMPROVE-IT30, pendientes de publicar, muestran que la adición a largo plazo de ezetimiba en pacientes que han sufrido un síndrome coronario reduce significativamente la morbimortalidad cardiovascular, lo que indudablemente va a fomentar el futuro empleo de estas combinaciones.

Se rechazó, en cambio, que la combinación de una estatina potente con un fibrato sea prioritaria, aunque mejora ligeramente los triglicéridos y el cHDL. El uso de fibratos con estatinas no suele utilizarse por los resultados negativos del estudio ACCORD31 y por efectos adversos musculares32.

Los resultados mostraron un acuerdo sobre el alto grado de escepticismo e inseguridad al realizar combinaciones de hipolipemiantes, especialmente en atención primaria. Esto podría explicarse por la enorme inercia terapéutica y por las interacciones farmacológicas de estatinas con otros hipolipemiantes u otros fármacos de control de otros factores de riesgo cardiovascular, aunque se haya observado buena tolerancia y eficacia (reducciones del 26% del cLDL)33.

Por último, no hubo consenso sobre el laborioso, tedioso y complejo proceso que supone consultar varias tablas para establecer nivel de riesgo, objetivos de cLDL, porcentaje de reducción necesario y terapias adecuadas, lo que deriva que se consensuara la necesidad de realizar guías más sencillas y directas18.

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  Este estudio de consenso reafirma el carácter prioritario del cLDL como diana terapéutica en los sujetos de muy alto riesgo ECV, reafirma los objetivos estrictos de consecución (<70mg/dl) al no considerarlos ni excesivos ni inseguros. Así mismo se valora su efecto positivo en los factores de riesgo cardiovascular.

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  La evidencia demuestra que la consecución del objetivo es complejo de alcanzar, y para los panelistas resulta también complejo consensuar las causas del frecuente fracaso en lograrlos.

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  Para mejorar estos resultados frente al objetivo se recomienda el uso estatinas altas y potentes y, en caso de no alcanzarlos, el empleo de terapias de combinación con ezetimiba.

Todos los autores han contribuido en todas las fases del desarrollo del proyecto por igual.

Dr. Enrique Galve ha recibido una remuneración por la redacción y/o revisión del manuscrito por parte de MSD. Por otra parte, declara no tener otras relaciones o actividades susceptibles de ser consideradas como influencia o posible influencia en el contenido del manuscrito.

Dr. Carlos Guijarro-Herraiz ha recibido una remuneración por la redacción y/o revisión del manuscrito por parte de MSD. Por otra parte, declara no tener otras relaciones o actividades susceptibles de ser consideradas como influencia o posible influencia en el contenido del manuscrito.

Dr. Luis Masana-Marin ha recibido una remuneración por la redacción y/o revisión del manuscrito por parte de MSD. Declara no tener otras relaciones o actividades susceptibles de ser consideradas como influencia o posible influencia en el contenido del manuscrito. Por otro lado, declara que ha participado como consultor y ponente para MDS, Sanofi, Amgen y Esteve.

Dr. Alberto Cordero-Fort ha recibido una remuneración por la redacción y/o revisión del manuscrito por parte de MSD. Por otra parte, declara no tener otras relaciones o actividades susceptibles de ser consideradas como influencia o posible influencia en el contenido del manuscrito.