El colesterol es imprescindible para el correcto funcionamiento del organismo fruto de sus funciones fisiológicas, entre las que cabe citar que es componente estructural de las membranas celulares, precursor de la vitamina D, de las hormonas esteroideas (progesterona, estrógenos, testosterona, cortisol y aldosterona) y de los ácidos biliares. Por otra parte, el ser humano es incapaz de metabolizar el colesterol al no poseer rutas metabólicas que catabolicen el anillo ciclopentanoperhidrofenantreno, siendo por ello necesario su transporte hacia el hígado para su eliminación al intestino por la bilis, junto con los ácidos biliares. Ello pone de relieve la trascendencia de la homeostasis del colesterol, mediante el equilibrio entre la síntesis endógena, la absorción intestinal y la secreción biliar de los ácidos biliares y colesterol. Dado que los ácidos biliares son reabsorbidos eficientemente y una parte del colesterol biliar es reabsorbido en el intestino, el balance global del colesterol depende de que las entradas (síntesis y dieta) se equilibren con las pérdidas (excreción fecal) (fig. 1). La cantidad de colesterol excretado con las heces depende de la eficiencia de la absorción intestinal del colesterol intestinal (biliar y dietético) en la circulación enterohepática. Todo ello justifica el interés depositado en los mecanismos de síntesis y de absorción intestinal del colesterol como dianas terapéuticas para disminuir la colesterolemia.

Figura 1.

Mecanismos de regulación hepática e intestinal del colesterol. HMG-CoAr: 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa; LDL: lipoproteína de baja densidad; NPC1L1: Niemann-Pick C1 L1.

(0.22MB).

La hipercolesterolemia que cursa con aumento del cLDL se asocia al acúmulo de colesterol, en la pared arterial, que es el factor principal en el desarrollo de la placa de ateroma, cuyo crecimiento y eventual trombosis da lugar a los síndromes isquémicos. En este sentido, la enfermedad cardiovascular (ECV) y especialmente la enfermedad coronaria y el ictus isquémico aterotrombótico son la principal causa de mortalidad a nivel mundial y uno de los principales factores contribuyentes de discapacidad. En España, según datos del Instituto Nacional de Estadística, las enfermedades del sistema circulatorio continúan siendo la primera causa de muerte en 2020 con 119.853 fallecimientos que representan un 24,3% de las defunciones totales, con un incremento del 2,8% con respecto al año anterior11.

El conocimiento fisiopatológico de la arteriosclerosis es cada vez más preciso y ha permitido identificar el cLDL como un agente etiológico primordial, que estimula fenómenos inflamatorios y de proliferación celular en la pared vascular12,13. Los beneficios cardiovasculares de los fármacos hipolipemiantes son debidos a su efecto reductor de las concentraciones de cLDL. Existe una firme evidencia clínica, explorada de forma extensa por el Cholesterol Treatment Trialist Collaboration (CTTC)14 que muestra que la reducción del riesgo de ECV asociado a la terapia con estatinas está mediada por el descenso de las concentraciones de cLDL en términos absolutos. Además, el descenso del cLDL mediado por otros fármacos, como la ezetimiba o los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (iPCSK9), o incluso por medios no farmacológicos, como la dieta o la cirugía de derivación ileal, comportan la misma reducción de riesgo por unidad de cLDL reducido15. Con posterioridad, el beneficio de la reducción del colesterol, independientemente del mecanismo mediante el que se consiga, ha sido corroborado por los estudios de aleatorización mendeliana16.

Más recientemente, los estudios con iPCSK9 que evalúan la evolución de la arteriosclerosis coronaria mediante ecografía intravascular y técnicas innovadoras de análisis de imagen han demostrado que incluso descensos de cLDL por debajo de los actualmente recomendados se acompañan de una disminución de la carga aterosclerótica y de efectos beneficiosos en la composición de la placa17; por tanto, se puede afirmar que en esta situación clínica estamos realizando un tratamiento etiológico de la enfermedad.

El arsenal terapéutico para el manejo de la hipercolesterolemia cuenta con fármacos potentes, seguros y con numerosas evidencias científicas de eficacia y seguridad, tanto en la prevención primaria como en la prevención secundaria de la ECV. Disponemos de fármacos tan variados como las estatinas, ezetimiba, inhibidores de PCSK9, ácido bempedoico y resinas de intercambio aniónico. En monoterapia o en combinación, estos fármacos permiten alcanzar los objetivos terapéuticos en la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia grave, exceptuando pacientes con hipercolesterolemia familiar (HF) homocigota. Sin embargo, en la práctica clínica, efectos secundarios, razones personales o falta de eficacia, entre otras barreras, hace difícil lograr el control óptimo de la dislipidemia en numerosos pacientes. En estas circunstancias los alimentos funcionales o los nutracéuticos pueden desempeñar un papel relevante.

Los alimentos funcionales y nutracéuticos con mayor eficacia en la reducción de la colesterolemia se detallan en la tabla 1, donde se muestra el efecto hipocolesterolemiante esperable de cada uno de ellos. En la figura 2 se resumen sus diferentes mecanismos de acción.

Figura 2.

Mecanismos de acción a través de los cuales los esteroles vegetales y nutracéuticos ejercen su acción. Modificada de Cicero AFC, Colleti A, Bajraktari G, Descamps O, Djuric DM, Ezhov M, et al. Lipid lowering nutraceuticals in clinical practice: Position paper from an International Lipid Expert Panel. Arch Med Sci. 2017;13:965-1005. doi: 10.5114/aoms.2017.69326.

(0.63MB).

Las semillas oleaginosas (cereales, legumbres, frutos secos) contienen compuestos fitoquímicos de tipo esteroide, los esteroles vegetales o fitoesteroles, cuyas propiedades para reducir la colesterolemia son conocidas desde la década de 195026. El sitosterol y el campesterol son los más abundantes y en promedio comprenden el 65 y el 30% de la ingesta de fitoesteroles con la dieta habitual. La estructura química de los fitoesteroles difiere de la del colesterol por la presencia de cadenas laterales modificadas en C:24. Los estanoles, menos abundantes en la naturaleza, son esteroles saturados, es decir, carecen del doble enlace en el anillo esteroideo27. A pesar de que su estructura molecular es casi idéntica, el colesterol y los fitoesteroles se metabolizan de modo distinto. La absorción del colesterol en el intestino humano es de un 50% en promedio, mientras que la absorción de fitoesteroles no supera el 5% y, una vez absorbidos, son rápidamente excretados en la bilis. En cantidades de gramos en la luz intestinal, los fitoesteroles y estanoles reducen la absorción del colesterol, tanto del procedente de la dieta como del de origen biliar, porque desplazan al esteroide de las micelas que lo solubilizan como paso previo a su absorción por el transportador NPC1L1 27. La reducción de la absorción determina que llegue menos colesterol al hígado, lo cual tiene 2 efectos compensatorios: aumento de la síntesis e incremento de la expresión de receptores LDL (fig. 2), 2 procesos activados por el factor trascripcional SREBP-2 (del inglés Sterol-regulatory element-binding protein-2) sensible a la concentración de colesterol hepática. El efecto neto es la reducción de las concentraciones séricas de cLDL28.

Otros mecanismos implicados en el efecto hipocolesterolemiante de los esteroles vegetales son la inhibición de la esterificación enzimática del colesterol libre en el enterocito, de modo que se incorporará menos colesterol a los quilomicrones en formación, y el aumento de la síntesis de los transportadores ABCG5 y ABCG58, que facilitan el eflujo del colesterol libre del enterocito de nuevo hacia la luz intestinal29. La cantidad de fitoesteroles que aporta una dieta rica en vegetales no suele superar los 600mg/día. Estos compuestos se han introducido en el mercado como alimentos funcionales enriqueciendo productos lácteos, margarinas y otros alimentos. El efecto hipocolesterolemiante parece ser dosis dependiente hasta ingestas de 3g/día, con una reducción media del cLDL del 12%30. Los fitosteroles también pueden reducir los triglicéridos, pero solo en aquellos individuos con triglicéridos elevados en situación basal31. Un metaanálisis de ECA concluyó que la suplementación con esteroles vegetales incrementa de forma significativa la concentración de las apolipoproteínas antiaterogénicas (Apo-AI, Apo-CII) y reduce la de las aterogénicas (Apo-B y Apo-E)32.

Numerosos estudios han demostrado su eficacia en pacientes tratados con estatinas, en los cuales el efecto de reducción del cLDL es aditivo. Aunque hay menos estudios, también parecen ser eficaces en tratamientos combinados con ezetimiba o fibratos29,33.

El periodo de consumo de esteroles vegetales necesario para observar su efecto es de una duración mínima de 2 a 3 semanas y, para optimizar su eficacia, deben ingerirse durante las comidas principales, cuando la contracción de la vesícula biliar vierte al duodeno bilis cargada de colesterol. Los esteroles vegetales interfieren en la absorción de vitaminas liposolubles (betacarotenos, licopeno, alfa-tocoferol…), habiéndose descrito una reducción de las concentraciones séricas de estas vitaminas sin relevancia clínica; sin embargo, es aconsejable consumir una dieta con abundantes frutas y verduras ricas en carotenoides33. El consumo de esteroles vegetales está contraindicado en los pacientes con sitosterolemia, una enfermedad genética poco frecuente en la que existe una hiperabsorción intestinal de esteroles (entre 15 y el 60%, frente al 5% que absorben las personas sanas) que provoca una elevada concentración de esteroles en plasma (no de colesterol) que podría estar relacionada con la aterosclerosis grave que presentan estos sujetos29.

Aunque en diferentes guías se recomiendan los esteroles vegetales a una dosis de 2-3g diarios como complementos de la modificación del estilo de vida para reducir la colesterolemia, no existen ECA que muestren sus beneficios cardiovasculares34. Tampoco es probable que se lleven a cabo dado el coste, complejidad y tiempo que conllevan los estudios clínicos con eventos cardíacos duros de ECV como resultado primario. Sin embargo, está bien establecido el concepto de que la reducción el cLDL por cualquier mecanismo se asocia al beneficio cardiovascular35.

En conclusión, los esteroles y estanoles se encuentran incorporados a distintos alimentos funcionales en un mercado en continua expansión porque son ingredientes seguros y eficaces para disminuir el cLDL, como coadyuvantes a una dieta saludable o al tratamiento con diversos fármacos hipolipemiantes.

La fibra alimentaria, resistente a la hidrólisis por las enzimas digestivas humanas, es un componente integral de las frutas, legumbres, verduras, frutos secos y cereales integrales. Existen 2 tipos distintos de fibra alimentaria definidos por su solubilidad en el agua: la fibra insoluble, abundante en los cereales integrales, y la fibra soluble, presente sobre todo en legumbres, verduras, frutas y avena (betaglucanos).

El efecto hipocolesterolemiante de la fibra soluble es debido a que, en contacto con el agua, forma un gel que incrementa la viscosidad del bolo alimentario, y actúa de barrera física reduciendo la absorción intestinal de colesterol. Además, la fibra soluble fija los ácidos biliares en el intestino delgado y promueve su eliminación fecal, con lo que el colesterol hepático es dirigido hacia la síntesis de ácidos biliares, incrementándose la captación hepática de colesterol circulante en el plasma, con la consiguiente reducción de la colesterolemia, mecanismo de acción similar al de las resinas de intercambio aniónico. Otro mecanismo beneficioso de la fibra es la producción de ácidos grasos de cadena corta (principalmente ácidos butírico y propiónico) resultantes de la fermentación de la fibra por el microbioma colónico ya que estos ácidos pueden inhibir la HMG-CoA reductasa, reduciendo la síntesis hepática de colesterol y contribuir al efecto hipocolesterolemiante de la fibra soluble2.

Hay productos ricos en fibra soluble, como el betaglucano (procedente de avena o cebada), glucomanano (extracto de la planta Amorphophallus konjac) y psyllium (extracto de Plantago ovata), que han mostrado efectos beneficiosos sobre el perfil lipídico. Las dosis diarias que han demostrado un efecto hipocolesterolemiante varían entre 3 y 30g según el producto, lográndose una reducción del cLDL de entre un 7% y un 15%18,22. La adición de fibra de avena a una dieta mediterránea indujo una reducción del cLDL del 15%. La ingesta de 10g/día de psyllium ocasiona una reducción media del cLDL del 7%, con un efecto mayor en individuos que consumen una dieta alta en grasas22,36.

El glucomanano es una fibra soluble derivada de raíz de konjac, que disminuye la absorción de colesterol en el yeyuno y la de ácidos biliares en el íleon, e incrementa la actividad de la 7-α-hidroxilasa hepática, enzima clave en la síntesis de ácidos biliares a partir del colesterol, contribuyendo a la reducción de la colesterolemia. Un metaanálisis muestra que el glucomanano (a dosis entre 1,2 y 15,1g/día) reduce de forma significativa el cLDL y los triglicéridos, respectivamente en 15,9mg/dL y 11,5mg/dL (p<0,05 para ambos) en promedio37.

En general, la tolerancia a la ingesta de fibra soluble es buena, salvo la aparición de síntomas gastrointestinales como meteorismo y diarrea que ocasionalmente pueden limitar su adherencia. La ingesta de glucomanano puede reducir la absorción de vitaminas liposolubles, calcio y fármacos lipofílicos, por lo que se recomienda separar su toma de la de este compuesto18,22.

La levadura roja de arroz (Monascus purpureus) ha sido empleada como colorante, conservante, saborizante y como remedio de la medicina tradicional china para mejorar la circulación sanguínea. El arroz fermentado por dicha levadura adquiere una tonalidad rojiza producida por los pigmentos resultantes del metabolismo fermentativo. Contiene monacolina, un compuesto con una estructura química similar a la lovastatina y acción hipocolesterolemiante a través de la inhibición de la HMG-CoA reductasa18, y otros compuestos como esteroles vegetales, isoflavonas y ácidos grasos monoinsaturados, con un efecto potencial beneficioso sobre el perfil lipídico38.

La levadura roja de arroz se presenta en forma de cápsulas (es un nutracéutico, no un alimento funcional) y su eficacia hipolipemiante se relaciona directamente con la cantidad de monacolina K que contienen39. Un consumo de entre 3 y 10mg/día de monacolina K ocasiona una reducción del cLDL de entre el 10 y el 25% 40, que se acompaña de reducciones similares del colesterol total, apolipoproteína B, y proteína C reactiva de alta sensibilidad39. En un ECA realizado en China que incluyó a 1445 sujetos con antecedentes de infarto agudo de miocardio, el suplemento de levadura roja de arroz durante 4 años frente a placebo, mostró una reducción en el riesgo de cardiopatía isquémica (31%; p=0,04), mortalidad por todas las causas (31,9%; p=0,01) y accidente cerebrovascular (44,1%; p=0,04), con un buen perfil de seguridad41.

En general, el consumo de levadura roja de arroz tiene escasos riesgos asociados. En un metaanálisis no apareció un mayor riesgo de síntomas musculares con el tratamiento con monacolina42. No obstante, dado que la monacolina es estructuralmente idéntica a una estatina de síntesis, la utilización de dosis altas puede causar mialgias en personas intolerantes a las estatinas40. De hecho, recientemente la Comisión Europea ha establecido un nivel de concentración límite de 3mg de monacolina K por dosis diaria43.

La monacolina inhibe la actividad de las enzimas del CYP P450 y P-gp. Por tanto, el uso concomitante de levadura roja de arroz con inhibidores potentes de CYP3A4 (antifúngicos imidazolicos, macrólidos, inhibidores de la proteasa….) o CYP1A2 (por ejemplo, verapamilo) puede incrementar el riesgo de reacciones adversas42 lo que desaconseja su asociación, especialmente con dosis elevadas.

Un peligro potencial del consumo de levadura roja de arroz en los nutracéuticos es la falta de estandarización de algunos de los preparados, que pueden presentar distintas concentraciones de monacolina K. Para evitar el uso de productos de baja calidad, las empresas que comercializan nutracéuticos con monacolina K deberían enumerar todas las sustancias que contienen y sus dosis18.

La combinación en una sola formulación de varios nutracéuticos permite obtener una polipíldora, con varias ventajas teóricas. La primera es una eficacia hipocolesterolemiante mayor, con reducción de las concentraciones de cLDL, que oscilan entre el 5 y el 25%. En segundo lugar, la asociación de la combinación a una terapia farmacológica ya prescrita podría evitar añadir un segundo fármaco o emplear dosis menores de este, minimizando el riesgo de efectos secundarios, mejorando la adherencia y evitando el empleo de fármacos más costosos, como los iPCSK9, ofreciendo un control coste-efectivo. El principio básico de las combinaciones de nutracéuticos parte de que cada uno de ellos tenga una acción hipolipemiante distinta para conseguir un efecto sinérgico, de tal manera que, con dosis menores de las utilizadas de cada uno de ellos por separado, se consiga un efecto hipocolesterolemiante similar. Además, con el consumo de menores cantidades de un nutracéutico se intenta reducir la aparición de efectos adversos22. Un análisis sistemático y que proporciona una información precisa de la eficacia de los nutracéuticos es un reciente metaanálisis de 148 estudios que incluyeron 13.062 participantes. En él, se comparó el efecto hipocolesterolemiante de estos productos, de forma aislada y en distintas combinaciones. La asociación de la levadura roja de arroz rica en monacolina K con berberina fue de las más eficaces y ese efecto no se modificó con la adición de policosanoles45.

En relación con los resultados obtenidos en ECA, la única formulación de nutracéuticos con evidencias de clase I es un producto que incluye una combinación de berberina (500mg), levadura roja de arroz (200mg, incluyendo 2,8mg de monacolinas), policosanoles (10mg), coenzima Q10 (2mg), astaxantina (0,5mg) y ácido fólico (0,2mg), si bien los únicos componentes de esta combinación que se han mostrado eficaces en la reducción del cLDL son la berberina y la levadura roja de arroz. Este producto se evaluó en el contexto de una dieta pobre en grasa en un ECA paralelo de 16 semanas de duración, realizado en 751 pacientes con hipercolesterolemia moderada en 248 centros de Italia. Se observó una reducción del colesterol total de 19,1% en el grupo del nutracéutico asociado a dieta frente al 9,4% en el de la dieta aislada (p<0,001), con una reducción del cLDL del 23,5% frente al 10,8% (p<0,001) y de los triglicéridos del 17,9% frente al 11,3% (p<0,001) respectivamente, con un incremento del cHDL del 4% frente a 1,6% (p<0,001)46. Existe la duda de si este producto es más eficaz que uno de sus componentes aislados, la levadura roja de arroz. Aunque no existen ensayos clínicos en los que se hayan comparado ambos de forma directa, en una revisión en la que se recogen datos de varios metaanálisis se demostró que el producto derivado de la combinación de 6 componentes conteniendo levadura roja de arroz con una dosis de monacolina K de 3 o de 10mg, redujo el cLDL un 15% y un 25%, respectivamente. A su vez, en los ECA existentes, la levadura roja de arroz aislada utilizada con las mismas dosis de monacolina K, 3 y 10mg, redujo el cLDL de modo idéntico, 15 y 25% respectivamente.

En conclusión, el consumo del producto que contiene 6 nutracéuticos (con la cantidad recomendada de monacolinas K de menos de 3mg/día) tiene un efecto hipocolesterolemiante significativamente superior al de una dieta baja en grasa. Sin embargo, no existen ECA que demuestren que dicha combinación, conteniendo levadura roja de arroz equivalente a 3mg de monacolinas, sea más eficaz que el empleo de levadura roja de arroz aislada, con el mismo contenido de monacolinas.

El grado de evidencia científica que tiene el empleo de terapia combinada de alimentos funcionales o nutracéuticos con estatinas o ezetimiba es limitado, dado que los ensayos clínicos existentes son escasos, con poblaciones de pequeño tamaño muestral, de corta duración, de diseño heterogéneo y adolecen con frecuencia de poca sistematización en las dosis de nutracéuticos empleadas. Todo ello hace que la calidad científica de la información que disponemos no sea la óptima.

Los alimentos funcionales y nutracéuticos cuyos efectos lipídicos se han examinado en terapia combinada con fármacos hipolipemiantes son la berberina, la fibra soluble, los esteroles vegetales, la bergamota, la levadura roja de arroz y la mezcla de varios de estos, sobre todo de berberina y levadura roja de arroz. La berberina, a la que se atribuye en monoterapia una capacidad de reducción del cLDL de entre 20 y 50mg/dL, se ha utilizado en combinación con estatinas, aunque son ensayos clínicos escasos y de baja calidad metodológica, lo que ha impedido llevar a cabo un metaanálisis. Hay un estudio sistemático sobre 4 ECA con berberina, todos realizados en China, y publicados en revistas poco conocidas de dicho país. La berberina añadida a dosis bajas o moderadas de estatinas supuso un descenso adicional del colesterol total de 10,4mg/dL y del cLDL de 4,25mg/dL, con un aumento del cHDL de 7,7mg/dL47. En un ECA diseñado para examinar el efecto de la fibra soluble añadida a estatinas, se aleatorizaron 68 participantes en 3 grupos, que recibieron durante 8 semanas tratamiento con simvastatina 20mg asociada a placebo, simvastatina 10mg asociada a placebo, o 10mg de simvastatina asociada a 15g de psyllium. La combinación de simvastatina con fibra soluble tuvo la misma eficacia sobre la reducción del cLDL que la monoterapia con 20mg de simvastatina48. Datos similares se obtuvieron en otro ECA con 36 voluntarios, aleatorizados durante 4 semanas a recibir 10mg de lovastatina asociada a 15g de psyllium o 20mg de lovastatina en monoterapia. El beneficio fue el mismo en ambos grupos de participantes49. En otro ECA se compararon 30g de fibra total (equivalente a 6g de fibra soluble) asociada a 40mg de rosuvastatina con la estatina en monoterapia. El resultado fue un descenso del cLDL similar en ambos grupos, lo que indicaría que el efecto aditivo solo es evidente cuando la fibra soluble se asocia a estatinas de baja o moderada intensidad50. Otro nutracéutico, la bergamota (1g diario), se estudió en asociación con 10mg de rosuvastatina, comparada con 20mg de rosuvastatina en monoterapia. La pauta en la que se incluyó el nutracéutico se acompañó de un descenso del cLDL del 53%, similar al obtenido con la monoterapia de 20mg de rosuvastatina. El descenso de triglicéridos y el aumento de cHDL fueron superiores con la presencia del nutracéutico51.

Con respecto a la terapia combinada de estatinas con fitoesteroles o estanoles, los datos de un metaanálisis de 15 ECA comprendiendo un total de 500 participantes indican que los fitoesteroles/estanoles a dosis de 2-3g/día, en combinación con estatinas, comparados con estatinas en monoterapia, producen reducciones adicionales significativas del colesterol total y del cLDL de 11,6mg/dL (IC 95%, −13,5 a −9,7), sin cambios del cHDL o los triglicéridos52. Por tanto, el efecto hipocolesterolemiante de los fitoesteroles/estanoles añadidos a estatinas es similar al de estos alimentos funcionales administrados aisladamente. En conjunto, y a falta de más información, los estudios disponibles indican que los nutracéuticos estudiados se podrían emplear para reducir a la mitad la dosis de estatinas.

Otros estudios han examinado la eficacia de varias combinaciones de nutracéuticos asociados a diferentes terapias hipolipemiantes. En uno de ellos, realizado en 45 personas con diabetes mellitus e hipercolesterolemia con intolerancia a estatinas, se asoció berberina (500mg/día) y silimarina (105mg/día). Los participantes se distribuyeron en 3 grupos: los que habían abandonado el tratamiento previo con estatinas, los que habían dejado las estatinas, pero iniciaron tratamiento con ezetimiba, y los que redujeron la dosis de estatinas hasta su tolerancia. En todos se observó un descenso adicional del cLDL a los 6 meses, que fue del 15% en el grupo con estatinas, del 20% en el de ezetimiba y del 17% en el grupo control que solo recibió los nutracéuticos. La tolerancia fue buena en todos los casos53. En otro ECA se compararon estatinas a dosis moderadas frente a una asociación de ezetimiba, levadura roja de arroz (200mg/día, conteniendo 3mg de monacolinas), berberina (500mg) y policosanol (10mg), en 26 pacientes con HF que rehusaron las estatinas. La eficacia sobre el cLDL fue similar en ambos grupos, lo que implica que la combinación de ezetimiba con nutracéuticos, en estos individuos, alcanza un efecto similar a las dosis moderadas de estatinas54.

De todas las combinaciones de nutracéuticos, la más estudiada es la ya mencionada que incluye berberina (500mg), levadura roja de arroz (200mg, incluyendo 2,8mg de monacolinas), policosanoles (10mg), coenzima Q10 (2mg), astaxantina (0,5mg) y ácido fólico (0,2mg). La eficacia de este producto asociado a ezetimiba, estatinas o terapia múltiple se ha estudiado en 3 ECA realizados por el mismo grupo de investigadores, con ciertas limitaciones, como el empleo de distintos tipos y dosis de estatinas o la falta de grupos control en alguno de ellos. Cada uno está realizado en 100 pacientes con cardiopatía isquémica intolerantes a las estatinas, y con diseños diversos. En uno de ellos se aleatorizaron a recibir tratamiento con ezetimiba o la combinación mencionada de nutracéuticos. A los 3 meses, solo 14 de los participantes del grupo de nutracéuticos alcanzaron el objetivo de cLDL≤100mg/dL. Seguidamente, a los 86 participantes que no habían alcanzado este objetivo se añadió ezetimiba a la combinación de nutracéuticos, con lo que los objetivos de cLDL se consiguieron en 58 de los 86 participantes (72,5%) al cabo de un año55. Un segundo ECA se realizó en 100 pacientes con enfermedad coronaria, similares a los anteriores y que no habían alcanzado un descenso de 50% de cLDL con dosis bajas de estatinas. Cincuenta de ellos se aleatorizaron a continuar con las mismas dosis de estatinas (10-20mg/día de simvastatina o 5-10mg/día de atorvastatina o 5mg/día de rosuvastatina) y los 50 restantes iniciaron tratamiento con la misma dosis de estatina en combinación con la misma combinación de nutracéuticos. A los 3 meses un 68% de los tratados con la combinación alcanzaron el objetivo de cLDL<70mg/dL, mientras que ningún paciente del grupo control, con dosis bajas de estatinas en monoterapia, lo consiguió. Tres pacientes en cada grupo tuvieron que abandonar por mialgias56. A los 36 pacientes restantes que no llegaron al objetivo (<70mg/dL de cLDL) se les inició triple terapia con estatinas a dosis bajas, ezetimiba y nutracéuticos, alcanzando 28 de ellos el objetivo de cLDL antes indicado a los 6 meses. En resumen, el 92% se controlaron con doble o triple terapia, con escasos efectos secundarios reseñables57. Finalmente, en un estudio de otro grupo de investigadores, realizado en 30 pacientes con HF en tratamiento estable con estatinas a las dosis máximas toleradas, en monoterapia o asociadas a ezetimiba, la adición del nutracéutico conteniendo berberina, policosanol y levadura roja de arroz indujo un discreto efecto adicional de reducción del colesterol total, cLDL, c-no-HDL y triglicéridos de 8,1; 10,5; 9,7 y 5,4%, respectivamente54.

En definitiva, los estudios disponibles que exploran el efecto hipocolesterolemiante de distintos alimentos funcionales o nutracéuticos en combinación con estatinas o ezetimiba son escasos, con diseños heterogéneos, pocos participantes y publicados en revistas no siempre de calidad contrastada. En general estos estudios confirman la capacidad de los alimentos funcionales y nutracéuticos reseñados en este trabajo para reducir el cLDL de forma similar a lo que supondría duplicar la dosis de estatinas. La tolerancia descrita es generalmente buena, pero la escasez de replicación de los estudios y las comentadas limitaciones metodológicas impiden recomendar estos tratamientos con una certeza suficiente, por lo que es necesario confirmar los resultados mejorando la metodología y tamaño de las poblaciones estudiadas. Con respecto a las combinaciones de varios nutracéuticos, la más estudiada es la de berberina y levadura roja de arroz, estando comercializada junto a otros componentes. Con todas sus limitaciones, los resultados de los ECA existentes avalarían el efecto hipocolesterolemiante de la combinación y su buena tolerancia, ofreciendo una alternativa a las dosis elevadas de estatinas cuando se combinan con ezetimiba y/o dosis moderadas de estatinas. La falta de estudios de evidencia clínica obliga a ser prudentes con su recomendación.

En la actualidad no existe un consenso internacionalmente aceptado sobre el papel de los alimentos funcionales y nutracéuticos en el tratamiento de la hipercolesterolemia. No obstante, se revisa brevemente el posicionamiento de las principales sociedades científicas.

En la última versión de las guías 2019 de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC)/Sociedad Europea de Arteriosclerosis (EAS) para el tratamiento de las dislipidemias se resume la evidencia existente sobre los alimentos funcionales y nutracéuticos más eficaces para el tratamiento de la hipercolesterolemia9. Según estas guías, con el objetivo de alcanzar el objetivo de cLDL y dado que no existen contraindicaciones derivadas de su seguridad, «pueden considerarse los esteroles/estanoles vegetales: a) en individuos con concentraciones elevadas de colesterol con un riesgo global de ECV intermedio o bajo, que no cumplan los requisitos para la farmacoterapia; b) como complemento del tratamiento farmacológico en pacientes de alto y muy alto riesgo cardiovascular que no alcanzan los objetivos de cLDL con estatinas o que no pueden ser tratados con estatinas; y c) en adultos y niños (>6 años) con HF». En estas guías también se señala que «los nutracéuticos que contienen levadura roja de arroz purificada son una opción a considerar en personas con concentraciones elevadas de colesterol que no cumplan indicación para el tratamiento con estatinas en vista de su riesgo cardiovascular global»9.

El enfoque de las recomendaciones EE. UU. es diferente. En la guía 2018 de la AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA, no se mencionan los nutracéuticos y solo se recuerda de modo genérico la importancia de prestar especial atención a la dieta58. En 2018, el International Lipid Expert Panel (ILEP) publicó un documento de posicionamiento en el que se definía el uso de nutracéuticos en el manejo de la intolerancia a las estatinas46. En este caso se establece que «los nutracéuticos, como la levadura roja de arroz, la bergamota, la berberina, la alcachofa, la fibra soluble y los esteroles y estanoles vegetales solos, en tratamientos combinados o asociados a la ezetimiba, podrían considerarse una alternativa hipolipemiante o una terapia adicional a las estatinas»46.

La guía ESC 2021 sobre la prevención de la ECV en la práctica indica el potencial beneficio de los nutracéuticos, señalando que «su uso podría mejorar la calidad del tratamiento hipolipemiante, incluido el cumplimiento terapéutico y la consecución de los objetivos de cLDL en la práctica clínica»59. Sin embargo, el documento de la ESC advierte sobre la falta de evidencias que demuestren que los nutracéuticos previenen la morbimortalidad por ECV. Por tanto, se posicionan sobre su utilidad como una posible opción de tratamiento en la dislipidemia leve, indicando el bajo nivel de evidencia en cuanto a su beneficio sobre episodios clínicos cardiovasculares.

La SEA subraya que no se dispone de estudios de morbimortalidad cardiovascular con nutracéuticos o con alimentos funcionales, y que hay pocos datos de seguridad a largo plazo o son limitados. Ambos aspectos deben ser discutidos con el paciente antes de proceder a recomendar su uso. Del mismo modo entiende que los alimentos funcionales y nutracéuticos que disponen de un mayor número de evidencias científicas son los fitoesteroles y la levadura roja de arroz. De acuerdo con los datos revisados, la SEA considera que podría recomendarse la utilización de nutracéuticos en las siguientes situaciones (tabla 2):

Este documento se ha elaborado de forma independiente y no ha sido financiado por ninguna compañía farmacéutica o empresa.

PP-M ha recibido honorarios por asesoría científica, conferencias y actividades educativas de Ferrer, Novo-Nordisk, Boehringer Ingelheim, Amgen, Esteve, Menarini, Daiichi-Sankyo, Servier y Viatris. ER ha percibido honorarios por asesoría científica de Alexion y la California Walnut Commission. JP-B ha recibido honorarios por conferencias y actividades educativas de Amarin, Amgem, Daiichi-Sankyo, Esteve, Ferrer, MSD, Sanofi y Viatris. FC ha recibido honorarios por conferencias y actividades educativas de Ferrer, Amgen, Sanofi y Novartis. VP-F ha recibido honorarios por conferencias y actividades educativas de Adamed, Amarin, Almirall, Astra-Zeneca, Daichii-Sankyo, Esteve, Ferrer, Novartis, Sanofi-Aventis, Servier, Viatris. CG no recibe honorarios por conferencias, o actividades formativas de la industria farmacéutica o alimentaria. RS ha recibido honorarios por actividades educativas de Viatris y proyectos científicos con Rottapharm/Madaus. FP-J no recibe honorarios por conferencias, o actividades formativas de la industria farmacéutica o alimentaria. JMM ha recibido honorarios por conferencias y actividades educativas de Amgen, Sanofi, Novartis, Ferrer, Daiichi Sankyo, Servier y Viatris.