Las polimixinas son una familia de antibióticos que se comercializaron en la década de los cincuenta y sesenta pero cayeron posteriormente en desuso debido a su toxicidad y a la aparición de otros antibióticos activos frente a Pseudomonas aeruginosa1–4(P. aeruginosa). De hecho, antes de que colistina fuera retirada del mercado farmacéutico de múltiples países, su uso se había limitado al tratamiento de infecciones respiratorias causadas por gramnegativas multirresistentes (BGN-MR) en pacientes con fibrosis quística (FQ)5. Existen 5 tipos de polimixinas aunque únicamente la polimixina B y la E, esta última más conocida como colistina, se usan actualmente en la práctica clínica. En España, la polimixina B sólo se halla disponible para uso tópico y de colistina existen dos presentaciones comerciales: sulfato de colistina para uso tópico y oral, y colistimetato sódico (CMS) para administración parenteral o inhalada1. Recientemente se ha demostrado que CMS es un profármaco inactivo de colistina que, tras su administración parenteral, sufre un proceso de hidrólisis parcial in vivo para generar colistina y otros derivados sulfometilados6,7 .Tanto colistina como CMS presentan características diferentes en cuanto a su perfil farmacocinético (PK), actividad antibacteriana y toxicidad8. La creciente aparición de infecciones producidas por BGN-MR, conjuntamente con la ausencia de disponibilidad de nuevos antibióticos activos en estas situaciones, ha generado la necesidad de su recuperación en la práctica clínica9, por lo que fue recomercializada en España en el año 200410. El principal problema del uso de colistina y CMS radica en que la información disponible sobre su eficacia clínica, seguridad, dosificación, farmacocinética (PK) y farmacodinamia (PD) es muy limitada, lo que ha impedido diseñar unos regímenes de dosificación eficaces y seguros. La causa de esta falta de datos es que su comercialización inicial, en 1959, no estuvo precedida de los procedimientos actuales de desarrollo de nuevos fármacos. En la actualidad se están efectuando algunos ensayos clínicos con colistina para esclarecer estas limitaciones11.

El objetivo de esta revisión es resumir la información disponible sobre la eficacia clínica, seguridad, PK/PD de colistina en los principales estudios realizados.

Hasta la actualidad no se dispone de ensayos clínicos aleatorizados controlados que hayan evaluado la eficacia y seguridad de colistina en el tratamiento de infecciones por BGN12. La mayor parte de la experiencia procede principalmente de estudios con limitaciones para su correcta valoración, como el tratamiento combinado o la ausencia de un grupo comparador2. El número de estudios comparativos realizados en pacientes con infecciones graves por Acinetobacter baumannii (A. baumannii) o P. aeruginosa se reduce a diez13–18. En todos ellos no se hallaron diferencias en la respuesta clínica o la mortalidad entre el grupo tratado con colistina y el tratado con los antibióticos comparadores excepto en dos de ellos en los que colistina obtuvo una mayor tasa de mortalidad19,26. En la tabla 1 se resumen los estudios más importantes que han evaluado la eficacia de colistina en el tratamiento de infecciones por BGN. Tal y como puede observarse, la mayoría son retrospectivos e incluyen solamente entre 28 y 185 pacientes (media de 92 pacientes), excepto una experiencia reciente que incluyó un total de 495 pacientes19.

Adicionalmente, algunos estudios no han considerado posibles factores confusores como la gravedad o el tiempo transcurrido hasta el inicio de un tratamiento antibiótico adecuado13. Estas limitaciones en parte se deben a la dificultad para desarrollar ensayos clínicos con colistina cuando en muchos casos no existe una alternativa terapéutica válida como grupo comparador. En otras experiencias que han evaluado la eficacia y seguridad de colistina en el tratamiento de BGN-MR se obtuvieron tasas de respuesta de entre el 51 y el 79,1% junto con una incidencia de nefrotoxicidad de entre el 8 y el 18,6%23–25,27,30–33.

Un hecho destacable son las diferencias en la tasa de respuesta o mortalidad entre los distintos trabajos que probablemente sean debidas a las diferencias en las poblaciones incluidas (gravedad, distintos tipos de infección, pacientes críticos, pacientes con FQ, etc.), en los regímenes de dosificación empleados o de la propia situación clínica de los pacientes14,24,25,25,32,33. En este sentido, un estudio identificó la administración de una dosis diaria menor de colistina como un posible factor predictor de mortalidad, aunque no se relacionó con una menor tasa de curación clínica23. En el caso de la neumonía, en el que la eficacia de colistina ha sido ampliamente cuestionada, las diferencias en la respuesta clínica son todavía mayores. Mientras que en un estudio que incluyó a 33 pacientes con neumonía nosocomial por A. baumannii o P. aeruginosa MR fue únicamente del 25%35 en otros trabajos la tasa de respuesta clínica favorable superó el 50% (rango de 55,6 y 75%)14,18,27,33.

Con respecto al tratamiento de la meningitis, una revisión reciente incluyó un total de 32 casos de meningitis por A. baumannii MR tratados con colistina (8 por vía intratecal y 24 por vía intraventricular) con éxito clínico36.

Un estudio prospectivo que incluyó a 200 pacientes con infección microbiológicamente documentada la mortalidad del grupo tratado con colistina (39%) fue superior a la del grupo comparador (28,8%) (OR no ajustado: 1,58 [1,08-2,31])19. A pesar de ello, se considera que la utilidad de colistina como terapia de rescate frente a microorganismos MR es incuestionable, principalmente en pacientes críticos, inmunodeprimidos o trasplantados27,30,33.

La mayoría de estudios que han evaluado la sinergia de colistina con otros antimicrobianos han obtenido tasas de respuesta similares entre colistina en monoterapia frente a la terapia combinada27,32,33,42. Aunque se ha observado sinergia in vitro con rifampicina43, la experiencia clínica, aunque prometedora, es escasa44. Las diferencias en las recomendaciones de dosificación de CMS en las presentaciones comerciales disponibles en Europa y en EE. UU.45 es una dificultad añadida para la evaluación de la eficacia clínica de colistina. Mientras que en Europa la dosis máxima diaria recomendada de CMS para un paciente de 60kg con función renal normal es de 480mg, en EE. UU. es de 800mg/día45. Este hecho evidencia la necesidad de armonizar a escala mundial las pautas posológicas y definir una única unidad de dosificación (en mg o en unidades internacionales).

Las primeras experiencias con colistina en la práctica clínica se relacionaron con la aparición de importantes y frecuentes efectos adversos46, lo que conllevó su sustitución por alternativas menos tóxicas. Los estudios iniciales mostraron una incidencia media de efectos adversos con colistina administrada por vía sistémica del 25%, siendo la nefrotoxicidad la causa más frecuente (aproximadamente del 20%) seguida de la neurotoxicidad (7%)46,47.

La nefrotoxicidad se presenta principalmente como una necrosis tubular aguda manifiesta en forma de una reducción del aclaramiento de creatinina que suele aparecer durante los primeros días de tratamiento y mantenerse hasta 1-2 semanas tras su interrupción8. Se desconoce el mecanismo exacto de toxicidad aunque se ha sugerido que CMS puede inducir la permeabilidad celular y producir una lisis celular renal48. La neurotoxicidad se ha manifestado en forma de mareos, debilidad, parestesias faciales y periféricas, vértigo, alteraciones visuales, confusión, ataxia y bloqueo neuromuscular que puede desencadenar una insuficiencia respiratoria5. A pesar de este preocupante perfil de toxicidad, en análisis posteriores de estas primeras experiencias junto con datos más recientes, la incidencia de nefro- y neurotoxicidad descrita es menor que la inicial25,49–51. Nuevamente, la incidencia de nefrotoxicidad es muy variable (entre 7,4-31%) probablemente debido a las diferencias en la definición de nefrotoxicidad (> 5 definiciones diferentes)27,30,48,51, las dosificaciones empleadas y la falta de control de otros factores de riesgo de nefrotoxicidad. Se ha propuesto utilizar los criterios de RIFLE (risk, injury, failure, loss, end-stage kidney disease)52 para lograr unas estimaciones más precisas y comparables48. Existe una mayor frecuencia de nefrotoxicidad en pacientes con insuficiencia renal crónica31,35. La toxicidad de colistina parece ser dosis-dependiente, reversible y que desaparece tras suspender el tratamiento49–51. La toxicidad renal parece estar más relacionada con la dosis total acumulada o con el régimen posológico empleado53 que con la dosis total diaria (mg/kg/día)46,51 aunque algunas experiencias no han relacionado la dosis, la duración del tratamiento, ni los parámetros PK de colistina con nefrotoxicidad u otros efectos adversos49,54.

La información PK de colistina y/o CMS disponible hasta la actualidad es muy limitada, casi todos los estudios PK disponibles en humanos se han desarrollado en poblaciones especiales (principalmente pacientes con FQ o críticos) y han incluido un escaso número de casos. La mayoría de datos PK iniciales de colistina sulfato se basan en estudios en los que fue administrada por vía endovenosa o intramuscular a animales de experimentación debido a su toxicidad potencial en humanos8,55–57. En cuanto a CMS, los regímenes actuales de dosificación se basan en estudios PK desarrollados mediante métodos microbiológicos, cuya validez y fiabilidad ha sido cuestionada. Sus principales limitaciones se deben a problemas de degradación y difusión de colistina en agar y a la incapacidad de diferenciar entre la colistina formada in vivo de la formada in vitro durante el procesado de la muestra, lo que podría sobreestimar los niveles plasmáticos obtenidos1,2,58. A lo largo de los últimos años han aparecido diferentes métodos de determinación de niveles plasmáticos de colistina y CMS basados en métodos microbiológicos59, cromatografía en capa fina60, inmunológicos61, de electroforesis capilar62, cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)63 y espectrometría de masas asociada a la cromatografía líquida (HPLC-Masa)3,6,64, siendo los dos últimos los más sensibles (capaces de discriminar entre pequeñas concentraciones del analito), exactos (permiten obtener resultados concordantes con los valores de referencia certificados) y precisos (permiten obtener resultados concordantes entre los datos de una serie).

En la tabla 2 se observa la gran disparidad de niveles plasmáticos de colistina y/o CMS obtenidos dependiendo de la metodología empleada en su determinación.

La introducción de métodos HPLC, de mayor validez y reproducibilidad y capaces de analizar colistina y CMS por separado en distintos fluidos biológicos, ha supuesto un gran avance, aunque estas técnicas presentan una elevada complejidad y, en consecuencia, requieren de personal altamente cualificado y especializado. En la tabla 3 se detallan los distintos factores asociados a posibles errores o dificultades en la determinación analítica de niveles plasmáticos de colistina y CMS mediante HPLC.

Con respecto a los datos PK disponibles, tanto colistina como CMS se absorben pobremente en el tracto digestivo5. Colistina se une extensamente a tejidos como hígado, pulmón, riñón, corazón y músculo (aunque se distribuye pobremente en la cavidad pleural, parénquima pulmonar y LCR)79. Aunque en una serie que incluyó a pacientes críticos con infecciones por BGN-MR se observó que la penetración en LCR era aproximadamente del 5%72, en un caso reciente de meningitis las concentraciones de colistina en LCR fueron el 25% de las plasmáticas37. CMS parece tener una distribución limitada a compartimentos no plasmáticos según los valores descritos de su volumen de distribución, posiblemente por su elevado peso molecular y su polaridad80. No obstante, presenta un cierto grado de unión tisular que explicaría su persistencia en el organismo, aunque en un grado mucho menor que colistina8. Según datos de estudios más recientes basados en nuevos métodos de determinación de niveles, CMS se excreta principalmente por vía renal mediante filtración glomerular5. En insuficiencia renal se produce una menor excreción de CMS y, en consecuencia, una mayor fracción de esta es hidrolizada a colistina. Contrariamente, colistina se excreta mayoritariamente por vía extra-renal, aunque se desconoce con exactitud el mecanismo81. El tiempo de semivida biológica de CMS es de 1,5h tras administración endovenosa y entre 2,75-3h tras administración intramuscular82, alcanzando las 4h para colistina en voluntarios sanos y en pacientes con FQ76,83 y siendo de 14,4h en pacientes críticos58. Un estudio en ratas mostró que sólo una pequeña fracción de la dosis inicial de colistina fue recuperada en la orina84.

La limitación de los datos procedentes del uso de colistina por esta vía vuelve a poner de manifiesto la ausencia de evidencia suficiente que permita recomendar unos regímenes específicos de dosificación utilizando esta técnica de administración74,88. La mayoría de la experiencia clínica disponible sobre el uso de colistina inhalada en el tratamiento de la neumonía por BGN procede de estudios retrospectivos no aleatorizados que han incluido pacientes muy heterogéneos los cuales, además, habían recibido tratamiento con otros antibióticos de manera concomitante89. Se dispone de un ensayo clínico controlado aleatorizado que incluyó un total de 100 pacientes con NAVM por bacterias gramnegativas que comparó el tratamiento empírico sistémico sólo con varios antibióticos frente al mismo asociado a colistina nebulizada90. A pesar de que se observó una mayor tasa de respuesta microbiológica en el grupo de colistina nebulizada (60,9% vs. 38,2%, p=0,03), la respuesta clínica fue similar en ambos grupos (51,0% vs. 53,1%, p=0,84).

Un estudio retrospectivo caso-control en pacientes con NAVM por BGN-MR incluyó a 43 pacientes en tratamiento combinado con colistina inhalada y endovenosa frente a 43 pacientes en tratamiento con este antibiótico únicamente por vía endovenosa91. Los resultados no mostraron diferencias ni en la tasa de respuesta clínica (incluyendo curación más mejoría) (54% vs. 32,5% respectivamente; p=0,1) ni en la de mortalidad atribuible (16% vs. 26% respectivamente; p=0,289).

En un estudio multicéntrico se analizaron las características PK de colistina administrada por vía inhalatoria en pacientes con FQ y se comparó la eficacia de dos sistemas diferentes de nebulización74. Aunque las concentraciones séricas fueron bastante inferiores a las descritas tras la administración parenteral, los niveles en esputo fueron, como mínimo, 10 veces superiores al punto de corte de CMI propuesto por la Bristish Society for Antimicrobial Chemotherapy (4mg/l)74,92 y se mantuvieron hasta incluso transcurridas 12h desde la administración. No se observaron diferencias de eficacia ni en los parámetros PK tras comparar los dos sistemas de administración. Estos resultados apoyan el uso de colistina inhalada como una alternativa segura y eficaz en el tratamiento de infecciones respiratorias por P. aeruginosa en pacientes con FQ y cuestionan la opinión de algunos expertos que han sugerido que su eficacia podría afectarse por la interacción de este antibiótico con el propio sistema de nebulización o inhalación93. Asimismo, se ha propuesto la necesidad de estudiar la posible afectación sobre la colonización bronquial o una posible selección de flora emergente89.

Los datos farmacodinámicos (PD) disponibles de colistina y CMS son todavía más escasos que los PK y, nuevamente, proceden de experiencias realizadas mayoritariamente en modelos in vitro o en animales de experimentación

Aunque colistina ha demostrado una actividad bactericida concentración-dependiente1,94, todavía se desconoce cuál es el índice PK/PD predictor de una mayor eficacia terapéutica. Se ha sugerido como índice de eficacia un valor del índice Cmax/CMI de entre 8-10, tal y como se ha propuesto para otros antibióticos concentración-dependientes73. Atendiendo a esta consideración, las pautas de dosificación actuales de CMS no serían suficientes para asegurar una ratio Cmax/CMI óptima para la mayoría de las cepas de BGN implicadas en las infecciones en las que se utiliza este antibiótico. Este hecho, por una parte, cuestiona la eficacia de colistina en este tipo de infecciones y, por otra, sugiere que probablemente sea necesario redefinir los puntos de corte de sensibilidad para los microorganismos frente a los que este antibiótico se considera activo. Según datos publicados por el European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) y el Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), el punto de corte de sensibilidad para P. aeruginosa y A. baumannii se ha definido en una CMI ≤ 2mg/l95,96. Las Cmax de colistina observadas en la mayoría de los estudios se hallan por debajo de estos puntos de corte, especialmente en los BGN implicados en infecciones en pacientes críticos58. Una experiencia in vitro analizó la actividad bactericida del suero de tres regímenes de dosificación diferentes (3 mUI/8h, 4,5 mUI/12h y 9 mUI/24h) y demostró que con las concentraciones obtenidas de colistina no se lograba un efecto letal completo, lo que sugiere la necesidad de evaluar la administración de dosis superiores a intervalos más prolongados97. Se ha propuesto, como con los aminoglucósidos, que la introducción de esta estrategia en la práctica clínica permitiría alcanzar Cmax más elevadas aumentando así la posibilidad de obtener valores concordantes con su actividad concentración-dependiente y reduciendo su acumulación y, por tanto, su toxicidad94. De hecho, algunas instituciones americanas ya han empezado a usar esta nueva estrategia de dosificación administrando dosis diarias de entre 4-7,5mg/kg/día y, en algunos casos, en dosis única diaria94. Otros expertos han propuesto administrar una dosis de carga para alcanzar con mayor rapidez el estado estacionario, junto con la administración de dosis más elevadas a intervalos más extendidos58,98. En un modelo de infección por P. aeruginosa en ratones neutropénicos se demostró que la administración en una única dosis diaria era la más eficaz, dato coincidente con la consideración de que el cociente Cmax/CMI sería el óptimo99. Contrariamente, otros autores consideran que la administración de CMS en monoterapia en intervalo extendido puede ser inadecuada en el tratamiento por infecciones por BGN-MR100 basándose en los resultados de un estudio PD in vitro frente a cepas de A. baumannii en el que esta estrategia de administración se relacionó con la ausencia de un efecto post-antibiótico suficiente y un tiempo de semivida biológica de colistina considerablemente corto (4h)100. Bergen et al también recomiendan precaución en la administración en dosis única diaria por varios motivos83. En primer lugar porque la toxicidad de colistina parece ser concentración-dependiente y algún estudio en animales ha demostrado una mayor toxicidad con este régimen de dosificación53. En segundo lugar, la administración de dosis más elevadas menos frecuentemente se ha asociado a una mayor tasa de aparición de resistencias en cepas de P. aeruginosa y finalmente debido a la ausencia, a diferencia de los aminoglucósidos, de efecto post-antibiótico83. Estos datos coincidirían con los resultados de un estudio in vitro en el que la administración de colistina cada 8h fue más eficaz para minimizar el desarrollo de resistencias en cepas de P. aeruginosa101.

Según datos recientes procedentes de un modelo de infección en ratones, el cociente entre el área bajo la curva de la fracción libre de colistina y la concentración mínima inhibitoria (fAUC/CMI) sería el mejor índice predictor del efecto bactericida de colistina frente a P. aeruginosa y a A. baumannii, lo que sugiere que el tiempo medio de exposición a colistina es más importante que la obtención de Cmax elevadas70,102,103. Lamentablemente estos datos no pueden compararse con el valor del índice fAUC/CMI que podría obtenerse en pacientes con infección que reciban las dosis de CMS utilizadas actualmente ya que se desconoce cuáles son las concentraciones plasmáticas libres de colistina en humanos. Este antibiótico se une en plasma a un reactante de fase aguda, la alfa-1-glucoproteína ácida (AAG), cuyas concentraciones varían en función de la gravedad de la infección y del estrés fisiopatológico83,102. Dos nuevos estudios in vitro parecen confirmar que el índice fAUC/CMI se comporta como el mejor predictor de eficacia83,103. El primero tuvo como objetivo determinar cuál era el mejor índice PK-PD predictor de eficacia de colistina (fAUC/CMI, fCmax/CMI o fT>CMI) en un modelo de infección producida por P. aeruginosa83. La aplicación de un modelo PK monocompartimental dio lugar a unos valores de entre 0,06 y 18 para fCmax/CMI; de entre 0,36 y 312 para fAUC/CMI y de entre 0 y 100% para fT > CMI. El efecto bactericida global se correlacionó mejor con el índice fAUC/CMI. Adicionalmente, con valores de fCmax iguales o por encima de la CMI se observó un efecto bactericida rápido tras la primera dosis. El segundo estudio utilizó un modelo matemático PD para describir el efecto letal de colistina en un rango de distintas unidades formadoras de colonias (UFC) de P. aeruginosa104 y valoró si el efecto de un inóculo elevado, frecuentemente asociado a un mayor número de mutantes resistentes, podía atenuar la eficacia de colistina104. Se observó una inhibición drástica de la capacidad bactericida del antibiótico en presencia de un número elevado de UFC (108 y 109), en las que se requirieron concentraciones mucho más elevadas de colistina para lograr el mismo efecto letal. Este efecto inóculo no había sido observado en un estudio antiguo desarrollado en ratones105. Otra experiencia, también in vitro, analizó la actividad antibacteriana de distintas dosis de CMS clínicamente relevantes (tres regímenes intermitentes y uno en infusión continua) frente a dos cepas de A. baumannii heterorresistentes106. Todos los modelos PK/PD de los distintos regímenes evaluados mostraron una actividad bactericida intensa y rápida pero seguida de un recrecimiento a las 6h del inicio de la administración del antibiótico por lo que se concluyó que las dosis de CMS recomendadas actualmente son inadecuadas para prevenir la aparición de resistencias in vitro106.

El valor potencial de colistina en el arsenal terapéutico de los antimicrobianos ha aumentado considerablemente en los últimos años debido a la alarmante emergencia de cepas de BGN resistentes al resto de antibióticos disponibles. El conocimiento del perfil de eficacia clínica, PK/PD y seguridad de colistina es fundamental debido a los problemas de incorporación, a corto y medio plazo, de nuevos antibióticos activos frente a estos microorganismos. La realidad actual es que la información disponible sobre las características PK y PD de colistina es muy limitada, frecuentemente contradictoria y, en consecuencia, se desconocen los regímenes de dosificación más adecuados. Adicionalmente, algunos expertos consideran esencial desarrollar nuevos ensayos clínicos con dosis superiores de CMS y, quizás, administradas menos frecuentemente basándose en las concentraciones subterapéuticas observadas en numerosas experiencias. La situación expuesta anteriormente pone en evidencia la urgencia de desarrollar futuros estudios prospectivos que incluyan un número suficiente de pacientes que aporten una mayor evidencia clínica sobre el uso de colistina en el tratamiento de infecciones por microorganismos multirresistentes. Estos estudios deberían incluir la determinación de niveles plasmáticos de CMS y colistina, con el objetivo de ampliar los conocimientos PK/PD de este antimicrobiano, optimizar su eficacia, reducir y conocer realmente su toxicidad y evitar la aparición de resistencias. Un mejor conocimiento de su perfil PK y PD permitiría diseñar nuevos y adecuados regímenes de dosificación, especialmente necesarios en poblaciones especiales como los pacientes críticos, con FQ o con disfunción renal.

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.