Las características de la IFI en los pacientes oncohematológicos están en constante evolución. Mientras en los años ochenta la CI era la micosis más prevalente, la generalización del uso de fluconazol profiláctico a principios de los noventa dio lugar a un espectacular descenso de la IFI por levaduras. Sin embargo, la IFI por hongos filamentosos (IFI-HF) en general, y la AI en particular, han continuado siendo un importante problema médico. Y esto es particularmente así en los portadores de leucemias agudas mieloblásticas y linfoblásticas (LAM, LAL), en los síndromes mielodisplásicos de alto riesgo (SMD) y en los pacientes sometidos a TH alogénico (alo-TH)17.

La incidencia reportada de IFI-HF probada o probable en los pacientes hematológicos de riesgo oscila entre el 4 y el 22%, tratándose de AI en la mayoría de los casos. Pero la verdadera dimensión del problema puede ser aún mayor, ya que es sabido que los métodos diagnósticos actuales no son suficientemente sensibles para detectar todos los casos de AI/IFI-HF en el huésped gravemente inmunodeprimido. Buena prueba de ello son los resultados de una gran serie de 1.017 autopsias de pacientes con hemopatías malignas del MD Anderson Cancer Center durante el periodo 1989-2003. El porcentaje de IFI probada por necropsia fue del 31%, la mayoría de las cuales (75%) no habían sido diagnosticadas en vida del paciente17.

En lo que se refiere a las especies de Aspergillus, la predominante como patógeno en el paciente hematológico sigue siendo A. fumigatus. No obstante, algunos autores han reportado un significativo aumento de AI por especies como A. flavus o A. terreus17.

Los principales factores de riesgo (FR) asociados al desarrollo de la AI en el paciente hematológico se pueden agrupar en: a)los que dependen del paciente y su situación clínica (factor huésped); b)los relacionados con el tratamiento que ha recibido; c)los específicos de los pacientes que se someten a un TH (procedimiento, donante, complicaciones); d)los relativos a las condiciones medioambientales, y, finalmente, e)los derivados de la patogenicidad intrínseca de cada especie de Aspergillus (tabla 2)17.

El FR del huésped mejor conocido es la neutropenia profunda y prolongada (tabla 3). La linfopenia (particularmente la de las poblaciones T) es, asimismo, un FR para el desarrollo de la AI, como lo son las alteraciones del sistema mononuclear fagocítico. Otros factores individuales a los que se ha atribuido un riesgo relativo superior son ciertas hemopatías (LAM, LAL, SMD, aplasia medular, mieloma múltiple), el estatus de enfermedad avanzada (debut, refractariedad, recaída, progresión) y la mayor edad del paciente. Factores biológicos (como la hiperglucemia persistente, la acidosis o la malnutrición) pueden influir de forma adversa sobre los mecanismos inmunitarios del paciente y aumentar el riesgo de AI. Un deficiente estado general y la existencia de disfunciones orgánicas (renal y hepática, fundamentalmente) favorecen también la presentación de AI. Así mismo, la presencia de patología pulmonar subyacente facilita el desarrollo de aspergilosis pulmonar invasora (API). El antecedente de una AI es otro factor predisponente bien conocido; de hecho, la reactivación de una AI previa durante un nuevo episodio de neutropenia o durante un trasplante acontece, según la literatura, en un 30-50% de las ocasiones si no se ha empleado la profilaxis secundaria adecuada17.

Entre los FR asociados al tratamiento destacan la quimioterapia de inducción o rescate de las leucemias agudas o de los SMD (frente a la fases de consolidación o intensificación), así como la terapia esteroidea prolongada y/o a altas dosis. Según se ha demostrado en varios estudios, los corticosteroides reducen la respuesta inmune del huésped frente a Aspergillus spp. mediante el deterioro de la capacidad del macrófago alveolar para eliminar las conidias fúngicas fagocitadas y de la disminución de la producción por parte del mismo de citocinas y quimiocinas pro-inflamatorias, importantes para el reclutamiento de neutrófilos y monocitos. Por otra parte, durante el tratamiento esteroideo se produce una alteración cualitativa de la función de los neutrófilos. El riesgo del tratamiento esteroideo se potencia cuando se asocian otros FR de AI, como la neutropenia profunda y/o prolongada17.

En el contexto del TH, los principales FR para el desarrollo de una AI precoz postrasplante son, además de la enfermedad y la edad del paciente mencionadas más arriba, el empleo de sangre de cordón umbilical como fuente de progenitores y la enfermedad por CMV. Mientras tanto, para la AI tardía postrasplante, el FR dominante suele ser la EICR crónica extensa, durante la cual, junto con una profunda inmunodeficiencia, se produce una alteración cualitativa de la función de los neutrófilos17.

En cuanto a los FR medioambientales, es importante tener en cuenta que, a diferencia de la mayoría de las infecciones que se presentan en el paciente hematológico, la AI suele ser de origen exógeno (nosocomial o extra-hospitalario). Por ello, la estancia hospitalaria en habitaciones sin filtros HEPA (high efficiency particulate air), así como la proximidad a áreas de construcción o remodelación (donde la concentración de conidias en el aire ambiental es alta), incrementan significativamente el riesgo de AI en el sujeto susceptible17.

Los señalados más arriba son los FR fundamentales, mientras que la patogenicidad intrínseca de la especie de Aspergillus a la que el paciente se expone tiene escasa correlación con el desarrollo o no de una AI. Sin embargo, la especie de Aspergillus sí puede tener implicaciones en la agresividad, la respuesta al tratamiento y el pronóstico de la complicación17.

Con fines prácticos, considerados los FR en conjunto, se pueden establecer 3 niveles de riesgo de AI/IFI-HF, según se refleja en la figura 1.

Figura 1.

Clasificación del riesgo de AI/IFI-HF. AI: aspergilosis invasora; EICH: enfermedad injerto contra huésped; FR: factores de riesgo; IFI-HF: infección fúngica invasora por hongos filamentosos; LAL: leucemia aguda linfoblástica; LAM: leucemia aguda mieloblástica; SMD: síndromes mielodisplásicos de alto riesgo; TH: trasplante hematopoyético. Profilaxis: se refiere a que el paciente esté recibiendo profilaxis eficaz frente a Aspergillus spp/hongos filamentosos. (De Barberán et al.26 y Vallejo y Barberán27).

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Debido al rápido crecimiento del hongo, la AI es una complicación de naturaleza progresiva y, frecuentemente, refractaria al tratamiento. Esto es particularmente cierto cuando el diagnóstico es tardío y persisten los FR predisponentes. En el paciente hematológico, la AI tiene una marcada tendencia a invadir los vasos sanguíneos (angio-invasión) y a diseminarse por vía hematógena o por contigüidad, como expresión del fallo del sistema inmune para controlar la infección local. Dado que la puerta de entrada suele ser la vía respiratoria, las 2 formas más habituales de la AI primaria son la aspergilosis rino-sinusal aguda y, sobre todo, la API. Esta última se caracteriza porque gran parte de sus manifestaciones clínicas más habituales (como la tos, la disnea o la fiebre) son de carácter inespecífico. En algunas ocasiones el paciente presenta semiología de infarto pulmonar (dolor torácico, hemoptisis…), el cual se produce por la invasión y la obstrucción de una o varias arterias por émbolos fúngicos. Por otra parte, en el curso de la evolución de la API puede producirse cavitación de una o varias lesiones pulmonares y dar lugar a un neumotórax o una hemoptisis más o menos masiva. Estas manifestaciones, aunque pueden amenazar la vida del paciente, no tienen por qué reflejar progresión de la AI, sino que pueden presentarse durante el proceso de «curación», a menudo coincidiendo con la recuperación de la cifra de neutrófilos. En el mayor estudio de necropsias en pacientes con neoplasias hematológicas publicado recientemente, los autores observaron que la API presentaba un patrón histopatológico distinto según el contexto. Así, la API de los pacientes leucémicos con neutropenia se caracterizaba por abundante presencia de hifas angio-invasoras y extensa necrosis tisular coagulativa (no inflamatoria). Mientras tanto, en la API de los pacientes trasplantados con EICR se observaba escasa presencia fúngica e intensa inflamación de carácter neutrofílico. La AI rino-sinusal aguda se caracteriza por la invasión de la mucosa con infarto y la extensión centrífuga hacia estructuras contiguas y endocráneo (AI rino-cerebral). Su sintomatología puede incluir congestión nasal, dolor rino-sinusal u orbitario, cefalea, ceguera monocular, epistaxis, fiebre, tumefacción y proptosis. La AI en el paciente hematológico puede también afectar, habitualmente por diseminación hematógena del patógeno, al SNC, al tracto gastrointestinal y a otros órganos (peritoneo, piel, ojo, corazón, vía respiratoria, tracto urinario, suprarrenales, hígado, bazo, tiroides, hueso, oído, ganglio linfático, etc.)17.

La estrategia integral frente a la AI en el paciente hematológico incluye la profilaxis (farmacológica y no farmacológica) y el tratamiento. Este último comprende 4 estrategias no excluyentes: el tratamiento empírico del paciente neutropénico febril, el tratamiento anticipado (basado en pruebas radiológicas y de laboratorio de diagnóstico precoz), el tratamiento dirigido (de la AI probada o probable) de primera línea y el tratamiento de rescate (tabla 4)26,27.

El empleo de antifúngicos orales no absorbibles (solución de anfotericina B, nistatina, clotrimazol) puede reducir la colonización fúngica superficial de las mucosas oral y del tracto digestivo. Sin embargo, no ha demostrado que prevenga el desarrollo de invasión fúngica superficial ni invasora y no se recomienda, por tanto, como estrategia profiláctica. La anfotericina B liposomal intravenosa e inhalada ha demostrado utilidad en la prevención de la AI y la API, respectivamente. Pero los estudios publicados no han alcanzado, por ahora, niveles de evidencia suficientes como para que pueda ser considerada, por una u otra ruta de administración, el fármaco de elección en la profilaxis primaria. En lo que a las candinas se refiere, no existen evidencias suficientemente relevantes para su empleo sistemático como profilaxis de la AI en enfermos hematológicos. El itraconazol, en solución oral e intravenoso, ha mostrado ser claramente eficaz en la prevención de la AI, pero sus efectos adversos, principalmente los gastrointestinales, limitan su uso.

Un paso más ha supuesto la introducción de posaconazol. Este fármaco ha mostrado una alta eficacia y un excelente perfil de seguridad en la profilaxis de la AI en pacientes hematológicos de alto riesgo. El posaconazol está aprobado en España para la profilaxis de la IFI en pacientes que estén recibiendo quimioterapia de inducción para LAM o SMD (en los cuales se espera el desarrollo de neutropenia prolongada) y en receptores de TH que estén recibiendo terapia inmunosupresora para EICR. El posaconazol está disponible, a día de hoy, únicamente en forma de solución oral, y para su correcta absorción precisa la ingesta previa de alimentación rica en grasas. Estos 2 elementos pueden limitar su empleo en pacientes con mucositis y/o insuficiente ingesta oral de alimentos28-30.

El voriconazol, el tercero de los azoles de espectro extendido (con cobertura de hongos filamentosos), ha demostrado eficacia en la prevención de la AI en pacientes sometidos a alo-TH. Su posibilidad de administración intravenosa, así como su buena biodisponibilidad oral (administrado en ayunas), lo convierten en un fármaco de gran interés práctico en la prevención de la AI en el paciente hematológico31.

En cuanto a la profilaxis secundaria, la evidencia bibliográfica es escasa. Sin embargo, la mayoría de los centros emplean profilaxis frente a hongos filamentosos en los pacientes con antecedentes de IFI cuando presentan de nuevo algún factor de alto riesgo32.

La duración óptima de la profilaxis antifúngica frente a los hongos filamentosos no está completamente aclarada y depende de los FR subyacentes. Así pues, en los pacientes neutropénicos resulta lógico mantenerla hasta que los neutrófilos sean superiores a 1.000/μl, y en los portadores EICR activa hasta que se controle la actividad del brote y la dosis de corticoide sea, al menos, inferior a 0,5mg/kg/día de prednisona33,34.

La tabla 5 refleja una síntesis de las recomendaciones de diferentes guías de sociedades científicas, las prácticas estándar de la mayoría de los centros y las principales publicaciones relativas a la profilaxis antifúngica primaria en los pacientes hematológicos33,34.

El tratamiento antifúngico en el paciente hematológico ha cambiado considerablemente con la llegada de nuevos antifúngicos y pruebas diagnósticas, que han ampliado las posibles estrategias terapéuticas. Del uso empírico casi exclusivo de anfotericina B deoxicolato (ABD) durante las 2 últimas décadas del sigloxx, se ha pasado al empleo de fármacos como las formas lipídicas de anfotericina B, las candinas y los azoles de espectro extendido, de igual o superior eficacia, menos tóxicos y mejor tolerados que la primera26,27.

La justificación del tratamiento empírico se basa en 2 estudios realizados con ABD en los años ochenta, en los que se redujeron la incidencia y la mortalidad de la AI/IFI. Más adelante han adquirido esta indicación las formas lipídicas de anfotericina B y la caspofungina. Actualmente, el tratamiento empírico se aconseja en los pacientes hematológicos con riesgo intermedio o alto de IFI que presenten fiebre prolongada sin foco aparente a pesar de tratamiento antibiótico de amplio espectro. El concepto de tratamiento anticipado (administración de antifúngicos en pacientes con positividad del galactomanano o presencia de una imagen compatible con IFI en la TC de tórax o de senos paranasales) aparece en el año 2005, con el objetivo de reducir el número de pacientes que reciben tratamiento empírico, manteniendo la precocidad del mismo. Pero este objetivo no siempre se alcanza debido, entre otros aspectos, a la demora en disponer los resultados del laboratorio, la relativamente baja sensibilidad del galactomanano en algunas circunstancias y la poca especificidad de la imagen radiológica. El tratamiento dirigido consiste en el empleo de antifúngicos cuando hay pruebas de enfermedad fúngica invasora18,19. El gold standard para el tratamiento de la AI en el paciente hematológico es el voriconazol, siendo la anfotericina B liposomal una buena alternativa terapéutica (tabla 6)35,36.

Más allá de la denominación teórica de cada uno de los enfoques terapéuticos, la decisión del inicio y del tipo de tratamiento antifúngico en cada paciente concreto debe establecerse en función de: a)el nivel de riesgo de AI/IFI; b)las características y la gravedad del cuadro clínico; c)la actividad frente a hongos filamentosos de la profilaxis antifúngica que el paciente haya recibido, y d)los resultados de las pruebas complementarias, básicamente el galactomanano y la TC de tórax y/o senos paranasales (figs. 2 y 3).

Figura 2.

Inicio del tratamiento antifúngico en el paciente hematológico. AGA: antígeno galactomanano; IFI-HF: infección fúngica invasora por hongos filamentosos; Pte: paciente; Tto: tratamiento. (De Barberán et al.26 y Vallejo y Barberán27).

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Figura 3.

Selección del agente antifúngico en el paciente hematológico. 1: AGA negativo o no disponible; 2: la micafungina es la única candina con indicación en profilaxis; 3: considerar el uso de voriconazol si el paciente está recibiendo profilaxis con una candina; 4: si el cuadro clínico y/o los estudios de imagen son compatibles con IFI-HF se recomienda no usar una candina en monoterapia (la caspofungina es la única candina con indicación en el tratamiento empírico). AEE: azoles de espectro extendido (itraconazol, posaconazol, voriconazol); AGA: antígeno galactomanano; Anfo B-L: anfotericina B liposomal; IFI-HF: infección fúngica invasora por hongos filamentosos; Px: profilaxis; Tto: tratamiento. (De Barberán et al.26 y Vallejo y Barberán27).

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Con respecto a la terapia combinada, hasta que se disponga de estudios clínicos prospectivos aleatorizados que demuestren que alguna/s combinación/es son más eficaces y no más tóxicas que la monoterapia, su uso indiscriminado debe ser desaconsejado. Sin embargo, en circunstancias como la AI con afectación pulmonar bilateral extensa o del SNC o el desarrollo de insuficiencia respiratoria, el empleo de voriconazol asociado a anfotericina B liposomal o una candina puede ser una alternativa razonable13. Recientemente se ha finalizado el primer estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, comparando voriconazol más anidulafungina frente a voriconazol en monoterapia como tratamiento primario de pacientes con AI. La publicación de los resultados de este importante trabajo podría dar luz sobre la conveniencia o no de emplear terapia combinada más precozmente.

La mayoría de los estudios publicados sobre el tratamiento de rescate de la AI son de escasa calidad metodológica, lo que hace que sus conclusiones no alcancen niveles altos de evidencia. Resultarían, pues, de gran ayuda futuros estudios aleatorizados, dirigidos a grupos bien definidos de pacientes y con criterios de respuesta lo más uniformes posible, que exploraran las distintas posibilidades de manejo de la AI refractaria al tratamiento de primera línea. En todo caso, la mayoría de los agentes terapéuticos han demostrado respuestas globales modestas, con escaso porcentaje de respuestas completas. Así pues, factores como la toxicidad esperable o la vía de administración de los distintos fármacos pueden ayudarnos a elegir una u otra opción terapéutica. La elección del tratamiento antifúngico de rescate también puede estar condicionada por la identificación del agente causal, si se logra. Por ejemplo, A. terreus o flavus son frecuentemente resistentes a la anfotericina B. También hay que tener en cuenta factores clínicos, como la afectación del SNC, en cuyo caso debemos emplear agentes con buena penetración en el mismo, como voriconazol, posaconazol o anfotericina B liposomal. Por otra parte, en el caso de emplear azoles de espectro extendido por vía oral sería aconsejable —aunque no fácil para la mayoría de los centros— disponer de niveles plasmáticos y, eventualmente, ajustar la dosis del fármaco a los mismos. En casos seleccionados, la terapia combinada podría ser una alternativa terapéutica de rescate razonable37.

La AI no es frecuente en pacientes con tumores sólidos. La mayoría de casos descritos corresponden a pacientes con cáncer de pulmón en estadioIII-IV, con una incidencia que oscila entre el 1 y el 2%. En la mitad de los casos los pacientes han recibido tratamiento con esteroides o quimioterapia durante el último mes y tienen antecedentes de bronquitis crónica, sin haberse aislado Aspergillus previamente en esputo. La clínica suele ser muy inespecífica y en la TC predominan los infiltrados nodulares y las cavitaciones. La mortalidad se cifra entre el 50 y el 70%, constituyendo la AI uno de los últimos episodios38-40.

Las IFI causadas por levaduras y hongos filamentosos emergentes han incrementado su incidencia durante las últimas 2 décadas1,3, sobre todo en América, y se asocian a tasas muy elevadas de morbilidad y mortalidad (65-90%) en los pacientes con hemopatías malignas o sometidos a TH. En estos pacientes se han descrito infecciones producidas por zigomicetos (Mucor spp., Rhizopus spp., Absidia spp.), otros mohos (Fusarium spp., Scedosporium spp., Acremonium spp., Penicillium spp., Paecilomyces spp. y Trichoderma spp.), Cryptococcus y otras levaduras (Trichosporon spp., Blastoschizomyces spp., Geotrichum spp., etc.)41.

Las infecciones producidas por otras levaduras pueden ser clínicamente indistinguibles de las originadas por Candida spp., y es frecuente que aparezcan en pacientes que han recibido previamente equinocandinas. En ocasiones se han presentado en forma de brotes hospitalarios y en la mayoría de los casos se aísla el hongo en el hemocultivo.

Las infecciones producidas por zigomicetos suelen afectar a la esfera rino-cerebral, maxilar y pulmonar con diseminación a otros órganos de la economía. Las infecciones producidas por otros hongos filamentosos se asemejan en muchos casos a la AI, aunque su diseminación es más frecuente. A diferencia de la AI pueden dar lugar a lesiones cutáneas, y el aislamiento del hongo en el hemocultivo es más frecuente (p.ej., Fusarium spp.). Las imágenes radiológicas de las infecciones producidas por hongos filamentosos emergentes suelen ser indistinguibles de las de la AI, por lo que para el diagnóstico etiológico suelen ser necesarias técnicas más agresivas, como la biopsia de la zona afectada. Existen esperanzas en las nuevas técnicas de biología molecular, como la PCR panfúngica, para el diagnóstico de estas infecciones.

En resumen, aunque estas IFI por hongos emergentes son infrecuentes, gran parte de su importancia reside en la agresividad de su comportamiento, en el grado de inmunosupresión del huésped en el que se asientan y en el amplio perfil de resistencia a la mayoría de los antifúngicos disponibles. Por todo ello, además de un diagnóstico precoz, la combinación de varios antifúngicos, asociados en algunas ocasiones a la cirugía (como ocurre el caso de las zigomicosis), constituye el tratamiento de elección de estas micosis42.