El tratamiento estándar en cáncer de mama en estadio precoz (early breast cancer, EBC) es la cirugía conservadora (CC) seguida de radioterapia externa adyuvante (WBRT) durante tres a cinco semanas1.

De 15-30% de las pacientes en estadios iniciales no completan el tratamiento adyuvante (especialmente aquellas que viven alejadas de los centros de radioterapia o con edad avanzada), optándose por cirugías más radicales2.

Hasta el 90% de las recurrencias de cáncer de mama se localizan en la proximidad del tumor primario3. De ahí surgió un nuevo paradigma, la irradiación parcial de la mama (accelerated partial breast irradiation, APBI) que centra la terapia en la región de mayor riesgo de recidiva.

La radioterapia intraoperatoria (IORT) es una forma de APBI. Permite irradiar la zona de mayor probabilidad de recurrencia tumoral en una única sesión, además de disminuir los problemas de cumplimiento de tratamiento, la exposición a la radiación de los tejidos normales y la toxicidad radioinducida4. Puede ser administrada como monoterapia cuando se cumplen unos criterios establecidos, o como boost en caso contrario, complementando la terapia con WBRT.

La IORT es actualmente objeto de controversia. Ha sido evaluada en dos ensayos clínicos aleatorizados de gran relevancia5,6, además de series. Sin embargo, su uso como monoterapia es actualmente cuestionado por algunas sociedades7.

Nuestro objetivo es analizar la morbilidad y los resultados oncológicos de la IORT como monoterapia en el tratamiento de cáncer de mama en estadio precoz.

Se ha realizado un estudio analítico observacional unicéntrico entre una cohorte IORT y una cohorte WBRT. La cohorte IORT es una serie prospectiva de pacientes diagnosticadas de EBC tratadas con CC e IORT como monoterapia, entre los años 2015 y 2017, que cumplen los criterios de selección establecidos en el Comité Multidisciplinar de Tumores y han aceptado el tratamiento. La cohorte WBRT es retrospectiva; se seleccionaron pacientes con EBC tratadas con CC y WBRT, entre los años 2012 y 2017, aplicando los criterios de selección que posteriormente se han establecido para administrar la IORT. El objetivo es evaluar ante un mismo perfil de paciente los dos tipos de tratamiento.

Procedimiento

En la cohorte IORT las pacientes fueron tratadas mediante CC, biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC) e IORT. Se empleó Axxent®Xoft, Inc., Sunnyvale, CA, un dispositivo electrónico de alta dosis y baja energía (50 kV de energía máxima) que emplea un tubo integrado de rayos X en un catéter multilumen flexible para administrar la radiación10. Tras completar la CC y confirmar intraoperatoriamente la ausencia de afectación de los bordes, el balón aplicador se introduce y adapta a la cavidad administrando la radiación (fig. 1).

Figura 1.

Aplicación de IORT. Cobertura del balón por tejido mamario y piel. Protección dérmica de la sutura con drenajes tipo Penrose.

(0.13MB).

En la cohorte WBRT las pacientes fueron intervenidas mediante CC y BSGC. Recibieron WBRT, tanto terapias convencionales como hipofraccionadas.

En ambas cohortes el estudio axilar se realizó con técnica OSNA® (one step nucleic acid amplification) en tumores CK19+ y con HE (hematoxilina-eosina) ante CK19-. A partir del año 2016 se implantaron los criterios ACOSOG (American College of Surgeons Oncology Group) Z001111.

Se han estudiado 215 pacientes en la cohorte IORT, presentando dos de ellas cáncer bilateral y 208 controles en la cohorte WBRT.

La media de edad en el grupo IORT y WBRT fue de 67 ± 9,5 años y 64,8 ± 9,9, respectivamente (p = 0,01). El riesgo ASA 3 en el grupo IORT fue 18%, frente a 24 casos del grupo WBRT (p = 0,027) (tabla 1).

Se consideraron como tumores hormonosensibles aquellos que presentaron receptores hormonales positivos en ≥ 1% de las células. Todos los casos presentaron receptores estrogénicos positivos.

No se han identificado diferencias significativas en cuanto a histología en la biopsia inicial, lateralidad, afectación ganglionar o estadificación tumoral. A pesar de que las biopsias iniciales fuesen en su totalidad de CDI o sus variantes, en un pequeño número de casos el resultado definitivo fue de carcinoma lobulillar infiltrante (CLI) y carcinoma ductal in situ (CDis); sin embargo, los datos resultaron equiparables y no se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos. Se incluyeron en la categoría «otros» los subtipos tumorales papilar, mucinoso y tubular. La estadificación definitiva reveló 46 pacientes con estadios IIB y IIIA. Se trató de tumores pT2 con afectación ganglionar pN1-2. En la cohorte IORT se incluyeron tres casos como estadio 0 por obtenerse en el resultado definitivo un caso de CDis y dos casos de carcinoma papilar encapsulado (tabla 1).

En cuanto a los datos quirúrgicos, se ha constatado un mayor número de cirugías oncoplásticas en el grupo IORT (IORT: 14 casos vs. WBRT: 4 casos; p = 0,04) (tabla 2), sin hallarse márgenes afectos en las piezas extraídas mediante estas técnicas en ambas cohortes. El número de linfadenectomías axilares (axillary lymph node dissection, ALND) en la intervención inicial fue superior en el grupo WBRT. En general, los tiempos quirúrgicos resultaron más prolongados en el grupo IORT (IORT: 154 ± 35 min vs. WBRT: 133 ± 29 min; p < 0,001) (tabla 2).

Los márgenes en el estudio anatomopatológico (AP) definitivo resultaron afectados en siete casos en la cohorte IORT y 10 en la cohorte WBRT. Todos ellos fueron reintervenidos mediante rescisión, exceptuando un caso en la cohorte IORT que precisó mastectomía radical modificada (MRM) por resultado AP definitivo de CLI (tabla 3). Esta paciente se ha excluido de los resultados de complicaciones por no presentar tejido mamario (tablas 3 y 4).

En la cohorte IORT el 26% de las pacientes recibió WBRT adyuvante, debido a hallazgos AP definitivos de: pN+, CLI e ILV. No hubo diferencias significativas en los tratamientos adyuvantes de hormonoterapia (HT) ni quimioterapia (QT), administrada por criterios OncotypeDx, estadificación, pN+ y grado histológico.

No se han hallado diferencias en número y tipos de reintervención, incluyendo aquellas por complicación (tabla 3). No se presentaron casos de radiodermitis RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) grado 4. La radiodermitis aguda global resultó superior en la cohorte WBRT (tabla 4). En la tabla 4 se detallan los distintos grados de radiodermitis aguda diferenciando aquellas tratadas con IORT exclusiva frente a aquellas tratadas con IORT que precisaron WBRT adyuvante y frente a las controles. Analizando exclusivamente la radiodermitis precoz grave RTOG grado 3, ésta resultó inferior en la cohorte IORT frente a la cohorte WBRT (radiodermitis grave G3: IORT: 3 casos vs. WBRT: 14 casos; p = 0,01).

Con una media de seguimiento de 24,4 ± 8 meses en la cohorte IORT y 50,5 ± 18 meses en la cohorte WBRT (p < 0,001), los resultados de recidiva local, metástasis y mortalidad no presentaron diferencias. No se identificaron muertes atribuibles al cáncer de mama (tabla 5).

Las causas de defunción en la cohorte IORT fueron: sepsis respiratoria, carcinoma escamoso de trígono metastásico y sospecha de autolisis. En la cohorte WBRT las defunciones se debieron a: neoplasia de páncreas metastásico en dos pacientes, neumonía agravada por fibrosis pulmonar idiopática, encefalopatía hepática secundaria a carcinoma colorrectal metastásico, cirrosis enólica con descompensación edematoascítica y sepsis urinaria.

En el tratamiento estándar del EBC la CC se acompaña de WBRT14. En estos casos, la recidiva local se calcula en 1%, llegando a una tasa acumulada, a los 20 años, del 14%, frente al 39% si no se ha aplicado WBRT. Esta reducción se ha observado incluso en pacientes ancianas de bajo riesgo en las que se había planteado omitirla15,16.

La población anciana presenta menores tasas de radiación adyuvante17. Únicamente el 79% y el 41% de las pacientes con edad ≥ 70 años y ≥ 80 años recibe WBRT tras la CC, respectivamente18. Más aún en pacientes que viven en áreas rurales, que tienden a presentar mayor edad y el transporte puede resultar una barrera que afecta negativamente la tasa de radiación adyuvante17. Es especialmente en estos casos donde la IORT como monoterapia se presenta como una buena alternativa terapéutica19.

Otras técnicas de braquiterapia (intersticial, tridimensional conformada, de intensidad modulada) han sido evaluadas en diferentes ensayos clínicos frente a WBRT con seguimientos superiores a cinco años y con mayor aceptación por algunas sociedades. Sin embargo, la IORT es actualmente objeto de debate7.

Al igual que en otras series17,20, la cohorte IORT presentó una edad superior a la de la cohorte WBRT, así como las comorbilidades valoradas mediante la escala ASA. Estas dos características, al igual que en la población general, han influido en la radiación adyuvante de la cohorte IORT. Hasta un 6,5% de las pacientes propuestas para recibirla, han sido rechazadas por decisión de la propia paciente, comorbilidades presentadas o situación social.

Para aplicar la IORT es fundamental seguir unos criterios de selección5,6. En el estudio ELIOT, la recurrencia en pacientes de alto riesgo fue del 11,3% frente al 1,5% en aquellas de bajo riesgo6. Se han establecido criterios de selección de pacientes «adecuadas» o «de bajo riesgo» para tratamiento con APBI9,21, muy similares a los establecidos en nuestro centro.

Uno de los problemas de la IORT es no poder disponer del resultado AP definitivo en el momento de aplicar la terapia. Es por ello que algunas pacientes han sido tratadas con CLI, HER2 mutado o ILV. En todas las pacientes se empleó la biopsia con aguja gruesa, pero pueden existir discrepancias con el resultado definitivo22,23. En el estudio TARGIT-A5, el grupo «prepathology» (terapia en el mismo acto quirúrgico) presentó una recurrencia del 2,1% (1,1-4,2%), con un porcentaje de adyuvancia del 22%. Es una cifra ligeramente inferior al 26% de esta serie, en la que encontramos la afectación axilar como principal causa de radiación adyuvante. La ecografía axilar en EBC tiene una baja sensibilidad para poder detectar metástasis ganglionares de forma preoperatoria24. En estos casos el tratamiento puede complementarse con WBRT, actuando la IORT como una sobreimpresión del lecho.

En esta serie, el seguimiento de la cohorte IORT (24,4 ± 8 meses) impide extraer conclusiones definitivas sobre los resultados oncológicos, aunque supera el tiempo medio de aparición de recurrencias de otros estudios (19,4 meses)25 y no ha demostrado diferencias estadísticamente significativas en cuanto a recurrencia local, metástasis o mortalidad frente a la cohorte WBRT. Dado que se ha empleado una cohorte retrospectiva, el seguimiento ha resultado superior en la cohorte control frente a la cohorte IORT.

El dispositivo empleado en nuestro centro es Xoft®Axxent®. Emplea rayos X de baja energía, como Intrabeam®, pero presenta distintas diferencias técnicas y hasta el momento, no se han publicado los resultados del RCT26. Se han descrito tasas de recurrencia de 3,4% con una mediana de seguimiento de 50 (rango 12-81) meses19. Los tiempos medios de irradiación del dispositivo Xoft®Axxent® (11,8 ± 8 min en esta serie) son inferiores a los de Intrabeam (20-45 min)5.

En cuanto a las intervenciones, el número de cirugías oncoplásticas en este estudio resultó superior en el grupo IORT. Probablemente se deba a una mayor experiencia quirúrgica adquirida y a los beneficios de la combinación de ambas técnicas, que han potenciado su uso. La pérdida de las referencias del lecho tumoral tras la cirugía oncoplástica puede representar un auténtico reto a la hora de administrar radioterapia (RT) externa. Sin embargo, la IORT evita estos problemas. En cuanto al manejo axilar, las ALND (axillary lymph node dissection) durante la intervención inicial resultaron superiores en la cohorte WBRT. Ello es debido a la aplicación de criterios ACOSOG Z001111 a partir del año 2016. Sin embargo, los tiempos quirúrgicos resultaron superiores en la cohorte IORT, muy probablemente debido a las necesidades de tiempo de terapia y de coordinación multidisciplinar.

En esta serie no hallamos diferencias en las reintervenciones, incluyendo aquellas por complicación. Algunos estudios remarcan menores tasas de radiodermitis RTOG 3-4 en el grupo IORT frente a WBRT5. El análisis de la radiodermitis en este estudio confirmó mayor toxicidad precoz de cualquier grado en pacientes tratadas con WBRT. Únicamente se presentaron cuatro casos de radiodermitis tardía G1 en la cohorte IORT.

El presente estudio tiene limitaciones. Se trata de un análisis observacional en el que se han hallado diferencias en edad, riesgo ASA o ILV. Sin embargo, estas diferencias en edad y riesgo ASA pueden ser el reflejo de la menor tasa de WBRT en pacientes de edad avanzada y comorbilidades.

Puede entenderse que existe variabilidad en los tratamientos adyuvantes. El objetivo del estudio es comparar los tratamientos radioterápicos, por lo que deben existir diferencias entre ambos grupos. Sin embargo, en cuanto al resto de tratamientos adyuvantes (HT y QT), los datos resultaron equiparables. El seguimiento de la cohorte IORT es limitado, además de que el número de eventos ocurridos (oncológicos y mortalidad) es bajo, lo que impide extraer conclusiones definitivas sobre estos resultados.

A modo de conclusión, la IORT como monoterapia en pacientes seleccionadas con EBC representa una opción alternativa a WBRT. Presenta grandes ventajas gracias a su administración en una única dosis, por lo que puede ser especialmente útil en pacientes de edad avanzada o con comorbilidades.

Es una técnica segura en cuanto a complicaciones, presentando de hecho menor radiodermitis grave precoz que el tratamiento convencional.

El presente trabajo ha sido financiado por la Fundación «Mutual Médica» (Premio accésit a la investigación 2018). Sin embargo, la entidad no ha participado en el diseño o redacción del estudio.

El presente estudio ha sido evaluado y aprobado por el Comité ético de investigación de Aragón (CEICA). Se han seguido los protocolos establecidos para el acceso, recogida y publicación de los datos de las historias clínicas.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.