La incidencia de candidemia ha aumentado durante los últimos años1, y los diferentes estudios poblacionales señalan una progresiva modificación en el patrón de especies aisladas, con un incremento gradual de especies distintas de Candida albicans2. Diversos estudios epidemiológicos han descrito el perfil de especie, sensibilidad y factores de riesgo en población adulta3-5; sin embargo, son escasos los datos referidos a población infantil6, especialmente en nuestro país, donde las revisiones epidemiológicas se centran fundamentalmente en neonatos7.

El objetivo del presente estudio fue determinar las características epidemiológicas y microbiológicas y la sensibilidad antifúngica de los 197 episodios de candidemias registrados en la población pediátrica del estudio epidemiológico FUNGEMYCA realizado en el año 2010, en el que tomaron parte 44 hospitales distribuidos por toda la geografía española.

Todos los episodios de candidemia ocurridos en los hospitales participantes se recogieron de forma prospectiva desde enero de 2009 a febrero de 2010. Cada episodio, pasados 30 días después del aislamiento inicial de Candida spp. en un mismo paciente, fue considerado como nuevo.

Durante el periodo de estudio se incluyeron 197 episodios de candidemia con 200 aislamientos de levaduras. De las 15 comunidades autónomas (CCAA) inicialmente participantes en el estudio, en 12 de ellas se notificaron casos en población pediátrica. La candidemia infantil fue más frecuente en niños que en niñas (1,5/1). Globalmente, la especie más frecuentemente identificada fue C. parapsilosis sensu stricto, con 86 aislamientos (43%), seguida de C. albicans, con 72 (36%), C. tropicalis, con 12 (6%), C. orthopsilosis y C. glabrata, ambas con 8 aislamientos (4%), C. guilliermondii, con 5 (2,5%), Candida lusitaniae, con 4 (2%), C. krusei, con 2 (1%), y otras levaduras, con 3 aislamientos (1,5%) (tabla 2). C. albicans predominó en el grupo de neonatos, mientras que en lactantes, preescolares y escolares la especie más frecuente fue C. parapsilosis. En 86 casos de los 94 aislamientos de C. parapsilosis se pudo determinar la especie dentro del complejo. Se identificaron 78 como C. parapsilosis sensu stricto (90,7% de las C. parapsilosis caracterizadas), 8 C. orthopsilosis (10,2%) y ninguna C. metapsilosis. C. parapsilosis fue la especie más frecuente en Andalucía, Castilla-León, Valencia, Galicia y Madrid. Por el contrario, C. albicans fue la más frecuente en Baleares, Cataluña y Canarias (tabla 3). En preescolares y escolares no hubo diferencia significativa entre aislamientos de C. albicans y no C. albicans; sin embargo, la edad neonatal se asoció significativamente con candidemia por C. albicans (OR: 3,267; IC95%: 1,780-5,997; p<0,0001).

Las diferentes especies causales de candidemia se aislaron uniformemente a lo largo del estudio, sin que se observaran diferencias significativas en las 4 estaciones del año.

El número de episodios de candidemia en función de las distintas unidades de hospitalización fue: neonatología, 63 episodios (31,5%); pediatría general, 50 (25%); UCI pediátrica, 38 (19%); UCI neonatal, 29 (14,5%); hematología, 11 (5,5%); cirugía, 5 (2,5%), y oncología, 4 (2%). En las áreas de cuidados intensivos (incluyendo UCI neonatal y pediátrica) C. albicans (46,3%) fue la especie causal de candidemia significativamente más frecuente (OR: 2,108; IC95%: 1,142-3,891; p=0,016).

Con los factores predisponentes de candidemia analizados (cirugía, quemaduras, VIH, neutropenia, trasplante de precursores hematopoyéticos [TPH], trasplante de órgano sólido [TOS], catéter intravenoso y prematuridad) se realizó un análisis univariante, seleccionando las variables significativas (p<0,05) y las clínicamente importantes para una regresión logística multivariante. La presencia de catéter y la prematuridad fueron los 2 únicos factores de riesgo que resultaron significativos tanto en el análisis univariante como en el multivariante y se asociaron, de manera independiente, con candidemia por C. albicans con un riesgo casi 6 y 2 veces mayor, respectivamente (OR: 5,967; IC95%: 1,614-22,057; p=0,007, y OR: 2,229; IC95%: 1,141-4,631; p=0,020).

Con respecto a la sensibilidad de los aislamientos, la concentración de cada antifúngico, expresada en mg/l, que inhibió el 50 y el 90% de los aislamientos (CMI50 y CMI90) de cada especie y la media geométrica (MG), se muestran en la tabla 4. Al analizar los perfiles de resistencia a los antifúngicos utilizados en población pediátrica se observó que el porcentaje de resistencia global al fluconazol de las especies para las que se ha definido un nuevo punto de corte específico (C. albicans, C. parapsilosis sensu lato, C. glabrata, C. tropicalis y C. guilliermondii) pasó del 1,5% con los criterios vigentes al 4,1% con los nuevos criterios propuestos. Por edades, la proporción de resistentes fue menor en neonatos (1,4 o 2,7% con los nuevos puntos de corte propuestos) que en lactantes (2,5%) y en escolares (7,4 o 15,4% con los nuevos criterios). Las tasas globales de resistencia al voriconazol fueron del 1%, aunque ni en neonatos ni en preescolares se detectó ningún aislamiento resistente. Entre las equinocandinas utilizadas en pediatría no se encontraron resistencias a la caspofungina, mientras que hubo un aislamiento de C. parapsilosis sensu estricto, uno de C. tropicalis y otro de T. asahi, todos ellos en el grupo de lactantes, resistentes a la micafungina (CMI>2mg/l). La anfotericina B también fue muy activa: solo un aislado de C. tropicalis, en el grupo de escolares, que se inhibió con 2mg/l de este antifúngico. La distribución de resistencias por edades y CCAA con un número suficiente de casos se detalla en la tabla 5.

El presente estudio incluye los datos recogidos prospectivamente durante 13 meses de 197 episodios de candidemia en niños de 31 hospitales de 12 CCAA. Probablemente es una de las series más amplias de esta población, especialmente en nuestro país, donde los estudios más importantes se han enfocado en neonatos7. La incidencia global por sexos muestra un predominio en varones (60,4%) algo superior a lo publicado por otros autores, que oscila en torno al 53-55%12,13, aunque esta proporción se invierte en los episodios de candidemia por C. glabrata, C. guilliermondii y C. lusitaniae, en donde hay predominio femenino (tabla 2). Globalmente, la especie más frecuentemente aislada es C. parapsilosis sensu stricto (43%), seguida de C. albicans (36%) y, en mucha menor proporción, C. tropicalis (6%), C. glabrata (4%), C. orthopsilosis (4%) y C. krusei (1%). Esta distribución de especies es similar a la de otros estudios epidemiológicos pediátricos; sin embargo, el porcentaje de aislamientos de C. glabrata y C. krusei es inferior al notificado por Neu et al. (12,8 y 4,4%, respectivamente)12. El predominio de C. parapsilosis se mantiene en todas las CCAA excepto en Baleares, Canarias y Cataluña, donde C. albicans es la más frecuente. La proporción de aislamientos de C. parapsilosis es, al igual que ocurre en los adultos, 11 veces mayor que la de C. orthopsilosis14.

Analizando la distribución de especies por edades, destaca el predominio de C. albicans entre los neonatos, en contraste con lo publicado anteriormente, en donde C. parapsilosis siempre figura como la especie más frecuente7,12,13. Este fenómeno se repite en la mayor parte de las CCAA, y especialmente en las que más casos presentaron. Al agrupar todas las especies no C. albicans, se puede observar que el grupo de lactantes presenta menos riesgo para desarrollar candidemia por C. albicans (OR: 0,422; IC95%: 0,227-0,786; p=0,006) y que C. parapsilosis es la especie más frecuente en todos los grupos de edad, excepto en los neonatos.

Es bien conocida la importancia del clima y de la estacionalidad en la incidencia de algunos hongos. Algunos autores han postulado patrones estacionales en la candidiasis invasora15. En nuestra serie se agruparon los meses para buscar alguna tendencia estacional. El limitado periodo de tiempo del estudio (13 meses) impide apreciar claramente patrones estacionales; sin embargo, se puede observar un mayor número de aislamientos de especies no C. albicans en otoño, aunque faltan datos temporales para obtener conclusiones certeras sobre esta tendencia.

En nuestro país, neonatología es la unidad asistencial con mayor número de episodios de fungemia, con un tercio de todos los casos (31,5%). En la UCI pediátrica, la proporción de aislamientos de C. albicans y no C. albicans es similar, pero fuera de las áreas críticas hay más probabilidad de aislar una especie no C. albicans, fundamentalmente C. parapsilosis. Aunque otros autores han señalado que en áreas de cuidados críticos hay más riesgo de desarrollar candidemia por C. albicans16, en general la distribución de especies puede variar de unas áreas a otras dentro de un mismo hospital, reflejando su actividad17. Este hecho refuerza la necesidad de un conocimiento preciso de la epidemiología de las especies aisladas no solo de cada CCAA o cada hospital, sino también de cada unidad asistencial. Además, se han descrito ampliamente brotes nosocomiales por C. albicans o C. parapsilosis en unidades de neonatos que pueden condicionar el patrón local de distribución18,19.

En cuanto a los factores predisponentes para desarrollar candidemia, se ha analizado la posible asociación con la especie aislada. De todos los estudiados, la prematuridad y la presencia de catéteres se asocian con un mayor riesgo de candidemia por C. albicans. Otros estudios previos señalan la prematuridad como un factor predisponente para desarrollar candidemia13,20, ya que el prematuro tiene una inmadurez del sistema inmune y de la piel que no actúa como una barrera eficaz21, por lo que es muy frecuente la diseminación horizontal en este tipo de unidades. Una de las limitaciones de nuestra serie es la ausencia de un análisis de tipificación molecular que permita valorar si durante el periodo de estudio ha podido haber algún brote dentro de las unidades estudiadas que alterara el perfil epidemiológico habitual. La presencia de catéter intravascular también es un factor de riesgo conocido y estudiado por otros autores20; Rodríguez et al. observaron una mayor proporción de especies no C. albicans asociadas a catéter venoso central en 5 UCI neonatales en Barcelona7.

La mayor parte de los aislados fueron sensibles a los antifúngicos ensayados. Conviene destacar que los 8 aislamientos identificados como C. orthopsilosis no mostraron mayores niveles de resistencia que el resto del conjunto de C. parapsilosis. Globalmente, la tasa de resistencia al fluconazol osciló entre el 1,5 y el 4,1%, según se utilice el criterio vigente del CLSI o el específico para cada especie. Estas tasas son similares a las de otros estudios12,13 y similares a las recientemente publicadas en Andalucía22, en torno al 3%. El desglose por CCAA (en las que tuvieron un número suficiente de aislamientos) muestra diferencias entre ellas: no se detectan resistencias en Cataluña, Canarias, Galicia y Baleares, y se alcanzan tasas de resistencia del 4-6%, según el criterio aplicado, en Valencia (un aislamiento de C. tropicalis) y Andalucía (un aislamiento de C. tropicalis y 2 de C. krusei, y con los nuevos puntos de corte se añaden 2 aislamientos de C. guilliermondii). De la misma manera, el análisis por edades también revela una mayor tendencia a aislar Candida spp. resistentes a los antifúngicos en los niños de mayor edad (un aislamiento de C. krusei y uno de C. tropicalis, y aplicando los nuevos puntos de corte se añaden 2 aislamientos de C. guilliermondii), probablemente porque en estas edades hay más probabilidad de contacto previo con antifúngicos que en edades más tempranas. Otros estudios así parecen corroborarlo al señalar una mayor tasa de resistencia al fluconazol en adultos que en niños, y en estos que en neonatos13. Finalmente, todas las equinocandinas presentan una gran actividad frente a la mayor parte de las especies estudiadas. No se detecta resistencia a la caspofungina, pero un aislamiento de C. parapsilosis y otro de C. tropicalis, en lactantes andaluces, se inhibieron con 8μg/ml de micafungina. Por CCAA, solo Andalucía, Madrid y Valencia presentaron casos de resistencia a los antifúngicos utilizados en pediatría: Andalucía al fluconazol, al voriconazol (con los nuevos criterios) y a la micafungina; Madrid solamente al fluconazol, aplicando los nuevos criterios, y Valencia a los azoles. Estas diferencias geográficas pueden ser debidas a que estas CCAA fueron las que más casos recogieron, aunque se requiere un estudio más detallado que valore las diferencias en actividad, población y tratamientos antifúngicos utilizados que de alguna manera pudieran explicarlas.

En resumen, se trata de una de las series pediátricas de candidemia más extensas publicadas en nuestro país, que muestra un predominio de C. parapsilosis en niños mayores de un mes y C. albicans en neonatos. La prematuridad y la presencia de catéter intravenoso son factores de riesgo asociado al aislamiento de esta especie y con unas tasas de resistencia muy bajas a todos los antifúngicos, y especialmente a los de primera elección (fluconazol y equinocandinas).

El presente estudio forma parte del Proyecto FUNGEMYCA, financiado por Astellas Pharma, S.A.

Julio García Rodríguez ha colaborado como consultor para Gilead y ha recibido ayuda para proyectos de Pfizer, Gilead y Astellas. De igual forma, ha recibido ayuda para congresos de Gilead, Pfizer, Astellas y MSD.