El cáncer colorrectal (CCR) constituye en la actualidad la neoplasia más incidente en España teniendo en cuenta ambos sexos, y ocupa el segundo lugar en mortalidad por cáncer1–3. Estos datos contrastan con el hecho de que el CCR constituye el paradigma de neoplasia susceptible de prevención4,5. Ello es debido a que conocemos su historia natural (la mayoría de los CCR provienen de una lesión premaligna conocida como adenoma), disponemos de múltiples armas para su detección precoz (colonoscopia, prueba de sangre oculta en heces), y la detección en fases precoces mejora de forma significativa el pronóstico. Así, en las últimas décadas el pronóstico de los pacientes con CCR ha mejorado gracias a la existencia de programas de cribado o screening cuyo objetivo es detectar a individuos asintomáticos que presentan lesiones precancerosas (pólipos) o adenocarcinomas en una fase inicial de progresión tumoral, disminuyendo la incidencia y mortalidad por CCR3,4,6.

Hasta hace pocos años se consideraba que la mayoría de los CCR procedían de una lesión precursora común conocida como pólipo adenomatoso o adenoma. Esta lesión, aunque benigna, posee potencial de malignización a través de la llamada «vía tradicional» de la carcinogénesis relacionada con la inestabilidad cromosómica e iniciada mediante la inactivación del gen APC. Sin embargo, hoy sabemos que esta vía está implicada solamente en un 70-80% de los CCR7. Uno de los avances más significativos en los últimos años en el campo de la oncología digestiva en relación con el CCR ha sido el reconocimiento de las «lesiones serradas» como precursoras de CCR a través de la llamada «vía serrada» de carcinogénesis, responsable de hasta un 20-30% de todos los CCR7–9. Estas lesiones, con unas características endoscópicas y anatomopatológicas específicas que las diferencian de los adenomas, tienen una importante relevancia clínica, dado que se ha observado que la mayoría de los CCR de intervalo detectados en programas de cribado de CCR (aquellos tumores detectados entre 2 colonoscopias) corresponden a este tipo de lesión. Además, estudios recientes han demostrado que los pacientes con pólipos serrados múltiples y/o grandes tienen un riesgo incrementado de desarrollar CCR10–12.

El objetivo de este artículo es describir el concepto de vía serrada de carcinogénesis, pólipo serrado y del síndrome de poliposis serrada (SPS), así como explicar sus implicaciones clínicas para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de estas lesiones.

Se ha realizado una búsqueda en PubMed de artículos científicos (originales y revisiones) en lengua inglesa con las siguientes palabras: «serrated polyps»; «hyperplastic polyposis»; «serrated polyposis» e «hyperplastic polyps».

Tradicionalmente el pólipo hiperplásico se ha considerado una lesión benigna sin riesgo de progresión neoplásica. Sin embargo, los pólipos hiperplásicos son solo una parte del espectro de los pólipos serrados, y hoy sabemos que algún subtipo de estos tiene potencial de transformación a carcinoma colorrectal a través de la denominada «vía serrada»7,8. Este grupo de lesiones tienen como característica histológica común la apariencia en «dientes de sierra» en el epitelio de la cripta debido a una acumulación de los colonocitos en la misma secundario a una inhibición de la apoptosis (fig. 1 A y 1B).

Figura 1.

Aspecto histológico de los pólipos serrados. (A) Mucosa colónica normal (hematoxilina eosina×100). Nótese la morfología recta de las criptas en el corte longitudinal. (B) Adenoma serrado sésil (hematoxilina eosina×100). La característica principal de los pólipos serrados la constituye el aspecto en dientes de sierra de las criptas en el corte longitudinal. El aspecto de la cripta en los cortes transversales suele ser estrellado. Nótese la presencia de serración de la cripta hasta la base de la misma, característica típica del adenoma serrado sésil. Imágenes originales cedidas por la Dra. Cuatrecasas.

(0.41MB).

Pese a que las lesiones serradas se describieron hace más de 2 décadas, ha existido cierta controversia en cuanto a su clasificación anatomopatológica. En la actualidad, las lesiones serradas se clasifican mediante los criterios de la OMS en 3 categorías (tabla 1):

Adenoma o pólipo serrado sésil

Supone un 15-20% de las lesiones serradas y se considera la lesión preneoplásica clave en la vía serrada de carcinogénesis7,8,13,14. El aspecto macroscópico revela lesiones planas o poco elevadas, mayores de 5mm, habitualmente cubiertas por una capa de moco, y de predominio en colon proximal15. Estas características y la localización habitual en el colon derecho son responsables de que este tipo de lesiones pasen desapercibidas con mucha frecuencia16 (fig. 2).

Figura 2.

Aspecto endoscópico de los pólipo serrados. (A) Pólipo plano localizado en el colon derecho. Es muy característica la pérdida del patrón vascular como único signo de la presencia de un pólipo serrado. (B) La aplicación de cromoendoscopia con índigo carmín facilita la caracterización de la lesión y la determinación de sus límites. (C y D). Pólipos planos en el colon derecho. La presencia de un tapón de moco en la superficie del pólipo es una característica muy típica de los pólipos serrados. Imágenes originales extraídas de los archivos de la Unidad de Endoscopia del Hospital Clínic de Barcelona.

(0.63MB).

Al examinarla bajo el microscopio, la cripta presenta una arquitectura anormal, está dilatada y muestra un crecimiento desordenado. Estas alteraciones se extienden a la parte inferior de la misma, observándose «dientes de sierra» en su base. Es muy característica la presencia de criptas que crecen paralelas a la muscularis mucosae con forma de T invertida o de L. Debido a esta característica, si la biopsia endoscópica no es suficientemente profunda para evaluar la base de la cripta, el diagnóstico diferencial entre PH y adenoma o pólipo serrado sésil (ASS) puede ser difícil. Deben distinguirse los ASS sin displasia citológica de los que sí la presentan, que al igual que en los adenomas puede ser de bajo y alto grado.

La caracterización molecular genética y epigenética de los pólipos y adenocarcinomas serrados en los últimos años, junto con su mejor caracterización histológica, ha proporcionado pruebas convincentes a favor de la llamada «vía serrada» de carcinogénesis, y su distinción de la secuencia adenoma-carcinoma clásica7. Por ejemplo, a diferencia de la vía clásica de carcinogénesis, donde la pérdida de heterocigosidad o pérdida alélica en los genes APC y p53 es la característica principal, este es un fenómeno poco frecuente en las lesiones serradas. Las alteraciones moleculares propias de la «vía serrada» incluyen: 1) la activación de la vía de señalización de las MAPK cinasas (mutación en BRAF y KRAS), 2) el silenciamiento epigenético de genes a través de la hipermetilación de sus regiones promotoras, y 3) la adquisición del fenotipo de inestabilidad de microsatélites (IMS) secundaria a metilación del promotor del gen MLH1, integrante de la familia de los genes reparadores del ADN cuya mutación germinal es responsable del síndrome de Lynch. Tomando como base los estudios de correlación molecular e histológica, se reconocen 2 subtipos de vía serrada de carcinogénesis: la «vía serrada sésil» y la «vía serrada alternativa». La llamada «vía serrada sésil» se caracteriza por presentar mutación en el protooncogén BRAF como alteración más precoz, y mostrar el llamado CpG Island Methylator Phenotype (CIMP-high), caracterizado por la metilación aberrante de genes supresores de tumores que contribuirían a la progresión neoplásica. Esta vía se caracteriza por la presencia de IMS secundaria a metilación de MLH1. La lesión preneoplásica central en esta vía es el ASS, y típicamente los CCR aparecen con más frecuencia en el colon proximal. La llamada «vía serrada alternativa» se caracteriza por mutación en el protooncogén KRAS, la presencia de un fenotipo metilador más atenuado (llamado CIMP-low), y frecuente metilación del promotor de MGMT. La correlación histológica y molecular en esta vía es menor que en la «vía serrada sésil», y la lesión preneoplásica se cree que es el adenoma serrado tradicional (AST).

El SPS, antes conocido como síndrome de poliposis hiperplásica, se caracteriza fenotípicamente por la presencia de múltiples pólipos serrados y/o de gran tamaño en el colon, que predispone al desarrollo de CCR8,16,18,19. Aunque su incidencia real es desconocida, estudios de cribado en población de riesgo medio mediante sigmoidoscopia estiman una incidencia de 1/3,000 sigmoidoscopias20. Por otro lado, 2 estudios recientes en población de cribado basados en prueba de sangre oculta en heces han observado que entre 1/151 y 1/294 individuos con una prueba en heces positiva que se somete a una colonoscopia es diagnosticado de SPS21,22. Estos datos sugieren que la prevalencia es mayor a la publicada. Esto se debe a la dificultad para la detección endoscópica de las lesiones serradas, a la falta de consenso en la clasificación de las mismas por parte de los anatomopatólogos, y al desconocimiento de esta entidad dentro de la comunidad médica, pasando desapercibida con frecuencia13,15,23,24.

De acuerdo con la definición de la OMS el diagnóstico de SPS se establece por la presencia de alguno de los siguientes criterios:

• a.

  Presencia de al menos 5 pólipos serrados proximales a sigma, siendo 2 de ellos iguales o mayores a 10mm.

• b.

  Cualquier número de pólipos serrados proximales al colon sigmoide en un individuo con antecedentes familiares de primer grado (padres, hermanos, hijos) de SPS.

• c.

  Más de 20 pólipos serrados de cualquier tamaño distribuidos a lo largo del colon.

Esta clasificación, aunque fue establecida de forma arbitraria, ha sido de gran utilidad para estandarizar el diagnóstico clínico. Dentro del SPS se reconocen 3 fenotipos diferentes: proximal, distal y mixto. El fenotipo proximal se caracteriza por la presencia de múltiples ASS localizados principalmente en el colon proximal; el fenotipo distal por la presencia de múltiples PH en el recto-sigma, y el mixto por la presencia de pólipos serrados distribuidos por todo el colon. Pese a estas diferencias, no se ha descrito un mayor riesgo de desarrollo de CCR en función del fenotipo25. Por otro lado, es muy frecuente la presencia de adenomas sincrónicos en los pacientes con SPS (hasta en el 70% de los casos)6,10. A diferencia de la poliposis adenomatosa familiar, no existe un riesgo aumentado de lesiones gastroduodenales o neoplasias extracolónicas en el SPS26. La edad al diagnóstico del SPS suele ser entre los 50-60 años, y existe una clara asociación con el hábito tabáquico26.

Actualmente se desconoce la genética del SPS, aunque muestra características sugestivas de una prediposición genética, que incluye la multiplicidad de lesiones, la edad temprana de diagnóstico y la mayor prevalencia de historia familiar de neoplasia. Así, hasta el 50% de los pacientes con SPS presentan historia familiar de CCR y el riesgo de CCR en los familiares de primer grado se multiplica por 5 con respecto a la población general27. Sin embargo, raramente existen varios casos de SPS dentro de una familia. En una pequeña proporción de pacientes con SPS que presentan una poliposis adenomatosa concomitante se han identificado mutaciones germinales bialélicas en MUTYH28.

Existen 3 razones principales que implican a los pólipos serrados en la carcinogénesis colorrectal. En primer lugar, el SPS se ha asociado en diferentes estudios con el desarrollo de CCR. Un estudio reciente con una cohorte numerosa de pacientes con SPS ha mostrado que hasta el 35% de los pacientes desarrollan CCR y, además, que el número de PH y ASS se correlaciona con la presencia de CCR10. En segundo lugar, se ha establecido una relación clínica y molecular entre los pólipos serrados y el CCR esporádico, especialmente con aquellos tumores con IMS29. Los pólipos serrados, en particular los ASS, están localizados habitualmente en el colon proximal y comparten características moleculares con el cáncer esporádico con IMS (causado por la metilación somática del gen MLH129–31), como el fenotipo CIMP y la presencia de mutaciones en el gen BRAF7. Estas 2 características, como se ha comentado con anterioridad, constituyen la base molecular de la «vía serrada». Por último, recientemente se ha descrito que los pacientes con pólipos serrados esporádicos (aquellos que ocurren en ausencia de SPS) tienen mayor riesgo de neoplasia colorrectal sincrónica y metacrónica. El mayor riesgo de CCR en los pólipos serrados está relacionado con la multiplicidad, la histología de ASS, tamaño ≥10mm y la localización proximal; estas características definen el pólipo serrado de alto riesgo y a la vez hacen más probable la presencia tanto de adenomas convencionales como de neoplasias sincrónicas avanzadas (incluyendo adenomas avanzados y CCR). Así, pese a que la evidencia actual es escasa, en los pacientes con este tipo de lesiones se recomienda realizar una vigilancia endoscópica periódica11,12,14,32,33.

Aunque existen datos a favor de la mayor rapidez de progresión de las lesiones serradas10,34, su historia natural sigue siendo desconocida, especialmente en cuanto a su tasa de crecimiento y la incidencia de progresión a cáncer. En el SPS, son numerosos los estudios que lo relacionan con el desarrollo de CCR. En las publicaciones de varias series de casos, entre el 25 y el 70% de los pacientes con SPS presentaban un CCR al diagnóstico o durante el seguimiento10,18,20,35–40. En la serie más larga, con una cohorte de 77 pacientes, hasta el 35% de los sujetos desarrollaron CCR (28,5% al diagnóstico y 6,5% durante la vigilancia)10.

Los pólipos serrados se han relacionado con la aparición de CCR de intervalo en los programas de cribado poblacional de CCR, que es aquel que aparece entre 2 exploraciones endoscópicas de cribado y traduce el fracaso en la detección precoz de estas lesiones. El CCR de intervalo comparte las mismas características clínicas y moleculares que los pólipos serrados, localización proximal y alteraciones moleculares propias de la vía serrada (mutación en el gen BRAF y CIMP), por lo que se ha sugerido que una de las principales causas del CCR de intervalo son los pólipos serrados inadvertidos41.

Por último, varios estudios han demostrado que el uso de cromoendoscopia o narrow band imaging, 2 técnicas endoscópicas de mapeo basadas en el uso de colorantes o en la modificación del espectro de la luz, facilitan la detección de pólipos serrados, tanto en población de riesgo medio como en pacientes con SPS23,24,33,42–44. Así, la mayoría de los autores recomiendan el uso de estas técnicas para optimizar la tasa de detección, especialmente en pacientes con SPS (fig. 2B).

Los pólipos serrados constituyen un grupo heterogéneo de lesiones (PH, ASS y AST) que se caracterizan por una apariencia histológica en «dientes de sierra». Considerados benignos hasta hace pocos años, hoy sabemos que estos presentan potencial de transformación a CCR a través de la denominada «vía serrada» de carcinogénesis. La evidencia actual indica que los pólipos serrados requieren resección completa y vigilancia endoscópica, basada en los factores asociados a mayor riesgo de transformación neoplásica como son el tamaño ≥10mm, la presencia de displasia asociada, la multiplicidad de lesiones y la localización proximal.

El SPS es una entidad caracterizada por la presencia de pólipos serrados múltiples y/o grandes que asocia un riesgo elevado de CCR. El manejo de los pacientes con SPS y sus familiares requiere una evaluación multidisciplinar que incluya endoscopistas, gastroenterólogos y cirujanos expertos en un contexto de unidades de alto riesgo de CCR.

Finalmente, a pesar de los grandes avances en la descripción de las lesiones serradas y el progresivo conocimiento de sus características moleculares y comportamiento clínico, son necesarios más estudios prospectivos para establecer recomendaciones y guías del manejo terapéutico basadas en la evidencia.

Ninguno.