La anemia representa una de las patologías más prevalentes, especialmente en población de edad avanzada (17–63%), y constituye una entidad extremadamente frecuente (prevalencia 40%) en pacientes médicos y quirúrgicos1–6. La anemia, definida por la OMS (1968) como valores de hemoglobina <13g/dl en varones y <12g/dl en mujeres no gestantes, altera la eficacia del aporte tisular de oxígeno y constituye una de las principales causas de complicaciones y mortalidad, necesidad de ingreso e incremento de estancia hospitalarios y deterioro de la calidad de vida2–5,7–11. Representa un síntoma o comorbilidad asociada a multitud de patologías, y en muchas ocasiones posee un origen multifactorial7,12. Analizando todas las causas de anemia en pacientes de más de 65 años, un tercio es de origen ferropénico, un tercio responde a anemias por procesos inflamatorios crónicos y el tercio restante presenta una etiología desconocida1,4,5,13–16. La anemia por enfermedad crónica (AEC) constituye la forma más frecuente de anemia en pacientes hospitalizados y críticos17. La anemia del paciente oncológico, extremadamente frecuente (hasta un 44–77%), combina características de la AEC y de otros tipos de anemia (ferropénica, megaloblástica, mielosupresiva, hemolítica, etc.)12,18–22. Los pacientes ingresados en unidades de críticos presentan, asimismo, una elevada prevalencia de anemia y requerimientos transfusionales (40–60%)23–29.

Debido a su capacidad para aceptar y donar electrones, el hierro representa un elemento esencial para multitud de funciones biológicas, como el transporte de oxígeno (grupo heme de la hemoglobina), producción de energía, funciones enzimáticas, síntesis de ADN y hematopoyesis, respuesta inmune y otros procesos30–34. Su capacidad para producir radicales libres de oxígeno tóxicos obliga al organismo a regular con precisión sus niveles31,35. El contenido total de hierro del organismo se estima en 35–50mg/kg (3–4g en total), y el requerimiento diario es 1mg/d (2–3mg/d en mujeres en edad reproductiva)36–38. El metabolismo del hierro representa un ciclo muy complejo y altamente regulado (fig. 1)37. La dieta habitual en nuestro medio supone una ingesta diaria de 10–30mg de hierro26,38. El hierro no heme procedente de la dieta (85–95% del total) se absorbe en la porción proximal del duodeno a través de un transportador transmembrana (DMT-1) del borde apical del enterocito14,30,31,34,39. El hierro heme de la dieta (derivado de la hemoglobina y mioglobina de alimentos de origen animal) se incorpora al organismo a través de mecanismos aún no esclarecidos30,40. Dentro del enterocito, una pequeña fracción del hierro absorbido es almacenada (unida a ferritina) y el resto atraviesa la membrana basolateral a través del transportador ferroportina 1, para alcanzar así la circulación y unirse a la transferrina7,14,30,31,34,41. La transferrina es una β1-globulina sintetizada por los hepatocitos cuya principal función consiste en unirse al hierro trivalente, mantenerlo en forma soluble y distribuirlo a los tejidos14,38,42,43. El hierro unido a la transferrina (3–4mg) es reemplazado o recambiado 10–15 veces al día, constituyendo el pool dinámico más importante para la eritropoyesis. Los precursores eritroides de la médula ósea precisan 20–30mg de hierro/día para la síntesis mitocondrial del grupo heme de la hemoglobina y formar nuevos eritrocitos37,43. Lo obtienen mediante endocitosis de los complejos hierro-transferrina plasmáticos a través de receptores celulares (TFR1) para transferrina34,36,37,42. La eritropoyesis precisa asimismo del estímulo de la eritropoyetina (EPO) renal y otras citocinas y cofactores7,14,37,38. La velocidad a la que el hierro puede ser movilizado constituye uno de los principales factores limitantes de la eritropoyesis medular. A los 120 días de su incorporación a la circulación, los eritrocitos senescentes son fagocitados por los macrófagos del bazo, hígado y médula ósea (sistema retículo-endotelial, SRE)38. En el citoplasma macrofágico se hidroliza la hemoglobina, se cataboliza el heme y se libera el hierro, que es almacenado unido a la ferritina y, en menor proporción, en forma de hemosiderina38,44. La ferritina, principal proteína de almacenamiento intracelular de hierro, representa una reserva para la síntesis de compuestos que precisan hierro, un sistema de recubrimiento del hierro en una forma soluble no tóxica y un conocido reactante de fase aguda37,45–48. Las células liberan una pequeña cantidad de ferritina a la circulación sistémica, proporcional al contenido de los depósitos biológicos14. Desde estos depósitos biológicos el hierro puede incorporarse a la transferrina plasmática, que lo transportará nuevamente a la médula ósea y a otros tejidos7,38,43. Este circuito de recirculación constituye la principal fuente de hierro para la eritropoyesis (99%), puesto que el hierro absorbido por el intestino habitualmente solo compensa las pequeñas pérdidas diarias (1–2mg/d) secundarias a hemorragias menores, descamación celular y pérdidas por sudor, orina y heces43,45. En condiciones fisiológicas, el hierro plasmático (unido a transferrina) y los depósitos biológicos (hierro unido a ferritina) se mantienen en un estado de equilibrio dinámico7. Los procesos inflamatorios (agudos o crónicos) y otras situaciones patológicas alteran este balance, jugando un papel central en el desarrollo de la anemia49. Según las últimas investigaciones, la hepcidina, una hormona de síntesis hepática, desempeña un papel regulador clave en el metabolismo del hierro14,31,39,43,44,46,50. Su síntesis responde a la demanda eritropoyética, la concentración de transferrina, los depósitos de hierro, la hipoxia y los estados inflamatorios infecciosos (niveles de IL-6, lipopolisacárido, etc.), y ejerce un control sistémico y coordinado de la absorción intestinal, el reciclaje y el almacenamiento de hierro14,31,39,43,51–53. La hepcidina parece ejercer un doble efecto inhibitorio, a nivel de la ferroportina-1 macrofágica (inhibición de la liberación de hierro) y de la DMT-1 del enterocito (inhibiendo la absorción intestinal de hierro)50,54,55. El resultado neto de dichas acciones es la disminución de la absorción intestinal de hierro y la inhibición de su liberación plasmática desde los depósitos biológicos, disminuyendo así el hierro disponible para la eritropoyesis14,39,41,43,49,55,56. De esta forma, la interacción hepcidina-ferroportina mantiene la concentración extracelular de hierro en niveles estables (6–27μmol/l en plasma)43. La síntesis de hepcidina se incrementa en los estados de sobrecarga férrica y disminuye con la anemia, hipoxia y déficit de hierro, manteniendo así la homeostasis38. La anemia por déficit de hierro (ADH) o anemia ferropénica se desarrolla en aquellas situaciones en que el organismo no dispone de suficiente hierro para ser incorporado a los precursores eritroides, debido a una depleción de los depósitos secundaria a hemorragia (aguda o crónica), malnutrición-malabsorción o incremento de la demanda (gestación, infancia). Se caracteriza por una hemoglobina <13g/dl (en varones), índice de saturación de transferrina (IST) <16–20%, ferritina <30–100μg/l, incremento del receptor soluble de transferrina (sTFR) y ratio sTFR/log ferritina alta (>2), en pacientes sin evidencia clínica o bioquímica de inflamación, y suele ser de tipo microcítica e hipocrómica (tabla 1)2,13,14,46,57. La AEC representa la forma más frecuente de anemia en pacientes hospitalizados y críticos, y puede definirse como aquella anemia asociada a un proceso inflamatorio (con evidencia clínica o biológica, como PCR >1–5mg/l), con cifras de ferritina >100μg/l, IST <16–20%, concentración normal del sTFR y ratio sTFR/log ferritina baja (<1), habitualmente normocítica y normocrómica (tabla 1)57–59. En la AEC, el déficit de hierro «disponible» o déficit funcional de hierro (DFH) es consecuencia de la retención del mismo en los depósitos biológicos (mediante downregulation del transportador ferroportina-1 y upregulation de TFR1 y ferritina) y la inhibición de la absorción intestinal de hierro37,46,59,60. Asimismo, se produce una inhibición de la proliferación y diferenciación de los precursores eritroides, reducción de la semivida eritrocitaria, inhibición de la unión hierro-transferrina, disminución de la síntesis y respuesta medular a eritropoyetina endógena e incremento de la eritrofagocitosis18,26,58,59. Las moléculas responsables del DFH, especialmente la hepcidina y una gran variedad de citocinas y moléculas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNFα, IFNγ, etc.), son activamente sintetizadas durante procesos inflamatorios e infecciosos (agudos o crónicos), respuesta inflamatoria sistémica (sepsis, trauma, fracaso multiorgánico o agresión quirúrgica), enfermedades autoinmunes y enfermedades neoplásicas2,13,14,27,28,36,49,51,56,60–63.

Figura 1.

Metabolismo del hierro.

(0.18MB).

La anemia representa una entidad o comorbilidad extremadamente frecuente dentro de la población de pacientes quirúrgicos, y habitualmente posee un origen multifactorial. Globalmente, el 5–80% de los pacientes quirúrgicos presentan anemia preoperatoria, uno de los principales factores causales de transfusión sanguínea alogénica (TSA)1,7,8,13,27,63–67. Progresivamente se intervienen a pacientes más mayores y en condiciones más extremas, de forma que la anemia perioperatoria representa una entidad muy frecuente, bien por pérdidas digestivas o procesos inflamatorios crónicos, la patología basal del enfermo (especialmente neoplasias), la técnica quirúrgica empleada (gastrectomía, bypass gástrico, etc.), malnutrición y déficits vitamínicos, el efecto mielosupresivo de la quimioterapia, pérdidas sanguíneas perioperatorias o por la respuesta inflamatoria sistémica desencadenada por la propia agresión quirúrgica2,61,62,68,69. Al margen de la hemorragia perioperatoria, durante el periodo postoperatorio es frecuente la hiposideremia y una disminución de los valores de transferrina e IST, con incremento de la ferritina51,70,71. Este escenario implica un marcado descenso en la disponibilidad y absorción de hierro durante las primeras 2–6 semanas postoperatorias que dificulta la eritropoyesis y frecuentemente conduce a anemia postoperatoria70–74. Dicha situación a menudo no logra subsanarse con la administración de ferroterapia oral pero sí con hierro parenteral, lo cual evidencia una alteración de la liberación de hierro por parte del SRE similar a la AEC70,71. Así pues, la anemia postoperatoria (al igual que la anemia de los pacientes críticos o sépticos) puede considerarse una variante aguda y transitoria de la AEC70. Múltiples estudios corroboran la asociación entre anemia perioperatoria e incrementos en la incidencia de complicaciones, mortalidad postoperatoria, estancia hospitalaria y empeoramiento de varios parámetros de calidad de vida27,66,75–85. Por último, la anemia postoperatoria representa, según algunos estudios en pacientes neoplásicos, un factor pronóstico negativo en términos de intervalo libre de enfermedad y supervivencia86. La presencia de un proceso inflamatorio crónico y la ferropenia representan los principales factores etiológicos de anemia en pacientes quirúrgicos (64% y 23–33% de todas las anemias preoperatorias, respectivamente)27,87. El DFH, mecanismo subyacente a la AEC, está presente en muchos pacientes quirúrgicos y graves, y conduce no solo a una eritropoyesis ineficaz, sino también a una inadecuada respuesta inmunitaria, incrementando la estancia y mortalidad7,17,28,62,88. Dunne et al confirmaron la presencia de anemia pre y postoperatoria en el 33,9 y 84,1% de los casos, respectivamente, en una serie prospectiva de 6301 pacientes sometidos a cirugía no cardiaca electiva; ambas circunstancias (y la TSA) se asociaron a un incremento de mortalidad, neumonía postoperatoria y estancia hospitalaria75. Aproximadamente el 15–23% de los pacientes afectos de tumores sólidos precisan TSA en algún momento de la evolución de su enfermedad89–91. Como dato representativo, la incidencia de anemia susceptible de transfusión perioperatoria en pacientes afectos de cáncer colorrectal (CCR) se sitúa entre el 20–85%13,92,93. La anemia postoperatoria constituye, asimismo, una de las principales complicaciones en pacientes sometidos a gastrectomía (20–62%), con un origen multifactorial: déficit de absorción de vitamina B12 por ausencia de factor intrínseco y disbacteriosis, déficit de ácido fólico, déficit en la ingesta y absorción de hierro por aclorhidria, etc64,69,94–101. La cirugía bariátrica representa otra disciplina íntimamente relacionada con el desarrollo de anemia postoperatoria a medio y largo plazo, con una prevalencia al año del 16–36%102–106. Los déficits vitamínicos de estos pacientes (vitamina B12 y folatos) suelen ser fácilmente subsanables mediante la administración de suplementos104,106–108; por el contrario, el déficit de hierro (multifactorial) no suele responder a ferroterapia oral, precisando en ocasiones un aporte de hierro por vía parenteral e, incluso, TSA103,104,107,108.

Tanto por su frecuencia como por su repercusión clínica, la anemia representa un importante problema en el manejo del paciente quirúrgico, por lo que muchas veces hemos de recurrir a la TSA, una forma rápida y eficaz de restaurar los valores de hemoglobina y evitar los efectos deletéreos de la anemia grave27,59. Por otra parte, la TSA representa un recurso caro y escaso, asociado a conocidas complicaciones y efectos adversos que hemos de sopesar a la hora de indicarla, tomando en consideración la etiología de la enfermedad, la intensidad de los síntomas, la comorbilidad asociada y las posibles alternativas terapéuticas109,110. En el caso específico de las neoplasias digestivas, la TSA se ha asociado a incrementos significativos de la tasa de infección postoperatoria, estancia y gastos hospitalarios, recurrencia neoplásica y mortalidad28,64,65,109–117. El estudio de Sitges-Serra et al (N=2809 resecciones colorrectales) confirmó la TSA como el factor de riesgo más relevante en el desarrollo de infección postoperatoria109. Asimismo, Rovera et al confirman (N=110) la TSA perioperatoria como variable independiente para el desarrollo de infección de herida quirúrgica tras esofaguectomía por neoplasia111. Varios estudios realizados en unidades de cuidados intensivos han confirmado la asociación entre TSA y estancia y mortalidad7. Estos importantes efectos adversos propiciaron la búsqueda de alternativas a la TSA, como la administración de hierro (oral o parenteral), agentes estimuladores de la eritropoyesis o ESA [eritropoyetina recombinante humana (EPOrh) y otros], transfusión autóloga, antifibrinolíticos, normotermia intraoperatoria e hipotensión controlada, transportadores artificiales de oxígeno y, obviamente, un adecuado estudio preoperatorio y una técnica quirúrgica depurada y rápida28,118–125. Asimismo, a raíz del estudio de Hébert et al (que demostró la efectividad de una estrategia transfusional restrictiva frente a otra más liberal), se están generalizando criterios transfusionales más restrictivos en pacientes quirúrgicos y críticos (con umbrales transfusionales en torno a 7g/dl y mantenimiento de cifras de hemoglobina de 7–9g/dl, en ausencia de disfunción orgánica), relegando la TSA a situaciones agudas con compromiso hemodinámico1,7,58,88,118,121,122,126–131.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.