• •

  Se debe controlar el número de linfocitos CD4, ya que es el parámetro más importante para decidir el inicio del TAR. (A-I)

• •

  Se aconseja la repetición del recuento de linfocitos CD4 antes de tomar la decisión de iniciar el TAR. (B-III)

• •

  Se debe conocer la CVP, ya que es un criterio secundario para el inicio del TAR, complementario al número de CD4. (A-II)

• •

  La eficacia del TAR se controla mediante la CVP, que es el parámetro principal para su evaluación, definir su fracaso y tomar decisiones de cambio. (B-I)

• •

  Debe utilizarse una técnica de determinación de CVP cuyo dintel mínimo de detección sea <50copias/ml y usar siempre la misma técnica. (A-I)

• •

  Si se van a tomar decisiones terapéuticas en función de un resultado de la CVP, se debe confirmar con una segunda determinación. (A-II)

• •

  La medición de niveles plasmáticos de los FAR no está recomendada de forma rutinaria para el manejo del paciente con infección por VIH-1. (C-III)

• •

  La medición de niveles plasmáticos de los FAR podría ser de ayuda en el manejo de situaciones clínicas concretas (interacciones farmacológicas, TAR en trasplante de órgano, delgadez u obesidad mórbidas, embarazo, insuficiencia hepática o renal, etc.). (C-III)

Las variantes resistentes pueden detectarse mediante técnicas genotípicas o fenotípicas77. Las genotípicas detectan cambios específicos en el genoma de las enzimas diana de los fármacos (transcriptasa inversa, proteasa, integrasa, envuelta), mientras que las técnicas fenotípicas determinan la respuesta de la población viral mayoritaria a concentraciones crecientes de los fármacos. Ambas comparten limitaciones como la dificultad de detección cuando la población mutada es <20% de la población viral o la CVP es <1.000copias/ml77, aunque técnicas recientes van reduciendo ambas limitaciones. En el fracaso virológico las pruebas de resistencias deben realizarse durante el TAR78 activo, ya que la población viral resistente será sustituida por otra sensible a las pocas semanas de retirar los fármacos. Los resultados de estas pruebas se deben interpretar teniendo presentes los estudios previos de resistencia, la historia terapéutica y la adherencia.

Las técnicas genotípicas y fenotípicas tienen ventajas y desventajas que las hacen complementarias entre sí77. Las técnicas genotípicas son más sencillas, rápidas y accesibles para la mayor parte de laboratorios y permiten la detección de mutaciones centinela antes de que se detecten cambios de susceptibilidad en las pruebas fenotípicas. Su mayor limitación estriba en la dificultad de establecer una correlación genotipo-fenotipo y, sobre todo, en las dificultades de interpretación para algunos fármacos. Además, su aplicación en la práctica diaria requiere el conocimiento previo por parte del clínico de la influencia que tiene cada mutación en la eficacia de cada fármaco. Las técnicas fenotípicas tienen la ventaja de informar del efecto neto de las distintas concentraciones sobre la sensibilidad real de la cepa predominante a los FAR, hayan sido utilizados o no. Existe una buena correlación entre las 2técnicas existentes en la actualidad: Virologic Phenosense y Virco Antivirogram79. Sus mayores desventajas son el coste, la disponibilidad limitada y la demora en la obtención de resultados. Para superar estas desventajas se ha desarrollado el fenotipo virtual80, obtenido a partir de una base de datos que tiene miles de muestras analizadas por ambas técnicas. Ante un determinado genotipo el sistema busca todos los genotipos coincidentes en la base de datos y calcula el fenotipo medio de estos pacientes. En una modificación posterior (VircoType®) se añade información de predicción de la respuesta: proporción de pacientes con respuesta máxima o reducida y ausencia de respuesta (puntos de corte clínicos). Se ha demostrado que existe una buena correlación entre ambos métodos79,80, sobre todo con los ITINN y menos con los ITIAN. La correlación es bastante más deficiente en pacientes multitratados.

Numerosos trabajos han estudiado, en países desarrollados, la prevalencia de resistencias primarias en pacientes con infección aguda o crónica. Se sabe que la mayoría de las mutaciones pueden detectarse durante años y que su prevalencia ha aumentado, llegando a superar el 10%81–83. En España, en un estudio multicéntrico de pacientes con infección reciente se encontró que el 14% de las cepas tenían mutaciones primarias84, pero datos posteriores muestran una reducción de la prevalencia en los diagnósticos nuevos al 10%85,86. Y aún más recientemente, la prevalencia de transmisión de mutaciones de resistencia en población no tratada en el periodo 2004-2008 en los nuevos diagnósticos de la cohorte prospectiva de adultos de la red de Sida (CoRIS) se ha estimado en el 8,4%87. Actualizaciones posteriores de la cohorte han mostrado una disminución progresiva de la prevalencia global de transmisión de cepas con mutaciones de resistencia, siendo la del 2011 del 7,5%88,89. En pacientes en seguimiento durante años se debería considerar repetir el genotipado antes de iniciar el TAR ante la posibilidad de haber sufrido una reinfección con mutaciones de resistencia. En otro orden de cosas, y dado el incremento del porcentaje de pacientes con subtipos no-B que se diagnostican actualmente en España, se debe considerar la realización del subtipo viral a la vez que el estudio de resistencia87. Con respecto a la posibilidad de transmisión de virus con mutaciones de resistencia en la integrasa viral los datos actuales muestran la ausencia de las mismas, por lo que actualmente no se recomienda esta determinación en los nuevos diagnósticos90.

En España, una de las actividades de la plataforma de resistencias de la Red de Sida ha sido el establecimiento de una base de datos de secuencias de pacientes en fracaso virológico atendidos en numerosos centros hospitalarios españoles. Expertos de esta plataforma han elaborado un algoritmo de interpretación que se actualiza anualmente y que permite la predicción de la resistencia on line. Se puede acceder a dicho algoritmo a través de la página web de la Red de Investigación en Sida (www.retic-ris.net).

Una de las principales limitaciones de los estudios de resistencias consiste en que no son capaces de detectar mutaciones que no representan más del 15-20% de la población viral. Aunque se han desarrollado algunas tecnologías (PCR alelo específica, secuenciación de genomas individuales o secuenciación masiva de genomas únicos [UDS]) que permiten detectar mutaciones de resistencia en niveles de hasta el 0,1-1%, en la actualidad no están disponibles para su uso rutinario y no se conoce con precisión la utilidad de la detección de estas poblaciones minoritarias que se escapan al estudio genotípico convencional91–98. Sin embargo, las últimas Guías europeas sobre uso de pruebas de resistencia tampoco aconsejan su uso de forma rutinaria, alegando que son costosas, que no están disponibles en la mayoría de los laboratorios y que los controles de calidad no están resueltos99. De todas formas, en un metaanálisis se ha visto que existe una relación entre el número de variantes minoritarias detectadas, fundamentalmente mutaciones a los ITINN, y el riesgo de fracaso de tratamientos que incluyan EFV100.

Con el uso de la CVP en el seguimiento de los pacientes con infección por VIH-1 se ha evidenciado la relación entre aparición de mutaciones de resistencias y fracaso virológico. Sin embargo este fenómeno no es homogéneo para todos los fármacos, ya que es muy claro en los ITIAN e ITINN pero existen datos contradictorios con los IP, con los que se ha constatado fracaso virológico sin evidencia de mutaciones101. En este sentido se ha definido el fenómeno de resistencia celular, ya que se ha detectado la existencia de bombas de expulsión de los FAR en la membrana de los linfocitos y otras células. Se han descrito el MDRP-1 (glucoproteínaP) para los IP y la MDRP-4 para los ITIAN102. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.

Los estudios prospectivos y aleatorizados que han utilizado las pruebas de resistencias para el manejo del fracaso virológico comparan la eficacia del cambio de TAR cuando se realiza según las distintas pruebas de resistencia (genotipo, fenotipo o fenotipo virtual) con o sin consejo de expertos o en función de la historia terapéutica previa y/o la experiencia clínica de los médicos103–111. Un metaanálisis de los primeros estudios comunicados puso de manifiesto que el uso del genotipo para diseñar el TAR de rescate frente al estándar (historia terapéutica y experiencia del médico) se asociaba con un control virológico significativamente mayor a los 3 y 6 meses112. Estas diferencias no se observaron en los estudios que compararon los métodos fenotípicos frente al manejo estándar112. Por otro lado, no se han detectado diferencias cuando se han comparado el fenotipo virtual y el fenotipo real110,111. Se requieren pues más datos para aclarar el papel de las pruebas fenotípicas.

• •

  Se deben estudiar las mutaciones de resistencia, ya que su conocimiento permite un mejor uso de los fármacos. (A-I)

• •

  Se considera indicada la realización estudios genotípicos de resistencias en la práctica asistencial en las situaciones expuestas en la tabla 2. (B-II)

  Tabla 2.

  Indicaciones de las pruebas de resistencia en la práctica clínica

  • En el momento del diagnóstico de la infección por el VIH-1a

  • Inicio del TARa

  • Mujeres embarazadas

  • En cada fracaso del TAR

  • Profilaxis post-exposición (caso fuente)

  a

  Todos los pacientes deberían tener un estudio genotípico de resistencia en el momento del diagnóstico y antes de iniciar el tratamiento antirretroviral si este se difiere.
• •

  No se recomienda el genotipado de la integrasa viral en pacientes naïve. (C-III)

• •

  Se debe considerar la determinación de los subtipos virales, especialmente en pacientes inmigrantes o en caso de evolución clínica rápida. (C-III)

• •

  Se deben determinar el HLA B*5701 a todos los pacientes en el momento del diagnóstico o cuando vayan a comenzar TAR con ABC. (A-I)

• •

  Si el HLA B*5701 es positivo no se debe prescribir ABC. (A-I)

• •

  Si el HLA B*5701 es negativo no se puede descartar completamente la RHS, por lo que se debe informar al paciente y vigilar su posible aparición. (A-I)

• •

  Si se prescribe ABC sin conocer el HLA B*5701, se debe informar al paciente y estar alerta para detectar síntomas de la RHS. (C-III)

• •

  El tropismo viral se debe conocer antes de iniciar el tratamiento con un fármaco inhibidor del receptor CCR5. (A-I)

• •

  Se recomienda la determinación del tropismo del VIH-1 en todos los pacientes que hayan fracasado a cualquier línea de tratamiento y vayan a iniciar un tratamiento de rescate. (A-III)

• •

  La información del tropismo (R5/X4) debe estar disponible rutinariamente junto con el estudio de resistencias a todos los antirretrovirales con el fin de facilitar la selección del tratamiento de rescate más óptimo. (A-III)

• •

  En pacientes que vayan a iniciar el TAR se debe determinar el tropismo si se considera el MVC como una opción terapéutica. (B-III)

La CVP y la cifra de linfocitos CD4+ son marcadores independientes de progresión de la infección por el VIH-1220,221.

Los resultados de diferentes ensayos clínicos demuestran claramente el beneficio del inicio del TAR en pacientes cuya cifra de linfocitos CD4+ es <350células/μl222,223.

El debate actual se centra en torno a si es necesario iniciar TAR con cifras de linfocitos CD4+>500células/μl. Los datos que sustentan este debate provienen de cohortes de pacientes en las que se ha evaluado la mortalidad, la progresión a sida, la incidencia de enfermedades no definitorias de sida, la recuperación inmunológica y la toxicidad del tratamiento en función de la cifra de linfocitos CD4+ al inicio del TAR. Los estudios de cohortes tienen importantes problemas metodológicos, como el sesgo de prescripción, que hacen que la calidad de la evidencia sea menor que la proveniente de ensayos clínicos aleatorizados.

Hay datos muy limitados sobre la comparación de la mortalidad y/o progresión a sida en pacientes que empiezan TAR por encima o por debajo de 350CD4/μl.

En un análisis conjunto de varias cohortes que incluyó más de 21.000pacientes, la progresión a sida o muerte fue significativamente mayor en los que iniciaban el TAR entre 251-350CD4/μl (HR: 1,28, IC95%: 1,04-1,57) que en los que lo empezaron entre 351-450. Igualmente en el primer grupo se observó una mayor mortalidad y aun mayor diferencia cuando se analizaba conjuntamente sida o muerte (HR: 1,13; IC95%: 0,80-1,60)9. Sin embargo, no hubo diferencias significativas cuando se compararon los estratos 351-450 y 451-550.

En la cohorte PISCIS el riesgo de progresión a sida tras inicio de TAR fue significativamente menor en los pacientes que lo iniciaron con cifras de CD4≥350células/μl que en los que empezaron entre 200-350CD4/μl (HR: 1,85; IC95%: 1,03 a 3,33), o <200CD4/μl (HR: 2,97; IC95%: 1,91-4,63)10.

En un subanálisis de los pacientes con >350linfocitos CD4+/μl del ensayo SMART que no estaban recibiendo TAR al inicio del estudio, los aleatorizados a demorar el TAR hasta alcanzar la cifra de 250linfocitos CD4+/μl tuvieron mayor riesgo de enfermedades oportunistas y/o muerte por causas no directamente relacionadas con sida que quienes iniciaron TAR inmediatamente con cifras de CD4≥350células/μl222.

Por último, en un análisis paralelo de 17.517pacientes con infección por VIH-1 asintomática en EE.UU. y Canadá (estudio NA-ACCORD) se estratificaron los pacientes en función de la cifra de linfocitos CD4+ (de 351 a 500células/μl o >500células/μl) en el momento de iniciar el TAR. En cada grupo se comparó el riesgo relativo de muerte de los pacientes que iniciaron tratamiento cuando la cifra de linfocitos CD4+ era superior a cualquiera de los 2puntos de corte (tratamiento precoz) con el de los pacientes que difirieron el tratamiento hasta que la cifra de linfocitos CD4+ cayó por debajo de dichos puntos de corte (tratamiento diferido). El primer análisis incluyó 8.362 pacientes, 2.084 (25%) que iniciaron tratamiento entre 351 y 500células/μl y 6.278 (75%) que difirieron el tratamiento. Tras ajuste por año de tratamiento, cohorte y características clínicas y demográficas se halló un incremento del riesgo de muerte del 69% comparando el grupo de tratamiento precoz con el de tratamiento diferido (RR en el grupo de TAR diferido: 1,69; IC95%: 1,26-2,26; p<0,001). En un segundo análisis con 9.155 pacientes, 2.220 (24%) iniciaron TAR precozmente (>500células/μl) y 6.935 (76%) difirieron el TAR. Se halló un incremento del riesgo relativo de muerte en el grupo de TAR diferido del 94% (RR: 1,94; IC95%: 1,37-2,79; p<0,001)224.

Por último, en un ensayo clínico, controlado, aleatorizado, abierto, llevado a cabo en Haití, se incluyeron 816 pacientes mayores de 18años a iniciar TAR (AZT+3TC+EFV) entre 200 y 350células CD4+/μl o diferirlo hasta 2semanas después del diagnóstico clínico de sida o que su cifra de linfocitos CD4+ descendiera por debajo de 200células/μl. El estudio fue interrumpido prematuramente tras un análisis interino planeado que mostró 6muertes en el grupo de 200 a 350células/μl frente a 23 en los pacientes que difirieron el TAR. Además, en el grupo de TAR diferido se diagnosticaron el doble de casos de tuberculosis que en el grupo de inicio inmediato223.

En el ensayo clínico multinacional HIV Prevention Trials Network (HPTN) 052 se incluyeron 1.763 parejas serodiscordantes en las que el miembro infectado por VIH-1 tenía una cifra de linfocitos CD4+ entre 350 y 550células/μl. Los miembros infectados fueron aleatorizados a recibir TAR de forma inmediata o a diferirlo hasta que la cifra de CD4+ descendiera por debajo de 250células/μl o apareciera un episodio relacionado con el VIH-1. Este ensayo clínico no solo pretendía investigar si el tratamiento del miembro infectado reducía la transmisión del VIH-1 al no infectado, sino también si el TAR precoz reducía el desarrollo de episodios clínicos en el infectado (tuberculosis pulmonar, infecciones bacterianas graves o episodio definitorio de estadio4 de la OMS). Durante el estudio desarrollaron un episodio clínico 105pacientes; 40 en el brazo de TAR precoz y 65 en el brazo de TAR diferido, con una reducción de episodios clínicos cerca del 40% en el grupo de TAR precoz (HR: 0,40; IC95%: 0,40-0,88; p=0,01)152.

En resumen, existen pruebas consistentes que indican que el riesgo de progresión y/o muerte es mayor cuando se inicia el TAR con cifras de CD4<350células/μl que cuando se inicia con cifras superiores.

Recientemente los estudios de cohortes han puesto énfasis en el riesgo de aparición de enfermedades que hasta el momento no se habían considerado relacionadas con la inmunosupresión. Estas enfermedades son de tipo cardiovascular (infarto de miocardio, ictus), afectación de órganos (insuficiencia renal, hepatopatía descompensada) y aparición de cánceres no definitorios de sida.

Hay que resaltar que los pacientes que empiezan TAR con >200linfocitos CD4+/μl tienen la misma probabilidad de tener una enfermedad no relacionada con el VIH-1 que una entidad definitoria de sida225. Por lo tanto, es muy relevante investigar estrategias encaminadas a disminuir la incidencia de los 2tipos de complicaciones y no solo de las relacionadas clásicamente con la inmunosupresión. El TAR podría ejercer un efecto beneficioso sobre las complicaciones no relacionadas con sida mediante el control del estado pro-inflamatorio y la activación inmune que se asocian a la replicación viral persistente.

En la cohorte D:A:D226 y en la cohorte CASCADE227 se ha comunicado que existe una disminución progresiva del riesgo de enfermedades no relacionadas con el VIH-1 a medida que aumenta la cifra de células CD4+. Los pacientes que presentan el menor riesgo de desarrollar enfermedades no definitorias de sida son los que mantienen una cifra de linfocitos CD4+>350células/μl.

En el ensayo clínico SMART228 la incidencia de enfermedades no relacionadas con sida aumentó significativamente en el grupo de pacientes que suspendieron el TAR cuando la cifra de linfocitos CD4+ era <350células/μl. En el ensayo clínico FIRST225 también se ha puesto de manifiesto una relación entre la cifra de linfocitos CD4+ y el riesgo de desarrollar enfermedades no definitorias de sida, siendo menor el riesgo en los pacientes que mantuvieron la cifra de linfocitos CD4+ por encima de 350células/μl.

En diferentes estudios se ha observado que determinados subgrupos de pacientes, como los UDVP, los coinfectados por el VHC, los varones y los de edad avanzada, tienen mayor riesgo de mortalidad y/o progresión a sida independientemente de la cifra de linfocitos CD4+ al iniciar el TAR10,229–231. Aunque no se ha establecido claramente un corte de edad a partir del cual sea más beneficioso iniciar el TAR, los estudios observacionales sugieren que el riesgo de progresión está aumentado por encima de los 55-60años de edad232.

En un estudio con pacientes con un recuento de linfocitos CD4+ entre 200 y 350células/μl se observó una relación independiente entre el porcentaje de CD4+ al inicio del TAR y la supervivencia233. Tomando como referencia a los pacientes cuya proporción de linfocitos CD4+ era ≥15%, la supervivencia fue más corta en los que tenían porcentajes <5% (HR: 4,46) y entre el 5 y el 14% (HR: 2,43). Sin embargo, en la cohorte PISCIS el porcentaje de linfocitos CD4+ no fue un factor independiente asociado al riesgo de progresión10.

Hay datos contradictorios sobre si existe un límite en la reconstitución inmunológica de los pacientes que reciben TAR. Los trabajos al respecto llevados a cabo en la cohorte del Hospital Johns Hopkins y en la cohorte ATHENA233,234, ambas con una mediana de seguimiento de los pacientes de hasta 7años después del inicio de TAR, sugieren que la posibilidad de alcanzar cifras normales de linfocitos CD4+ depende de la cifra de partida de estos. En ambas cohortes, solo los pacientes que iniciaron el TAR con un cifra de linfocitos CD4+>6350células/μl se aproximaron a la normalización cuantitativa de CD4+; sin embargo, los datos de la cohorte Eurosida sugieren que se puede normalizar el número de linfocitos CD4+, independientemente del nadir alcanzado, si la replicación viral persiste suprimida por debajo de 50copias/ml de forma prolongada235. En el ensayo clínico HPTN 052, comentado anteriormente, la media de linfocitos CD4+ en la visita basal del estudio fue de 449células/μl en ambos brazos de tratamiento; sin embargo, en la visita de seguimiento del mes 45 (con casi 4años de seguimiento) la media era de 742células/μl en el grupo de TAR precoz (entre 350 y 550linfocitos CD4+/μl) y 400células/μl en el grupo de TAR diferido (<250 linfocitos CD4+/μl)152.

Un argumento para diferir el TAR es evitar la toxicidad asociada al uso de FAR. Sin embargo, en un estudio reciente con más de 2.000pacientes seguidos durante más de 3años se observó una menor incidencia de neuropatía periférica, anemia, insuficiencia renal y lipodistrofia en los que iniciaron el TAR con cifras de linfocitos CD4+>350células/μl que en los que lo empezaron entre 200 y 350células/μl236.

• •

  El inicio del TAR debe basarse en los siguientes elementos: manifestaciones clínicas, número de linfocitos CD4+, CVP y presencia de comorbilidades. (A-II)

• •

  En caso de infección sintomática (eventos clínicos B o C de la clasificación de los CDC de 2003) se recomienda iniciar el TAR en todos los casos. (A-I)

• •

  Si la infección es asintomática el inicio del TAR se basa en el número de linfocitos CD4+, en la CVP o en determinadas comorbilidades o características del paciente (tabla 3):

  • -

    Si la cifra de linfocitos CD4+ es <500células/μl se recomienda iniciar el TAR. (A-I)

  • -

    Si el número de linfocitos CD4+ es >500células/μl se desconoce actualmente si es mejor iniciar el TAR o diferirlo; sin embargo debe ser recomendado en los pacientes con determinadas comorbilidades (cirrosis hepática, hepatitis crónica por VHC, CVP>105copias/ml, proporción de linfocitos CD4+<14%, edad≥55años, riesgo cardiovascular elevado y trastornos neurocognitivos, entre otras). (C-III)

  Tabla 3.

  Indicaciones de TAR en pacientes asintomáticos con infección crónica por el VIHa

  Linfocitos CD4	Indicación	Nivel de evidencia
  ≤500	Recomendar	A-I/B-Ib
  >500	Considerarc	B-III

  a

  Se recomendará siempre, independientemente de la cifra de linfocitos CD4+, en la mujer embarazada, en caso de parejas serodiscordantes con alto riesgo de transmisión, en la nefropatía por VIH y en la hepatitis B que requiera tratamiento.

  b

  A-I: si <350 CD4+/μl; B-I: si 350-500 CD4+/μl.

  c

  Algunos expertos recomiendan iniciar TAR es este estrato de CD4+, mientras que otros lo recomendarían solo en determinadas situaciones: cirrosis hepática, hepatitis crónica por VHC, carga viral plasmática >105copias/ml, proporción de CD4+<14%, edad>55años, riesgo cardiovascular elevado y trastornos neurocognitivos.
• •

  En pacientes asintomáticos e independientemente del número de linfocitos CD4+, se recomendará inicio del TAR:

  • -

    En parejas serodiscordantes con alto riesgo de transmisión por vía sexual para reducir el riesgo. (A-I) En ningún caso ello debe suponer la abstención de otras medidas para impedir la transmisión del VIH-1. (A-II)

  • -

    En mujeres gestantes, para prevenir la transmisión maternofetal. (A-I)

  • -

    En la nefropatía VIH. (A-II)

  • -

    En la hepatitisB que requiere tratamiento. (A-II)

• •

  A pesar de las consideraciones previas, el inicio del TAR debe valorarse siempre individualmente. Antes de tomar la decisión de iniciarlo deben confirmarse la cifra de linfocitos CD4+ y de CVP. Además, debe prepararse al paciente, ofertando las distintas opciones, adaptando el esquema terapéutico al estilo de vida, a las comorbilidades, a posibles interacciones y valorando el riesgo de mala adherencia. (A-III)

La elección de una u otra familia tiene ciertas ventajas sobre otras: a)interacciones farmacológicas (de menos a más): InInt, ITINN, IP/r; b)mayor barrera genética: IP/r, y c)menor coste: ITINN (además, el momento idóneo del uso de los ITINN de primera generación es el tratamiento inicial, ya que en las pautas de rescate tienen menos actividad que otras familias de FAR).

• •

  Puede utilizarse la combinación de 2ITIAN+un ITINN, 2ITIAN+un IP/r, o 2ITIAN+InInt como tratamiento de inicio (los fármacos preferentes se detallan más adelante) (A-I) (tabla 4).

En España están comercializados 6ITIAN: zidovudina (AZT), didanosina (ddI), estavudina (d4T), lamivudina (3TC), emtricitabina (FTC) y abacavir (ABC). También se dispone de un análogo de nucleótido, tenofovir (TDF). A efectos prácticos, la abreviatura ITIAN incluye también al TDF en esta guía. Las principales características de los ITIAN se describen en la tabla 54,238,239.

Por las consideraciones que se detallan en los párrafos que siguen, los miembros de este panel consideran como combinaciones de ITIAN de elección las formadas por TDF/FTC y por ABC/3TC y combinaciones alternativas a TDF+3TC, ddI+3TC, AZT/3TC, ddI+FTC, AZT+ddI. No se recomiendan las combinaciones d4T+ddI por toxicidad, TDF+ddI por toxicidad y menor eficacia240–242, AZT+d4T por antagonismo, FTC+3TC por tener similar perfil de resistencias y pocos beneficios clínicos.

Las combinaciones TDF/FTC, ABC/3TC y ddI+3TC pueden administrarse una vez al día; de ellas, las 2primeras se presentan coformuladas en un solo comprimido.

En el pasado, el principal inconveniente que limitaba el uso de ABC era el desarrollo de una reacción de hipersensibilidad (RHS) que afectaba al 5-8% de los pacientes expuestos al fármaco durante las primeras 6semanas de tratamiento254. El ensayo clínico PREDICT demostró que la incidencia de RHS a ABC puede disminuir drásticamente mediante la genotipificación del HLA-B*5701114. En este ensayo clínico la prueba de genotipificación del HLA-B*5701 tuvo un valor predictivo negativo del 100% para descartar la RHS a ABC confirmada mediante una prueba cutánea. No obstante, la ficha técnica del fármaco refleja que el 3,4% de los sujetos con un estatus HLA negativo que recibieron ABC desarrollaron una RHS (no confirmada).

En la cohorte D:A:D se observó que el uso reciente (pero no el acumulado) de ABC (definido como estar recibiéndolo en el momento actual o haberlo suspendido durante los últimos 6meses) se asoció con un incremento de 1,9veces en el riesgo de padecer un infarto de miocardio (comparado con los pacientes que no han utilizado recientemente ABC). Esta asociación persistía después del ajuste por otros factores de riesgo. El aumento del riesgo de infarto de miocardio fue más relevante desde el punto de vista clínico en los pacientes que ya tenían un riesgo cardiovascular alto según la ecuación de Framingham. En este estudio también se encontró un incremento significativo del riesgo de infarto de miocardio asociado al uso reciente de ddI, si bien la magnitud de la asociación fue menor255. En el estudio SMART también se observó una asociación entre uso de ABC y riesgo de enfermedad cardiovascular en el grupo de pacientes aleatorizados a recibir TAR de manera continua; en este estudio, el riesgo de infarto de miocardio fue más evidente en los pacientes con factores de riesgo o con alteraciones electrocardiográficas en el momento basal256. La asociación entre uso de ABC y riesgo de infarto de miocardio también se ha observado en un estudio de cohorte nacional llevado a cabo en Dinamarca en el que se incluyó a todos los pacientes que recibieron TAR desde 1995 a 2005257. En un estudio de casos y controles efectuado en el seno de la French Hospital Database on HIV se observó que la exposición reciente a ABC se asociaba con mayor riesgo de infarto agudo de miocardio pero que tal asociación desaparecía en los pacientes que no usaban cocaína o drogas por vía intravenosa258.

La FDA ha comunicado los resultados de un metaanálisis de 26ensayos clínicos aleatorizados efectuados en adultos entre 1996 y 2010 (16patrocinados por el fabricante, 5por los ACTG y 5por centros académicos). En dichos ensayos clínicos se documentaron 46infartos, de los que 24 ocurrieron en 5.028sujetos aleatorizados a pautas con ABC y 22 en 4.840pacientes aleatorizados a pautas sin ABC. No se observó una asociación significativa entre infarto agudo de miocardio y ABC (Mantel-Haenszel OR: 1,02; IC95%: 0,56-1,84)259. Del mismo modo, en una revisión de 52ensayos clínicos con ABC esponsorizados por GlaxoSmithKline se revisó la información de 14.174pacientes, de los que 9.639habían recibido ABC (7.485personas-año de seguimiento) y 4.672 no lo habían recibido (4.267personas-año de seguimiento). Ambos grupos eran comparables en cuanto a características demográficas y variables relacionadas con el VIH-1, lípidos y glucosa. La frecuencia de infarto de miocardio fue similar entre los expuestos (2,09×1.000personas-año) y los no expuestos a ABC (2,57×1.000personas-año)260. Tampoco se ha observado que el tratamiento con ABC aumente el riesgo de infarto en un metaanálisis de ensayos clínicos llevado a cabo por investigadores independientes261, ni en una revisión de los ensayos clínicos llevados a cabo en el seno de los ACTG262.

La combinación TDF/FTC es más eficaz y tiene un menor riesgo de lipoatrofia que la combinación AZT/3TC.

La combinación ABC/3TC tiene una eficacia similar a AZT/3TC con menor riesgo de lipoatrofia, y ha demostrado la no-inferioridad frente a la pauta TDF/3TC cuando ambas se administran con LPV/r.

Es posible que el riesgo de fracaso virológico sea mayor con la pauta ABC/3TC que con la pauta TDF/3TC en pacientes con CVP elevada cuando ABC/3TC se administra con EFV o ATV/r.

No se han realizado grandes estudios de la combinación TDF+3TC con un IP/r como tratamiento inicial, pero sí de TDF/FTC (con ATV/r, FPV/r, LPV/r, DRV/r y SQV/r). No existe experiencia de ensayos clínicos de la combinación ABC/3TC con NVP, pero sí con ATV/r, LPV/r, FPV/r266–268.

La combinación ddI+3TC asociada a EFV no es inferior a AZT/3TC+EFV265. No hay datos sobre el riesgo de lipoatrofia medida por DEXA de la combinación ddI+3TC.

No existe experiencia de las combinaciones ddI+FTC con NVP ni con IP.

La combinación d4T+3TC ha demostrado su eficacia en múltiples estudios, pero produce más alteraciones del metabolismo de los lípidos, lipodistrofia y neuropatía periférica que la combinación TDF+3TC.

Las combinaciones de 3ITIAN han demostrado eficacia virológica e inmunológica en varios estudios. Existe una coformulación con la asociación AZT/3TC/ABC que permite su administración en forma de un comprimido BID, pauta atractiva desde el punto de vista de la adherencia.

En España hay 3ITINN comercializados (nevirapina, efavirenz, etravirina) y otro cuya comercialización ha sido aprobada el 29 de enero de 2013 (rilpivirina). Sus principales características se describen en la tabla 6238,239. Son inductores de algunas isoenzimas del citocromo P450, pudiendo interaccionar con otros fármacos. EFV se administra en pauta QD (un comprimido de 600mg/día) y NVP se puede administrar tanto en pauta QD (400md/día) como BID (200mg/12h), aunque durante los primeros 14días se administra un comprimido al día. ETR se administra en BID (200mg/12h) o QD (400mg/24h). ETR no está aprobada por la EMA para TAR de inicio. La dosis aprobada de RPV es 25mg (un comprimido) una vez al día.

En el ensayo ARTEN se compararon la eficacia y la seguridad de NVP administrada BID o QD frente a ATV/r, ambos combinados con TDF/FTC277. La variable primaria de evaluación fue una CVP<50 copias/ml en 2visitas consecutivas antes de la semana 48. Se aleatorizaron 569pacientes y lograron el objetivo primario el 66,8% de los tratados con NVP y el 65,3% de los tratados con ATV/r (diferencia: 1,9%; IC95%: −5,9-9,8%). Ninguno de los 28pacientes con fracaso virológico del brazo de ATV/r seleccionó cepas de VIH-1 con mutaciones de resistencia, mientras que ello ocurrió en 29 de los 44pacientes con fracaso virológico del brazo de NVP. Se documentó una frecuencia similar de efectos adversos graves (9,6% con NVP y 8,8% con ATV/r), aunque las retiradas motivadas por efectos adversos resultaron más frecuentes con NVP que con ATV/r (13,6% frente al 3,6%, respectivamente). En comparación con los pacientes tratados con ATV/r, los que recibieron NVP experimentaron un mayor incremento de colesterolHDL y apolipoproteínaA1, un menor incremento en la cifra de triglicéridos y un menor incremento en el índice colesterol total/colesterolHDL.

Los estudios OCTANE comparan el tratamiento con NVP frente a LPV/r, ambos con TDF/FTC, en mujeres de varios países africanos con una cifra de linfocitos CD4+<200células/μl. La variable principal fue el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte o fracaso virológico (definido como descenso de CVP<1log10 en la semana 12 o CVP>400copias/ml en la semana 24). En el OCTANE1 se aleatorizaron 234mujeres que habían recibido al menos una dosis de NVP en los 6meses previos para prevención de la trasmisión madre-hijo. El estudio se interrumpió a las 66semanas de seguimiento al documentarse que LPV/r era más eficaz que NVP y con menos efectos adversos278. El OCTANE2 se designó para demostrar equivalencia (definida como IC95% de la HR comprendidos entre 0,5 y 2,0) entre las 2ramas. Se aleatorizaron 500mujeres (249 a NVP y 251 a LPV/r) que no habían tomado previamente NVP. Las características basales eran similares. El seguimiento medio fue de 118semanas. Se perdieron 14mujeres de la rama de NVP y 6 de la de LPV/r. El objetivo del estudio lo consiguieron 42 (17%) mujeres de la rama de NVP y 50 (20%) del LPV/r (HR: 0,85; IC95%: 0,56-1,29), cumpliendo, pues, el criterio de equivalencia (análisis por ITT). Se analizaron por separado el fracaso virológico y la mortalidad (15% frente al 17% y 2% frente al 3%) de las ramas con NVP y LPV/r. Globalmente 93mujeres discontinuaron el tratamiento (70 [28%] en la rama de NVP y 23 [9%] en la de LPV/r). Lo hicieron por efectos adversos relacionados con el fármaco 35 (14%) de las tratadas con NVP y ninguna de las de LPV/r279.

En el ensayo Combine se comparó la eficacia de NVP frente a NFV280. Es de destacar que este ensayo no tenía suficiente poder estadístico para evaluar la equivalencia entre ambas pautas. El número de pacientes incluidos con CVP elevada (>100.000copias/ml) fue bajo y no se observaron diferencias entre NVP y NFV. En una recopilación de diversos estudios con NVP en pacientes sin TAR previo el 83% de los que tenían CVP>100.000copias/ml presentaban CVP indetectable a los 6meses281.

En el estudio ACTG 5202 se compararon la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de ABC/3TC o TDF/FTC (doble ciego) en combinación con ATV/r o EFV (en abierto). Tal y como se comentó anteriormente, el comité de seguridad decidió abrir el ciego en los pacientes con CVP>100.000copias/ml tras documentar un tiempo más corto hasta el fracaso virológico en el brazo de ABC/3TC que en el brazo de TDF/FTC, hallazgo que fue comunicado en una primera publicación249. Posteriormente los autores han comunicado la comparación entre ATV/r (463pacientes con ABC/3TC y 465 con TDF/FTC) y EFV (465pacientes con ABC/3TC y 464 con TDF/FTC)251. Los investigadores compararon los tiempos hasta el fracaso virológico (eficacia), hasta el primer efecto adverso grado 3 o 4 (seguridad), y hasta el cambio o discontinuación de ATV/r o EFV (tolerabilidad). La eficacia virológica resultó similar en los tratados con ATV/r que en los tratados con EFV, independientemente que recibieran ABC/3TC o TDF/FTC (HR para el tiempo hasta el fracaso virológico: 1,13 [IC95%: 0,82-1,56] y 1,01 [IC95%: 0,70-1,46], respectivamente). Entre los pacientes que experimentaron fracaso virológico, la aparición de cepas con mutaciones de resistencia fue significativamente menos frecuente en los pacientes tratados con ATV/r que entre los tratados con EFV, independientemente de la pareja de ITIAN que estuvieran recibiendo. El tiempo hasta el primer evento de seguridad y el primer evento de tolerabilidad fue significativamente más largo para los pacientes con ATV/r que para los pacientes con EFV cuando la pareja de ITIAN era ABC/3TC, pero no hubo diferencias en seguridad ni tolerabilidad entre ATV/r y EFV cuando la pareja de ITIAN era TDF/FTC. Los autores concluyeron que ATV/r y EFV tienen una actividad antiviral similar cuando se combinan con ABC/3TC o TDF/FTC251. Se han comunicado resultados de un subestudio metabólico (cambios en grasa y densidad mineral ósea) que se exponen en capítulos posteriores.

El estudio ACTG 5142 es un ensayo clínico aleatorizado cuyo objetivo era valorar la eficacia y la tolerancia de 3regímenes de tratamiento: LPV/r+2ITIAN, EFV+2ITIAN y LPV/r+EFV. Se incluyeron 753pacientes con una mediana de CD4 de 182células/μl y CVP de 100.000copias/ml. Los puntos finales de valoración fueron: 1)Fracaso virológico: a)fracaso temprano: imposibilidad de reducir la CVP>1log10 o rebrote antes de la semana32, y b)fracaso tardío: imposibilidad de suprimir la CVP por debajo de 200copias/ml o rebrote después de la semana32. 2)Finalización del régimen: fracaso virológico o suspensión relacionada con la toxicidad. En la semana96 la proporción de pacientes sin fracaso virológico fue del 67, del 76 y del 73% para los grupos de LPV/r+2ITIAN, EFV+2ITIAN y LPV/r+EFV, respectivamente. En este corte, la proporción de pacientes con CVP<200copias/ml (ITT) fue del 86, del 93 y del 92% para cada rama de tratamiento (p=0,041, LPV frente a EFV), y con CVP<50copias/ml fue del 77, del 89 y del 83%, respectivamente (p=0,003; LPV frente a EFV). El incremento de linfocitos CD4+ fue mayor en los brazos que contenían LPV/r frente al brazo de EFV (p=0,01 frente a EFV+2ITIAN). Los datos de resistencias indican que en caso de fracaso virológico es más probable que aparezcan resistencias a 2clases de fármacos en el grupo de EFV+2ITIAN que en los grupos de LPV/r, mientras que la hipertrigliceridemia fue más frecuente en los pacientes con LPV/r+EFV. En resumen, el estudio ACTG 5142 demuestra que tanto la eficacia virológica como el tiempo hasta el fracaso virológico son mejores con la pauta de EFV+2ITIAN y el incremento de los linfocitos CD4+ es mayor en los brazos con LPV/r282.

En el estudio DMP-006 se ha demostrado que EFV, combinado con AZT/3TC, tiene una mayor eficacia virológica que IDV+AZT/3TC283. En el estudio ACTG 384 se demostró que la combinación de EFV+AZT/3TC es más eficaz que NFV+AZT/3TC y que NFV+ddI+d4T263. En el ensayo FOCUS se demostró que una pauta con EFV+2ITIAN era más eficaz y menos tóxica que una pauta con SQV/r (1.600/100 QD)+2ITIAN284. En el estudio BMS AI424-034 se demostró que ATV (400mg QD)+AZT/3TC fue tan eficaz como EFV+AZT/3TC; sin embargo, los resultados de este estudio son difíciles de interpretar por un error en la determinación de la CVP relacionado con el procesamiento y con el tipo de tubos empleados para el transporte de muestras285. Como ya se ha comentado previamente, el estudio ACTG-A5095 demostró que las combinaciones de fármacos de 2familias (EFV+AZT/3TC o EFV+AZT/3TC/ABC) son más eficaces que la combinación de 3ITIAN (AZT/3TC/ABC)269. En el ensayo clínico CLASS se compararon d4T, EFV y APV/r, cada uno en combinación con ABC/3TC; el brazo con EFV+ABC/3TC fue el que logró mayor eficacia virológica definida como la proporción de pacientes con CVP<50copias/ml en las semanas 24 y 48 del estudio274.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se comparó ETR 400mg QD con EFV 600mg QD (ambos en combinación con 2ITIAN) en pacientes sin tratamiento previo. Se aleatorizaron 79pacientes en el brazo de ETR y 78 en el de EFV, respectivamente. El objetivo primario fue evaluar la tolerabilidad neuropsiquiátrica en la semana12. Como objetivo secundario se planteaba observar la eficacia virológica de ambos tratamientos a las 48semanas. Los efectos adversos fueron significativamente más frecuentes en los pacientes que tomaban EFV que en los que tomaban ETR. A las 48semanas el 76% de los pacientes con ETR y el 74% de EFV presentaban una carga viral indetectable (CVP<50copias/ml). Estos resultados sugieren que ETR en dosificación QD podría ser una opción como primer tratamiento. Sin embargo, ETR no dispone de indicación en este tipo de pacientes. Serán necesarios más estudios con un mayor número de pacientes286.

La combinación de EFV/FTC/TDF como TAR de inicio también ha sido evaluada en los estudios GS-US-236-0102 y SINGLE. El estudio 102 es un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego que comparó 2regímenes administrados en pastilla única: EVG/COBI/FTC/TDF y EFV/FTC/TDF. La variable primaria de evaluación fue la proporción de pacientes con CV<50copias/ml en semana48 por un análisis ITT, según el algoritmo Snapshot de la FDA. Se trataron 700pacientes y lograron el objetivo primario 305/348 (87,6%) de los tratados con EVG/COBI/FTC/TDF y 296/352 (84,1%) de los tratados con EFV/FTC/TDF (diferencia: 3,6%; IC95%: −1,6-8,8%), confirmándose la no-inferioridad de la pauta experimental frente al comparador. El tratamiento con EVG/COBI/FTC/TDF produjo significativamente más nauseas pero menos mareos, sueños anormales, insomnio y exantema. No hubo, sin embargo, diferencias significativas en lo que respecta a retirada del tratamiento por efectos adversos entre ambos brazos de tratamiento. El incremento en la creatinina sérica en la semana48 fue mayor en los tratados con EVG/COBI/FTC/TDF que en los tratados con EFV/FTC/TDF (mediana [RIQ]: 13 [5-20] μmol/l frente a 1 [−6-8] μmol/l; p<0,001), lo que probablemente se debe a cambios en la secreción tubular de creatinina y no a un efecto directo sobre el filtrado glomerular287. En el estudio SINGLE se comparó la combinación coformulada de EFV/FTC/TDF con una combinación del inhibidor de la integrasa experimental dolutegravir (DTG), ABC y 3TC (DTG+ABC/3TC). El diseño fue doble ciego, y la variable primaria de evaluación fue la proporción de pacientes con CVP<50copias/ml en la semana48 por un análisis ITT, según el algoritmo Snapshot de la FDA, con un margen de no-inferioridad del −10% y con tests pre-especificados para superioridad. Se trataron 833pacientes y lograron el objetivo primario el 88% de los tratados con DTG+ABC/3TC y el 81% de los tratados con EFV/FTC/TDF (diferencia: 7,4%; IC95%: 2,5-12,3%), confirmándose no solo la no-inferioridad sino también la superioridad de DTG+ABC/3TC sobre EFV/FTC/TDF. La proporción de fracaso virológico fue similar en ambos brazos (aproximadamente el 4%). La proporción de interrupciones del tratamiento por efectos adversos fue, sin embargo, mayor en el brazo de EFV/FTC/TDF (10%) que en el brazo de DTG+ABC/3TC (2%). La detección de mutantes resistentes tras el fracaso virológico fue muy baja en ambos brazos de tratamiento, particularmente en el brazo de DTG+ABC/3TC, en el que no se detectaron mutaciones de resistencia al inhibidor de la integrasa en ningún caso288.

El estudio 2NN fue un ensayo clínico aleatorizado y abierto en el que se comparó la eficacia y la tolerancia de EFV, NVP 400mg QD, NVP 200mg BID y EFV+NVP, combinados todos con d4T/3TC289. Se incluyeron 1.216pacientes con una mediana de linfocitos CD4+ de 190células/μl y de CVP de 4,7log10 copias/ml. Se consideró fracaso de tratamiento el fracaso virológico (descenso de CVP<1log10 en la semana12 o 2determinaciones de CVP>50copias/ml a partir de la semana24 o una CVP≥50 copias/ml en la semana48), la progresión clínica a estadioC de los CDC o muerte y el cambio de tratamiento. En la semana 48 la proporción de pacientes con fracaso de tratamiento fue del 43,6% en el grupo de NVP QD; del 43,7% en el de NVP BID; del 37,8% en el de EFV, y del 53,1% en el de NVP+EFV. La diferencia del 5,9% (IC95%: −0,9-12,8) entre las ramas con NVP BID y EFV no fue significativa y no pudo demostrarse la equivalencia dentro de los límites del 10%. No hubo diferencias entre los grupos con NVP (QD o BID). El fracaso de tratamiento fue más frecuente en la rama NVP+EFV que en la de EFV (15,3%; p=0,0003), pero no hubo diferencias significativas respecto al grupo de NVP QD (9,5%; p=0,05). Tampoco hubo diferencias entre las distintas ramas con respecto a la proporción de pacientes con CVP<50copias/ml: 70% con NVP QD, 65% con NVP BID, 70% con EFV y 62,7% con EFV+NVP (ITT). En el subgrupo con CVP elevada (>100.000copias/ml) el fracaso de tratamiento fue del 19,9% en la rama de NVP QD, del 15,8% en la de NVP BID, del 8,2% en la de NVP+EFV y del 5,9% en la de EFV (p=0,004). El incremento de linfocitos CD4+ fue similar en las 4ramas. Los efectos adversos fueron más frecuentes en el grupo de NVP+EFV y la toxicidad hepatobiliar fue más frecuente en el de NVP QD que en los otros. Se registraron 25muertes, de las que 2 se atribuyeron a NVP. Como conclusión de este estudio se puede decir que la eficacia fue similar en los 3brazos que contenían un ITINN y que la eficacia de la combinación NVP+EFV es inferior a la que contiene solamente EFV.

A la hora de valorar los resultados de este estudio debe tenerse en cuenta que en el diseño se especificó que sería clínicamente significativa una diferencia de fracaso terapéutico inferior al 10% entre las 2pautas (semana48). Los resultados indicaron, sin embargo, que no podía descartarse una diferencia mayor ya que, según el IC95%, la eficacia de EFV sobre NVP puede superar el 10%. En un análisis de sensibilidad en el que solo se incluyeron los pacientes que tomaron la medicación, la proporción de pacientes con éxito terapéutico fue significativamente mayor en el grupo de EFV que en el de NVP BID.

Se ha demostrado que pautas con EFV o NVP son más eficaces que pautas con 3ITIAN. Igualmente se ha demostrado que una pauta con EFV es más eficaz que las basadas en algunos IP (IDV, NFV, SQV/r, APV/r, LPV/r). ATV/r es no-inferior a EFV. Sin embargo, no se ha demostrado en ningún ensayo clínico que NVP sea más eficaz que un IP, pero sí no inferior a ATV/r. Por último, la comparación entre los 2ITINN no ha permitido obtener conclusiones definitivas.

• 1)

  EFV ha demostrado su eficacia en pacientes con CVP>100.000copias/ml o muy inmunodeprimidos (50-100linfocitos CD4/μl)290,291.

• 2)

  EFV está disponible para su uso en coformulación junto a TDF/FTC en un único comprimido de administración una vez al día.

• 3)

  EFV está contraindicado en el primer trimestre de la gestación (riesgo de teratogenicidad) y debería evitarse en mujeres que quieran quedarse embarazadas o que no utilicen métodos anticonceptivos seguros. EFV puede producir mareos, trastornos de la concentración y somnolencia, por lo que se deberá informar a los pacientes y recomendarles que, en presencia de estos síntomas, eviten tareas peligrosas como conducir o usar máquinas pesadas. Asimismo debería evitarse en pacientes con antecedentes psiquiátricos graves. EFV es inductor del metabolismo de metadona y puede producir síndrome de abstinencia.

• 4)

  NVP ha demostrado no-inferioridad con respecto a ATV/r, incluso con pacientes con CVP>100.000copias/ml, y ha demostrado una eficacia similar a EFV (ambos combinados con 3TC/d4T) en el estudio 2NN.

• 5)

  NVP puede producir exantema cutáneo, con o sin fiebre y síntomas seudogripales. Se han descrito episodios hepáticos graves e incluso fatales durante las primeras semanas de tratamiento, por lo que NVP debe administrarse con precaución en pacientes con hepatopatía crónica y transaminasas elevadas (contraindicada si las transaminasas están por encima de 5veces el límite superior de la normalidad). Los episodios hepáticos son más frecuentes en el TAR de inicio en mujeres con un recuento de linfocitos CD4+>250células/μl (11% frente al 0,9%) o en varones con >400 linfocitos CD4+/μl (6,3% frente al 1,2%). NVP también induce el metabolismo de metadona y puede producir síndrome de abstinencia.

• 6)

  Existe muy escasa experiencia en cuanto a eficacia y tolerabilidad de la combinación ABC/3TC+NVP. Además, tanto ABC como NVP pueden presentar reacción de hipersensibilidad.

El estudio ECHO es un ensayo clínico de faseiii, doble ciego, que incluyó a pacientes adultos sin TAR previo y sin mutaciones de resistencia en el estudio genotípico basal. Los participantes fueron aleatorizados en proporción 1:1 (estratificando según CV) a recibir RPV: 25mg QD, con comida (n=346) o EFV: 600mg QD (n=344) en ayunas y por la noche. Como pareja de análogos se administró TDF/FTC coformulado. El estudio se diseñó para demostrar la no-inferioridad de RPV frente a EFV, tomando como variable primaria de eficacia la respuesta confirmada definida como CVP<50copias/ml en la semana48 mediante un análisis por ITT según el algoritmo TLOVR. El margen inferior del intervalo de confianza de la diferencia fue de −12%292. El estudio THRIVE, de diseño similar al ECHO, se diferencia únicamente de este en que los investigadores podían seleccionar 3diferentes parejas de ITIAN. En este estudio se incluyeron 340pacientes en el brazo de RPV (204TDF/FTC, 101AZT/3TC y 35ABC/3TC) y otros 340pacientes en el brazo de EFV (202TDF/FTC, 103AZT/3TC y 33ABC/3TC); se permitieron los cambios entre parejas de ITIAN solo por razones de intolerancia y siempre guiados por estudios de resistencia genotípicos293. En el estudio ECHO lograron una respuesta confirmada 287 (83%) pacientes del brazo de RPV y 285 (83%) del brazo de EFV292; en el subgrupo de pacientes con CVP basal <100.000copias/ml los porcentajes de respuesta fueron del 90% en el brazo de RPV y del 83% en el de EFV; en el subgrupo de CVP basal comprendida entre 100.000 y 500.000copias/ml: 79% con RPV y 83% con EFV, y en el de CVP basal >500.000copias: 62% con RPV y 81% con EFV. En el estudio THRIVE lograron una respuesta confirmada 291 (86%) de los pacientes tratados con RPV y 276 (82%) de los tratados con EFV293, poniéndose de relieve en ambos estudios la no-inferioridad de RPV frente a EFV. En el subgrupo de pacientes con CVP basal <100.000copias/ml los porcentajes de respuesta fueron del 91% en el brazo de RPV y del 84% en el de EFV; en el subgrupo de CVP basal comprendida entre 100.000 y 500.000copias/ml: 80% con RPV y 82% con EFV, y en el de CVP basal >500.000copias: 77% con RPV y 69% con EFV. No hubo diferencias significativas en el incremento de la cifra de linfocitos CD4+ entre RPV y EFV en ninguno de ambos estudios.

En el estudio ECHO, la interrupción del tratamiento por efectos adversos fue del 2% para los tratados con RPV y del 8% para los tratados con EFV292. En el estudio THRIVE, la interrupción del tratamiento por efectos adversos fue del 4% para los tratados con RPV y del 7% para los tratados con EFV293. En ambos estudios se documentó una frecuencia significativamente menor de efectos adversos de grado 2-4 con RPV que con EFV, incluyendo entre ellos exantema, mareos y alteraciones del sueño o pesadillas. Los incrementos en las cifras de triglicéridos, de colesterol total, de colesterolLDL y de colesterolHDL fueron menores en los tratados con RPV que en los tratados con EFV; sin embargo, no se observaron diferencias en los cambios del cociente colesterol total/colesterolHDL entre ambos brazos de tratamiento. Hubo un incremento pequeño, pero significativo, de la creatinina sérica en el brazo de RPV, lo que probablemente se debe a cambios en la secreción tubular de creatinina y no a un efecto directo sobre el filtrado glomerular. Por otra parte, se observó una mayor frecuencia de respuesta anormal de cortisol a la hormona adrenocorticotropa en los tratados con RPV en comparación con los tratados con EFV, que no se consideró clínicamente relevante.

En el estudio ECHO la frecuencia de fracaso virológico (definido como la ausencia de CV<50copias/ml antes de la semana 48 o el rebrote de la viremia al menos en 2ocasiones consecutivas tras haber logrado una CVP<50copias/ml) fue del 11% para los tratados con RPV y del 4% para los tratados con EFV en el análisis ITT-TLOVR292. En el estudio THRIVE, la frecuencia de fracaso virológico fue del 7% para los tratados con RPV y del 5% para los tratados con EFV293. El análisis conjunto de los datos de los estudios ECHO y THRIVE (planificado de antemano por los investigadores) confirmó los datos de eficacia y seguridad de los 2estudios individuales. Los porcentajes de respuesta confirmada en los pacientes con CVP basal <100.000copias/ml fueron: 90% en el brazo de RPV y 84% en el de EFV (diferencia: 6,6; IC95%: 1,6-11,5); en los pacientes con CVP basal entre 100.000 y 500.000copias/ml: 80% con RPV y 83% con EFV (diferencia: −3,1; IC95%: −9,8-3,7) y en los que tenían una CVP>500.000copias/ml: 70% con RPV y 76% con EFV (diferencia: −6,0; IC95%: −20,4-8,3). También mostró que la frecuencia de fracaso virológico era mayor en los tratados con RPV que en los tratados con EFV, principalmente en los pacientes con CVP alta (>100.000copias/ml) o cumplimiento subóptimo del TAR294. Así, se documentó fracaso virológico en 72/686 (9%) de los pacientes tratados con RPV y en 39/682 (5%) de los tratados con EFV. En los pacientes con CV basal ≤100.000copias/ml la proporción de pacientes con fracaso virológico fue similar en los tratados con RPV (19/368; 4%) que en los tratados con EFV (16/330; 3%). Sin embargo, en pacientes con CV>100.000copias/ml hubo más fracasos virológicos en los tratados con RPV (53/318; 17%) que en los tratados con EFV (23/352; 7%)294. El análisis conjunto de los estudios de resistencia de los 2ensayos clínicos reveló que tras el fracaso virológico ocurrió la aparición de mutaciones de resistencia a ITIAN (especialmente M184I y M184V) con más frecuencia en los tratados con RPV (42/62;68%) que en los tratados con EFV (9/28;32%)295. La aparición de mutaciones de resistencia a ITINN tras el fracaso resultó similar en los tratados con RPV (39/62; 63%) que en los tratados con EFV (15/28; 54%). Tras el fracaso con EFV la mutación más frecuente fue la K103N, mientras que tras el fracaso con RPV las mutaciones más frecuentes fueron la E138K (que confiere resistencia a ETR) y la K101E (que afecta a todos los ITINN)295.

En el ensayo clínico STaR se compararon 2pautas de TAR basadas en regímenes de pastilla única en pacientes infectados por el VIH sin TAR previo: RPV/TDF/FTC (n=394) frente a EFV/TDF/FTC (n=392). La aleatorización se estratificó por un valor de CVP basal mayor o menor de 100.000copias/ml. La variable primaria de eficacia fue la proporción de pacientes con CVP<50copias/ml en la semana48 según el algoritmo Snapshot de la FDA, con un margen inferior de no-inferioridad del 12%. La proporción de pacientes que lograron la variable primaria de eficacia fue la siguiente: a)en la totalidad de los pacientes: 86% con RPV y 82% con EFV; diferencia: 4,1% (IC95%: −1,1-9,2); b)grupo de pacientes con CVP≤100.000copias/ml: 89% con RPV y 82% con EFV; diferencia: 7,2% (IC95%: 1,1-13,4); c)grupo de pacientes con CVP>100.000copias/ml: 80% con RPV y 82% con EFV; diferencia: −1,8% (IC95%: −11,1-7,5). Por tanto, se demostró la no-inferioridad de RPV/TDF/FTC frente a EFV/TDF/FTC en la población total y en los pacientes con CVP>100.000copias/ml y la superioridad de RPV/TDF/FTC frente a EFV/TDF/FTC en los pacientes con CV≤100.000copias/ml. En un análisis no contemplado en el diseño inicial se observó que la respuesta en pacientes con CVP comprendida entre 100.000 y 500.000copias/ml fue del 83% con RPV y del 82% con EFV, mientras que en aquellos con CVP>500.000copias/ml fue del 72% con RPV y del 80% con EFV. Se documentaron los siguientes fracasos virológicos: a)en la totalidad de los pacientes: 8% con RPV y 6% con EFV; b)grupo de pacientes con CVP≤ 100.000copias/ml: 5% con RPV y 3% con EFV; c)grupo de pacientes con CVP entre 100.000 y 500.000copias/ml: 10% con RPV y 9% con EFV; d)pacientes con CVP>500.000copias/ml: 25% con RPV y 16% con EFV. Se detectaron mutaciones de resistencia a FAR en el 4% de los pacientes tratados con RPV y en el 1% de los tratados con EFV. Se detectaron mutaciones de resistencia a ITINN en el 4% de los pacientes tratados con RPV y en el 1% de los tratados con EFV. Se detectaron mutaciones a ITIAN en el 4% de los pacientes tratados con RPV y en el 0,3% de los tratados con EFV. Los pacientes tratados con RPV en relación con los tratados con EFV tuvieron una menor frecuencia de retirada del tratamiento por efectos adversos (2,5 y 8,7%, respectivamente; p<0,001), una menor incidencia de efectos adversos del SNC (30 y 51%, respectivamente; p<0,001) y una menor frecuencia de efectos adversos psiquiátricos (16 y 38%, respectivamente; p<0,001)296.

• •

  En general se recomienda EFV frente a NVP, por los resultados de los diferentes estudios. (C-III)

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  EFV está contraindicado durante el primer trimestre de la gestación. Se recomienda considerar otras opciones en mujeres que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces. Asimismo, se debe evitar en pacientes que realicen tareas peligrosas si presentan síntomas de somnolencia, mareos y/o trastornos de la concentración. (B-III)

• •

  Está contraindicado el uso de NVP en mujeres con cifras de linfocitos CD4+>250células/μl y en varones con cifras de linfocitos CD4+>400células/μl. (A-II)

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  En pacientes con CV>100.000copias/ml el riesgo de fracaso virológico es mayor en los pacientes tratados con RPV que en los tratados con EFV. (A-I)

Se entiende por IP potenciado la coadministración de un IP con dosis reducidas de RTV (IP/r). RTV tiene un potente efecto inhibidor del citocromo P450, que inhibe el metabolismo del segundo IP, mejorando su perfil farmacocinético y el cociente Cmin/CI50 y reduciendo el riesgo de aparición de resistencias. Además, al potenciar un IP se reduce el número de comprimidos, la frecuencia de dosis y las restricciones dietéticas, todo lo cual favorece la adherencia. En la tabla 7 aparecen las combinaciones más importantes de IP y sus dosificaciones basadas en estudios farmacocinéticos.

Los estudios han demostrado que la administración de un IP potenciado con RTV (LPV/r, SQV/r, FPV/r, ATV/r, DRV/r) tiene ventajas de eficacia y barrera genética respecto a los IP no potenciados. El principal inconveniente de la potenciación es el aumento de efectos adversos.

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  Como IP de primera elección se recomiendan ATV/r QD, DRV/r QD y LPV/r BID o QD. (A-I)

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  FPV/r o SQV/r se pueden utilizar como pautas alternativas. (B-III)

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  MVC solo debe emplearse como TAR de inicio en pacientes con virus con tropismo R5, cuando no sea posible un tratamiento con ITINN, un IP o un InInt (C-I). La recomendación se basa en resultados del estudio MERIT

El estudio STARTMRK es un ensayo clínico, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico e internacional que compara EFV con RAL, ambos combinados con TDF/FTC en 566pacientes sin TAR previo313. El objetivo primario de eficacia fue la consecución de una CVP<50copias/ml a la semana48. El margen de no-inferioridad fue del 12%. El 53% de los pacientes tenían carga viral basal >100.000copias/ml y el 47% una cifra de linfocitos CD4+<200células/μl. El objetivo primario del estudio se consiguió en el 86,1% de los pacientes del grupo de RAL y en el 81,9% de los del grupo de EFV (diferencia: 4,2%; IC95%: −1,9-10,3). El grupo de RAL tardó menos tiempo en alcanzar la indetectabilidad que el grupo de EFV (p<0,0001). Los efectos adversos relacionados con los fármacos fueron más frecuentes en el grupo de EFV que en el de RAL (p<0,0001). La comunicación de los resultados, aún ciegos, a 240semanas del estudio STARTMRK confirma la eficacia virológica e inmunológica tanto de RAL o de EFV combinados con TDF/FTC. Es de destacar que después de 5años de seguimiento la tasa de supresión virológica fue superior con RAL que con EFV (71% vs 61%). La recuperación inmunológica también fue superior con RAL (+374 frente a +312 linfocitos CD4+)313.

En el estudio QDMRK se comparó RAL 800mg QD frente a RAL 400mg BID, ambos en combinación con TDF/FTC, en 775pacientes sin TAR previo, con el objetivo de investigar la no-inferioridad de la pauta QD frente a la BID con un margen de no-inferioridad definido de antemano del −10%. En el análisis primario de eficacia a las 48semanas la proporción de pacientes con CVP<50copias/ml en los brazos QD y BID fue del 83,2 y del 88,9%, respectivamente (diferencia: −5,7; IC95%: −10,7-0,83). La respuesta virológica fue menor con RAL QD que con RAL BID, con independencia de la CVP basal. Se documentaron mutaciones de resistencia a RAL tras el fracaso virológico en 9/27 (33%) y 2/12 (17%) pacientes evaluables de las pautas QD y BID, respectivamente. La concentración media de RAL en el valle resultó inferior en el grupo QD (83nM) que en el grupo BID (380nM). El fracaso virológico fue más frecuente en los pacientes que recibían RAL QD y que tenían concentraciones bajas de RAL. No hubo diferencias en seguridad entre ambos brazos de tratamiento. Los resultados de este estudio muestran que la eficacia virológica de RAL 800mg QD es inferior a RAL 400mg BID cuando se administra con TDF/FTC314.

El ensayo clínico SPRING-2 es un estudio de fase iii, aleatorizado y doble ciego, que comparó la no-inferioridad de DTG, 50mg QD, frente a RAL, 400mg BID, en 822pacientes infectados por el VIH sin TAR previo (411 por brazo). Los investigadores pudieron elegir entre TDF/FTC o ABC/3TC como pareja de ITIAN. La variable primaria de eficacia fue la proporción de pacientes con CVP<50copias/ml en la semana 48, según el algoritmo Snapshot de la FDA, con un margen inferior de no-inferioridad del 10%. Se utilizó TDF/FTC en el 59% de los pacientes del brazo de DTG y en el 60% de los del brazo de RAL y se eligió ABC/3TC en el 41% de los pacientes del brazo de DTG y en el 40% de los del brazo de RAL. La proporción de pacientes que lograron el objetivo primario de eficacia fue del 88% con DTG y del 85% con RAL (diferencia entre ambos brazos: 2,5% [IC95%: −2,2-7,1], demostrándose, pues, la no-inferioridad de DTG frente a RAL. El incremento en la cifra de linfocitos CD4+ fue de 230células/μl en ambos brazos. Se documentó fallo virológico en 20 (5%) de pacientes tratados con DTG y en 28 (7%) de los tratados con RAL. No se detectaron mutaciones de resistencias a DTG ni a ITIAN en los tratados con DTG y se detectaron mutaciones de resistencia a inhibidores de la integrasa y a ITIAN en uno y 4 pacientes tratados con RAL, respectivamente. No hubo diferencias en lo relativo a efectos adversos o alteraciones en las pruebas de laboratorio de grado 3 o 4 entre ambos brazos. Se detectó un pequeño incremento en la cifra de creatinina en el brazo de DTG por bloqueo de la secreción renal del fármaco, sin que se afectara el filtrado glomerular real. Las retiradas del tratamiento por efectos adversos fueron poco frecuentes y no hubo diferencias entre ambos brazos315.

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  RAL puede emplearse como tratamiento de inicio en dosificación BID combinado con TDF/FTC o ABC/3TC. (A-I)

En el estudio MONARK se compararon la eficacia y la seguridad de LPV/r en monoterapia frente a LPV/r+AZT/3TC como TAR de inicio en pacientes con CVP basal <100.000copias/ml. En la semana 48, por ITT, lograron CVP<50copias/ml 53 de 83pacientes (64%) en el brazo de monoterapia y 40 de 53 (75%) en el brazo de triple terapia (p=0,19). En un análisis OT la proporción de pacientes con CVP<50copias/ml en la semana 48 fue del 80 y del 95% para los pacientes con monoterapia y triple terapia, respectivamente (p=0,02)316.

En el estudio ACTG5142 se compararon 3pautas como TAR de inicio: EFV+2ITIAN, LPV/r+2ITIAN y una pauta libre de ITIAN (EFV+LPV/r). Se aleatorizaron en total 757 pacientes con una mediana de linfocitos CD4+ de 191células/μl y una mediana de CVP de 4,8log10 copias/ml. El tiempo hasta el fracaso virológico resultó más largo para la pauta de EFV+2ITIAN que para LPV/r+2ITIAN (p=0,006) pero no fue diferente para EFV+LPV/r en comparación con las otras 2pautas con ITIAN. En la semana 96, la proporción de pacientes con CVP<50copias/ml fue del 89% en el grupo de EFV, del 77% en el grupo de LVP/r y del 83% en el grupo de EFV+LPV/r (p=0,003 para la comparación entre EFV y LPV/r). No se observaron diferencias en el tiempo hasta la discontinuación del tratamiento por efectos tóxicos. En los pacientes con fracaso virológico la aparición de cepas con mutaciones de resistencia resultó más frecuente en el brazo libre de ITIAN que en los brazos con ITIAN. De este estudio se puede concluir que el fracaso virológico es menor con EFV que con LPV/r cuando se combinan con ITIAN, y que la pauta libre de ITIAN formada por EFV+LPV/r tiene una eficacia similar a la pauta de EFV+2ITIAN, pero se asocia con más resistencia farmacológica en caso de fracaso282.

En el estudio SPARTAN se incluyeron pacientes sin TAR previo que fueron aleatorizados en proporción 2:1 a recibir ATV sin potenciar, 300mg BID+RAL 400mg BID (n=63) o bien una combinación estándar de ATV/r, 300/100mg+FTC/TDF (n=31). El estudio fue interrumpido en la semana24 por problemas de eficacia virológica y de seguridad. Durante las primeras 24 semanas se documentó fracaso virológico en 11pacientes del brazo ATV+RAL y en 8 del brazo ATV/r+FTC/TDF. Resultaron aptos para el estudio genotípico de resistencias (CVP>4.000copias/ml) 6aislados del brazo ATV+RAL, en los que se detectaron mutaciones de resistencia a RAL en 4 (en el quinto se documentó resistencia fenotípica a RAL). Solo un aislado del brazo ATV/r+FTC/TDF cumplió criterios para la genotipificación, que no desveló ninguna mutación de resistencia. Hubo discontinuaciones por efectos adversos en 4/63 (6,3%) de los pacientes del brazo ATV+RAL y en ninguno de los pacientes del brazo ATV/r+FTC/TDF. Se documentó elevación de bilirrubina total de grado 4 en 13 (20,6%) de los pacientes con ATV+RAL y en ninguno de los pacientes del brazo ATV/r+FTC/TDF317.

En el estudio PROGRESS se comparó LPV/r+RAL con LPV/r+TDF/FTC en 206pacientes sin TAR previo. El objetivo primario de eficacia fue el logro de una CVP<50copias/ml en la semana 48 por ITT-TLOVR. El objetivo primario del estudio se consiguió en el 83,2% de los pacientes del grupo de LPV/r+RAL y en el 84,8% del grupo de LPV/r (diferencia: −1,6%; IC95%: −12,0-8,8). El grupo con RAL tardó menos tiempo en alcanzar la indetectabilidad que el grupo con TDF/FTC (p<0,001). La proporción de pacientes que interrumpió el estudio como consecuencia de los efectos adversos relacionados con el TAR fue del 2,0% en la rama de LPV/r+RAL y del 1,9% en la de LPV/r+TDF/FTC318.

El estudio ACTG A5262 fue un estudio de brazo único donde se trataron 112pacientes sin TAR previo con la combinación de DRV/r+RAL. Se consideró que existía fracaso virológico ante cualquiera de las 3siguientes circunstancias: a)CVP confirmada ≥1.000copias/ml en la semana12; b)incremento de la CVP>0,5log10 copias/ml desde la semana 4 a la semana 12, o c)CVP>50copias/ml en o a partir de la semana24. Según un análisis por ITT, se documentó fracaso virológico a 24 semanas en el 16% de los pacientes (IC95%: 10-24%) y a 48 semanas en el 26% (IC95%: 19-36%). En un análisis ajustado por sexo y edad, el fracaso virológico se asoció con CVP>100.000copias/ml (HR: 3,76; IC95%: 1,52-9,31; p=0,004) y con cifras bajas de linfocitos CD4+ (0,77 por cada incremento de 100células/μl; IC95%: 0,61-0,98; p=0,037). Las mutaciones de resistencia a RAL resultaron frecuentes en los pacientes con fracaso virológico y CVP>100.000copias/ml319.

En el estudio A4001078 se aleatorizó a 121pacientes sin TAR previo infectados por cepas de VIH-1 R5 trópicas a ATV/r+MVC 150mg al día QD o a ATV/r+FTC/TDF. Todos los pacientes tratados con MVC tuvieron concentraciones plasmáticas superiores a la IC50 del virus a lo largo de las 24h del intervalo de dosis. En la semana 24 tenían CVP<50copias/ml 54 de 61 (89%) pacientes aleatorizados al brazo de FTC/TDF y 48 de 60 (80%) de los pacientes aleatorizados al brazo de MVC. Se documentó hiperbilirrubinemia de grado 3-4 en 35 (59,3%) de los pacientes tratados con MVC y en 30 (49,2%) de los tratados con FTC/TDF. En ninguno de los 5pacientes con fracaso virológico y muestras disponibles para genotipificación (3 con MVC y 2 con TDF/FTC) se documentó la existencia de mutaciones de resistencia a los fármacos ni tampoco hubo cambio de tropismo en los tratados con MVC320.

Se han comunicado los resultados de un pequeño estudio piloto en pacientes sin TAR previo en el cual se ha estudiado la combinación de LPV/r+MVC QD en 17pacientes frente a LPV/r+TDF/FTC en 15pacientes, sin que se observaran diferencias en eficacia y seguridad entre ambos brazos en la semana 24321.

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  La monoterapia con un IP/r no se recomienda como tratamiento de inicio.

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  No se deben usar pautas libres de ITIAN para el TAR de inicio (A-III). Esta recomendación se basa en los siguientes puntos:

  • La necesidad de TAR de inicio sin ITIAN es ahora menos acuciante que en el pasado dado que los ITIAN de elección actuales (FTC/TDF, 3TC/ABC) son más eficaces y seguros que los usados previamente.

  • De los estudios publicados se puede concluir que algunos FAR (por ejemplo, RAL) parecen mejor protegidos en combinación con 2ITIAN que en biterapia con un IP/r.

  • Ninguna pauta sin ITIAN ha demostrado hasta la fecha claras ventajas frente a la triple terapia desde el punto de vista de la eficacia y de la seguridad.

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  En pacientes que se diagnostican simultáneamente de la infección VIH-1 y de una infección oportunista definitoria de sida, el TAR debe administrarse precozmente (en el primer mes e idealmente en las primeras 2semanas). (A-I)

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  Los pacientes con meningitis criptocócica (y tuberculosa) deben seguir controles estrictos durante el tratamiento, ya que son un grupo difícil de tratar por la gravedad intrínseca de la infección y las consecuencias nocivas de la recuperación inmunológica (SIRI). (B-II)

Los primeros estudios de simplificación del TAR tuvieron como objetivo la reducción del número de FAR en lo que se denominó estrategia de inducción-mantenimiento, consistente en una primera fase de inducción con 3 o 4FAR seguida del mantenimiento con menos de 3fármacos.

Los resultados de los primeros ensayos en los que se evaluó esta estrategia a partir de pautas con IP de primera generación fueron desalentadores. Los estudios más recientes han explorado la simplificación a monoterapia con IP/r, tras un período de inducción con triple terapia con pautas que incluyen ITIAN, y el mantenimiento con triple terapia con 2ITIAN y un IP no potenciado (ATV) después de un período de inducción con IP/r (ATV/r).

Se ha explorado la estrategia de simplificar a monoterapia con LPV/r, tras un tiempo de inducción con triple terapia que incluye a este fármaco. El estudio OK04 incluyó a 205pacientes con CVP indetectable durante al menos 6meses (mediana: 28meses) que estaban tomando un TAR que incluía LPV/r asociado a 2ITIAN. Es un estudio aleatorizado, abierto, de no-inferioridad, que comparaba la estrategia de continuación del tratamiento triple frente a la monoterapia con LPV/r, considerando válida la reinducción con 2ITIAN si aparecía un rebrote viral. A las 48semanas el porcentaje de pacientes sin fracaso virológico fue del 90 y del 94%, respectivamente (diferencia: −4%; límite superior del IC95% para la diferencia: 3,4%, cumpliendo el criterio de no-inferioridad de la monoterapia, con o sin reintroducción de los ITIAN, frente al tratamiento triple). El porcentaje de pacientes con CVP<50copias/ml a las 48semanas (ITT), considerando las reinducciones como fallos, fue del 85% en el grupo de monoterapia y del 90% en el de continuación (p=0,31). Los episodios de viremia de bajo nivel, entre 50 y 500copias/ml, fueron más frecuentes en los pacientes tratados con monoterapia (4 frente a ninguno)325.

La terapia de mantenimiento con LPV/r fue evaluada en un ensayo clínico en el que se incluyeron 155pacientes sin TAR previo, a los que se aleatorizó en una proporción 2:1 a iniciar tratamiento con ZDV/3TC junto con LPV/r (n=104) o con EFV (n=51). Entre las 24 y 48 semanas de tratamiento y tras al menos 3 controles con CVP<50copias/ml, los pacientes que tomaban LPV/r pasaron a mantenimiento con LPV/r en monoterapia. Considerando fracaso a cualquier viremia detectable, a las 96 semanas de seguimiento el 48% de los pacientes en tratamiento con LPV/r y el 61% con EFV presentaban CVP<50copias/ml (IC95% de la diferencia: −29-4%; p=0,17). En un nuevo análisis en el que se incluyeron como respondedores a los pacientes que tras reintroducir los mismos ITIAN consiguieron de nuevo CVP<50copias/ml, el 60% de pacientes en tratamiento con LPV/r y el 63% con EFV respondieron al tratamiento (IC95%: −19-13%; p=0,73). Se objetivaron viremias de bajo nivel en los pacientes en monoterapia. Las alteraciones lipídicas de grado 3-4 fueron más frecuentes en el grupo del LPV/r326.

En estos 2estudios se pone de manifiesto la importancia del periodo durante el cual la CVP permanece indetectable antes del paso a monoterapia. Otros estudios, como el KalMo327, confirman estos resultados, pero en el caso del MOST328 hubo que suspenderlo precozmente. Se trataba de un ensayo clínico en el que se incluyeron pacientes con carga viral indetectable que se aleatorizaron a continuar con el mismo tratamiento o a pasar a monoterapia con LPV/r. El objetivo primario fue el fallo virológico en el SNC y/o en el tracto genital. El fallo virológico a nivel sanguíneo se definió como la presencia de 2cargas virales consecutivas >400células/μl. Se incluyeron 60 pacientes; 6 pacientes de la rama de monoterapia presentaron fallo virológico, todos ellos con una cifra nadir de linfocitos CD4+<200células/μl y en las primeras 24semanas de tratamiento. Además, 5 de ellos tenían una CVP elevada en LCR y 4, sintomatología neurológica. La reintroducción de los ITIAN bloqueó de nuevo la replicación viral. Los autores concluyeron que esta es una estrategia que no puede recomendarse de forma general y que hay que seleccionar a los pacientes.

La estrategia de mantenimiento con un IP/r ha sido también explorada con ATV/r329,330 y DRV/r331–340.

Se dispone de resultados preliminares de 2estudios piloto, abiertos, de un solo brazo de simplificación a ATV/r: el ACTG 5201329 y OREY330. En el estudio OREY se incluyeron 61pacientes que no habían tenido ningún fracaso previo (CVP<50copias/ml, al menos 24 semanas). En el análisis a las 48 semanas, el 79% de los pacientes tenía una CVP<400copias/ml. La reintroducción de la triple terapia fue generalmente satisfactoria (7 de 9pacientes). El desarrollo de mutaciones primarias a IP fue raro330. No se han realizado estudios aleatorizados con ATV/r en monoterapia.

Con DRV/r, se han realizado 2ensayos clínicos aleatorizados importantes, el MONET y el MONOI. En el estudio MONET331 se incluyeron 256pacientes en TAR con 2ITIAN y un ITINN o un IP/r sin experiencia previa a DRV/r ni historia de fallo virológico, con carga viral indetectable (<50copias/ml) durante al menos 6meses. Se les aleatorizó a DRV/r (800/100 QD) (n=129) en monoterapia o en combinación con 2ITIAN optimizados (n=127). Se trata de un estudio de no-inferioridad en el que el objetivo primario fue el tiempo hasta la pérdida de la respuesta virológica (TLOVR). Se definió el fracaso terapéutico por la presencia de 2determinaciones consecutivas de CVP>50copias/ml antes de la semana 48 o por la suspensión del tratamiento en estudio. En el análisis a la semana 48 se confirmó la no-inferioridad de la rama de DRV/r en monoterapia. En el análisis por ITT, considerando el cambio de tratamiento como un fracaso, el 85,3% de los pacientes que tomaban DRV/r frente al 84,3% de los que tomaban además 2ITIAN presentaban CVP indetectable (diferencia: −1; límite inferior del IC95%: −9,9). En cuanto a la aparición de resistencias, se detectó un paciente por rama con resistencia genotípica, pero no fenotípica, a DRV. En la semana 96 no pudo demostrarse la no-inferioridad de la rama de monoterapia en el análisis primario (CVP<50copias/ml, TLOVR, cambio=fracaso): 78% frente a 82% en los brazos de monoterapia y triple terapia, respectivamente (IC95%: −14,3-5,8%)332. Las diferencias en favor de la triple terapia se mantenían en un análisis efectuado en la semana 144: 69% frente al 65% (diferencia: −5,9%; IC95%: −16,9-5,1%)333. En general, la tasa de blips y discontinuaciones fue superior en la rama de monoterapia, si bien en la mayoría de los casos se observó una resupresión posterior con el mismo tratamiento o tras intensificación335. De hecho, a las 144 semanas, en el análisis por ITT sin considerar como fracaso la reintroducción de nucleósidos, la monoterapia cumplió el criterio de no-inferioridad respecto a la terapia triple (84% frente al 83,5%; IC95%: −8,7-9,7%)333.

En el estudio MONOI337 se incluyeron pacientes en TAR que presentaban CVP<400copias/ml durante los 18 meses previos y CVP<50copias/ml en el momento de la inclusión, sin historia de fallo virológico a IP y que no habían recibido nunca DRV/r. Constaba de 2fases: en la primera se introducía en el tratamiento DRV/r en la semana −8 y en la segunda se les aleatorizaba en proporción 1:1 a DRV/r (600/100mg BID) o a DRV/r (600/100 BID)+2ITIAN. El objetivo primario fue la proporción de pacientes que mantenían la respuesta virológica en la semana 48 (CVP<400copias/ml), aunque el seguimiento fue más prolongado. En la fase inicial se incluyeron 242 pacientes y se aleatorizaron 226. En el análisis por protocolo, DRV/r en monoterapia logró demostrar la no-inferioridad (delta 10%) frente a la triple terapia (94,1% frente al 99,0%; IC95%: −9,1-0,8%), pero no en el análisis por ITT (87,5% frente al 92%; IC95%: −11,2-2,1%). Se produjeron 3fracasos virológicos (>400copias/ml) en pacientes con DRV/r en monoterapia, sin detectarse mutaciones de resistencia para DRV, y con posterior resupresión viral tras la reintroducción de los ITIAN. Los factores asociados con fracaso virológico en los pacientes en monoterapia con DRV/r fueron la presencia de un blip inicial, un menor tiempo en TAR antes de la monoterapia y una adherencia menor del 100% durante la monoterapia338. En la semana 96, en el análisis por ITT, 91 de los 103 pacientes del brazo de la monoterapia (88%; IC95%: 81-94) y 87 de 104 en el brazo de la triple terapia (84%; IC95%: 75-90) presentaron CVP indetectable. Por protocolo fueron 95 y 90%, respectivamente. Entre la semana 48 y la 96 se produjeron 6fracasos virológicos: 2 en el brazo de la monoterapia y 4 en el de la triple terapia. Las causas principales fueron baja adherencia e interrupción del tratamiento. En los casos de fracaso en la monoterapia la reintroducción de los ITIAN hizo recuperar la CVP indetectable. No aparecieron mutaciones de resistencia a DRV ni acumulación de mutaciones a ITIAN en los pacientes que fracasaron339. Si bien 2 pacientes con CVP indetectable presentaron síntomas neurológicos (cefalea y crisis convulsiva en un paciente con epilepsia no tratada) con carga viral detectable en el LCR, el análisis citobioquímico del LCR en ambos casos fue normal. Este hallazgo cuestionaría la capacidad de la monoterapia para mantener la supresión del VIH-1 en el SNC. Recientemente se han presentado los datos de redistribución de grasa corporal, observándose menores cambios en la rama que no llevaba ITIAN, al igual que en otros estudios previos340.

Recientemente se han publicado los resultados de una revisión sistemática de los ensayos clínicos aleatorizados en los que se comparó la terapia de mantenimiento con IP/r solos frente a la triterapia en pacientes suprimidos341. Se analizaron los datos de 10ensayos clínicos, que incluyeron un total de 1.189pacientes. Con el criterio de valoración más conservador (CVP<50copias/ml en 2determinaciones consecutivas), el cociente de riesgos de supresión virológica a las 48 semanas de la monoterapia en comparación con la triterapia en el análisis por ITT fue de 0,94 (IC95%: 0,89-1,00) y en el análisis por protocolo de 0,93 (IC95%: 0,90-0,97). La reintroducción de los ITIAN en 44pacientes con fracaso virológico logró la resupresión viral en el 93% de los casos. Los autores concluyen que los pacientes virológicamente bien suprimidos con una adherencia excelente podrían optar por la monoterapia de mantenimiento con IP/r si se considera de gran importancia evitar las complicaciones a largo plazo de los nucleósidos que están recibiendo. El incremento absoluto del riesgo de fracaso virológico al año con la monoterapia se sitúa aproximadamente en el 10-13% en el peor de los casos, con una alta probabilidad de recuperar el control virológico cuando se reintroducen los ITIAN. La monoterapia no sería una opción para médicos y pacientes que no estén dispuestos a aceptar ese riesgo. La ausencia de resultados de seguimiento a largo plazo y la escasez de datos en relación con la replicación del VIH-1 en el SNC son también obstáculos para recomendar un uso más extendido de esta estrategia.

Una nueva estrategia terapéutica, actualmente en evaluación, es la simplificación a una pauta de biterapia con 3TC y un IP/r en pacientes con supresión de la replicación viral bajo un régimen de triple terapia. Esta estrategia se ha explorado en un ensayo clínico piloto realizado recientemente en Italia342, en el cual se incluyeron 40pacientes tratados con un régimen de ATV/r+2ITIAN que tenían la CVP<50copias/ml durante al menos un periodo de 3meses. Alcanzaron la semana 48 del estudio 38 pacientes. La simplificación del tratamiento a ATV/r+3TC fue segura y eficaz. Dos pacientes presentaron fracaso virológico, en ambos casos sin mutaciones de resistencia y con resupresión de la replicación viral tras la reintroducción de los ITIAN. En ambos pacientes las concentraciones plasmáticas de ATV fueron indetectables. Más recientemente se ha comunicado que a las 96 semanas tras el inicio del estudio el 85% de los pacientes continuaba presentando CVP indetectable en el análisis por ITT)343. Esta estrategia se está evaluando actualmente en un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado (Estudio SALT-GeSIDA 7011; clinicaltrials. gov: NCT01307488).

Se trata de una estrategia de inducción-mantenimiento que consiste en iniciar un tratamiento con ATV/r y posteriormente suspender RTV con el fin de evitar los efectos secundarios que produce este, incluso a dosis bajas. Los estudios más significativos son el INDUMA y el ARIES. El INDUMA344 es un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico de no-inferioridad, en el que se incluyeron 252pacientes sin TAR previo, que iniciaron un tratamiento de inducción con 2AN+ATV/r. Entre las semanas 26 y 30, los que tenían CVP<50 copias/ml y seguían con el tratamiento (n=172) se aleatorizaban 1:1 a continuar con el mismo tratamiento o a recibir 2ITIAN+ATV 400mg QD, con un seguimiento de 48 semanas. La variable primaria fue la proporción de pacientes que mantenían CVP<50copias/ml a las 48 semanas. La mitad de los pacientes llevaban ABC/3TC como pareja de ITIAN. En la semana 48 la rama de ATV demostró no-inferioridad con respecto a la de ATV/r (la proporción de pacientes con CVP<50copias/ml fue 75% (n=85) en la rama de ATV/r y 78% (n=87) en la rama de ATV (diferencia: 2,9; IC95%: −9,8-15,5). En cuanto al perfil de seguridad, se produjeron menos casos de hiperbilirrubinemia y de dislipidemia en la rama de ATV. Los autores concluyeron que esta es una opción para pacientes que no toman tenofovir. No se detectaron resistencias frente a IP en los pacientes que presentaron fracaso virológico de ninguno de ambos brazos.

De forma similar, el estudio ARIES345,346 es un ensayo clínico abierto, multicéntrico, de no-inferioridad, en el que se incluyó a pacientes sin TAR previo a los que se pautó ABC/3TC+ATV/r y posteriormente, en la semana 36, se aleatorizaron en razón 1:1 a seguir con el mismo régimen o a suspender RTV durante 48 semanas, si la CVP era <50copias/ml y previamente no habían presentado fallo virológico. Se aleatorizaron 419pacientes, incluyéndose en el análisis a los 379 (90%) que completaron las 48 semanas de seguimiento. El objetivo primario fue la proporción de pacientes con CVP<50copias/ml en la semana 48 (TLOVR). Los autores observaron que la eficacia de ambos tratamientos es similar, independientemente de la CVP basal (86% frente al 81% en los brazos de ATV y ATV/r, respectivamente (IC95%: −1,75-12,48), siendo infrecuente el fallo virológico (2%). La eficacia se mantuvo en el análisis efectuado a las 144 semanas, y tanto el perfil lipídico como los valores de bilirrubina fueron más favorables en el grupo de simplificación a ATV347.

La simplificación a una pauta con ATV no potenciado en combinación con ABC/3TC en pacientes HLA-B*5701-negativos con supresión virológica (<75copias/ml) durante al menos 6meses con un régimen de ATV/r+TDF/FTC se ha evaluado recientemente en el estudio ASSURE, un ensayo clínico abierto en el que 296pacientes fueron aleatorizados en proporción 2:1 a recibir ATV+ABC/3TC (n=199) o a continuar con la pauta previa de ATV/r+TDF/FTC (n=97). El objetivo principal de este estudio fue demostrar la no-inferioridad (delta: 12%) de ATV+ABC/3TC, y su variable principal la proporción de pacientes con CVP indetectable (<50copias/ml) en la semana 24 mediante un análisis TLOVR. En una comunicación preliminar de los resultados se ha informado que en la semana 24 presentaban CVP indetectable el 86,9% de los pacientes de la rama de ATV+ABC/3TC frente al 86,6% de los que continuaron recibiendo ATV/r+TDF/FTC (IC95%: −7,97 a −8,64%). Así pues, la pauta de ATV+ABC/3TC cumplió el criterio predefinido de no-inferioridad348. Además, en el grupo de ATV+ABC/3TC se observó una mejoría significativa de los biomarcadores del metabolismo óseo (fosfatasa alcalina, PTH, telopéptido C y osteocalcina)348.

La reducción del número de comprimidos y/o de dosis puede conseguirse sustituyendo el IP por un FAR de otro grupo o utilizando fármacos que se presentan coformulados. Se ha evaluado la sustitución del IP/r por EFV, NVP o ABC y también por otro IP/r que se pueda administrar en QD.

Se han realizado múltiples estudios evaluando esta estrategia, muchos de ellos no comparativos. La mayoría de los ensayos comparativos incluyeron un escaso número de pacientes y casi todos se realizaron a partir de pautas con IP de primera generación. En general, esta estrategia fue comparable o mejoró los resultados virológicos en relación con la pauta comparadora con IP no potenciados de primera generación349–353.

En un estudio más reciente, que incluyó 262pacientes que realizaban TAR basado en IP/r y con CVP<50copias/ml, se cambió el mismo a EFV en una pauta QD (EFV+ddI+3TC) o BID (EFV con los ITIAN de base). El estudio fue abierto, aleatorizado y de no-inferioridad y su objetivo primario fue el mantenimiento de supresión virológica en la semana 48. La pauta QD no fue inferior a la BID. En general, ambas pautas se asociaron con una baja tasa de fallo virológico y con una mejora importante de la satisfacción de los pacientes, de la adherencia y de la calidad de vida. Los autores concluyeron que el cambio de un IP/r a EFV es seguro y bien tolerado354.

Como en el caso de EFV, la mayoría de los ensayos en los que se ha evaluado esta estrategia han incluido un escaso número de pacientes y casi todos se realizaron a partir de pautas con IP de primera generación En general, la eficacia terapéutica a las 24-48semanas fue similar a la pauta de continuación con el IP no potenciado, y en la mayoría se observó una mejoría del perfil lipídico355–357. En uno de los estudios la eficacia virológica fue mayor en el grupo de simplificación358. En un estudio español reciente (MULTINEKA) se aleatorizó a 67 pacientes en TAR estable y con CVP<50copias durante al menos 6 meses a recibir LPV/r con NVP o con 2ITIAN. A las 48 semanas de tratamiento no se detectó fracaso virológico en ninguno de los pacientes. Se describió un posible beneficio en la toxicidad mitocondrial en los pacientes aleatorizados a NVP359.

NVP está contraindicada en mujeres con >250linfocitos CD4+/μl y en varones con >400linfocitos CD4+/μl por riesgo de hepatotoxicidad grave. Sin embargo, varios estudios independientes360–365 han coincidido en señalar que cuando se introduce NVP como una estrategia de simplificación en pacientes pretratados con cifras de linfocitos CD4+ por encima de esos límites, el riesgo de toxicidad es mucho menor que en los pacientes que previamente no han realizado TAR. Estos resultados son suficientemente consistentes y han llevado a modificar la ficha técnica del producto (véase ficha técnica).

Los resultados de los ensayos clínicos que han evaluado esta estrategia no han sido concluyentes y han puesto de manifiesto el riesgo de fracaso virológico que la misma lleva asociado.

En el estudio TRIZAL y en otros la eficacia fue similar, pero se observó una mayor incidencia de fracasos en pacientes que previamente habían recibido tratamientos subóptimos366–368. En el estudio TRIZEFAL 209pacientes fueron aleatorizados a recibir ZDV/3TC/ABC en combinación fija con EFV o LPV/r, durante 24-36 semanas. Los pacientes que alcanzaron una CVP<50copias/ml en ambos brazos continuaron con ZDV/3TC/ABC. A las 72 semanas, en el análisis por ITT, solo el 31 y el 43%, respectivamente, mantuvieron la CVP indetectable; el 34 y el 25% de ellos cambiaron la pauta por toxicidad369.

En distintos estudios se ha puesto de manifiesto la existencia de un riesgo elevado de fracaso terapéutico y desarrollo de mutaciones a ITIAN cuando se utilizan pautas de simplificación con 3TC/ABC+TDF370 y 3TC+ddI+TDF, por lo que, pese a su sencillez, ambos regímenes se desaconsejan como estrategia de simplificación.

En el ensayo NEFA se aleatorizaron 460pacientes en tratamiento con 2ITIAN+un IP, y con CVP<200copias/ml durante al menos 6 meses371, a recibir NVP (n=155), EFV (n=156) o ABC (n=149). El 50, el 58 y el 46% de los pacientes, respectivamente, habían recibido previamente regímenes de TAR subóptimos con uno o 2ITIAN. La eficacia terapéutica (CVP<200copias/ml) por ITT a las 48 semanas fue similar en los 3grupos (77, 72 y 77%; p=NS). Se produjeron más fracasos virológicos con ABC (6% con NVP, 4% con EFV y 12% con ABC; p<0,05), sobre todo en los pacientes que habían recibido previamente tratamientos subóptimos. Estos resultados se han confirmado a los 3años372. El análisis genotípico de las cepas de los pacientes con fracaso virológico evidenció un mayor número de mutaciones de resistencia asociadas a ITIAN entre los que recibieron ABC368. El número de pacientes que suspendió el tratamiento por efectos adversos fue menor en el grupo de ABC (17% con NVP, 17% con EFV y 6% con ABC; p<0,01). La simplificación a cualquiera de los ITINN, sobre todo a NVP, produjo beneficios en el perfil lipídico, con reducción del colesterol no-HDL con ABC. Los niveles de triglicéridos se redujeron en los 3brazos. Los marcadores de resistencia a la insulina mostraron una tendencia a la mejoría. Sin embargo, no mejoraron las alteraciones en la distribución de la grasa373,374.

El ATV es un IP de dosificación QD con buen perfil metabólico que ha permitido una nueva estrategia de simplificación en la que un IP sustituye a otro.

El SWAN es un estudio abierto en fase IIIb, en el que 419pacientes en tratamiento estable con IP (potenciado o no) y con CVP indetectable se aleatorizaron 2:1 a ATV 400mg QD (en caso de tomar TDF se pautó ATV/r 300/100mg) (n=278) o a continuar con el IP (n=141). A la semana 48 el fracaso virológico fue menor en los que se simplificó el TAR a pautas con ATV (7% frente a 16%; p<0,01)375. En cuanto a la seguridad, las suspensiones del tratamiento fueron más frecuentes en los pacientes del grupo control que en los que simplificaron a ATV (21% frente al 34%; p<0,01) y el perfil lipídico fue mejor en el grupo que simplificó a ATV. Los datos de los estudios ATAZIP y SIMPATAZ confirman la seguridad y la eficacia de esta estrategia de simplificación, en este caso cambiando LPV/r por ATV/r376,377.

El estudio REAL es un ensayo clínico en el que se incluyó a 201pacientes en TAR estable durante al menos 12semanas con pautas que contenían un IP administrado BID, con CVP indetectable y lipohipertrofia, a los que se aleatorizaba a continuar con el mismo tratamiento o cambiar el IP a ATV/r (300/100mg). El control inmuno-virológico se mantuvo, se observó una mejoría del perfil lipídico en la rama de ATV pero no se objetivaron diferencias en cuanto a la composición corporal tras 96 semanas de seguimiento378.

Otra estrategia es la evaluada en el estudio AI424-067379, un ensayo abierto en el que se incluyeron 246pacientes en tratamiento con un IP/r y con hiperlipidemia y CVP<50copias/ml. Se aleatorizaron los pacientes a cambiar a ATV (400mg) en el día 1 (cambio inmediato) o mantener su tratamiento y cambiar a ATV (400mg) a las 24semanas (cambio retrasado). A las 12semanas, los pacientes que cambiaron a ATV mostraron una mejoría significativa de las cifras de colesterolLDL (−15 y +1%, respectivamente; p<0,0001). Los 2grupos tuvieron una eficacia virológica similar a las 48semanas, aunque la frecuencia de fracaso terapéutico (CVP>50copias o discontinuación del tratamiento) superó el 20% en ambos. Los autores concluyeron que el cambio inmediato o diferido de un IP potenciado a ATV no potenciado en pacientes con hiperlipidemia se asocia con mejoría en los parámetros lipídicos sin pérdida de la supresión virológica.

El cambio a un régimen QD es una de las formas de simplificación más atractivas en pacientes virológicamente suprimidos con pautas más complejas. Los resultados de un metaanálisis sugieren que con las pautas QD la adherencia es mejor que con los regímenes BID380. El cambio a una pauta QD en pacientes que han alcanzado la supresión virológica con pautas más complejas se ha evaluado en varios ensayos clínicos.

En un ensayo clínico realizado en Francia se aleatorizaron 355pacientes virológicamente suprimidos con pautas que contenían IP (la mayoría no potenciados) a seguir con su TAR o cambiar a una terapia QD (ddI+FTC+EFV). En la semana 48 seguían con CVP indetectable el 87% de los pacientes de la rama QD y el 79% de los que no habían cambiado el tratamiento (p<0,05)381. En un estudio español no aleatorizado se analizó a 169pacientes virológicamente suprimidos con TAR, de los que 84 siguieron con el mismo régimen de TAR y 85 cambiaron a una pauta con ddI+TDF+NVP QD; la eficacia virológica de la pauta QD fue buena (86% frente al 76% por ITT), pero el número de linfocitos CD4+ disminuyó en la rama QD (decremento medio de 95células/μl)382.

Otros ensayos clínicos han confirmado que la combinación ddI+TDF es eficaz virológicamente pero que con ella la recuperación de linfocitos CD4+ es menor o incluso se produce una caída del número de CD4+ aunque la CVP esté suprimida. Este descenso era más patente cuando se administraban las dosis estándar (plenas) de ddI383. Los regímenes de administración QD que contengan la combinación ddI+TDF deben evitarse. De hacerlo, se debe reducir la dosis de ddI a 250mg/día en pacientes con más de 60kg de peso y a 200mg/día en pacientes por debajo de dicho peso.

Con la aparición de las combinaciones a dosis fijas de ITIAN administrados QD las pautas de TAR se han simplificado aún más. Estas pautas se emplean cada vez más en el TAR de inicio, y diversos ensayos clínicos han demostrado que son eficaces y seguras en simplificación. El SWEET es un ensayo clínico en el que 234pacientes en tratamiento durante al menos 6meses con ZDV/3TC (coformulados)+EFV y con CVP<50copias/ml se aleatorizaron a TDF/FTC (coformulado)+EFV o a seguir con el mismo tratamiento. A las 24 semanas se observó una mejoría en las cifras de hemoglobina y en el perfil lipídico en la rama de TDF/FTC, manteniéndose la respuesta al tratamiento (CVP<50copias/ml; 93% frente al 88%; p=0,26). A las 48 semanas384 el 5% de los pacientes que continuaron con ZDV/3TC y el 3% de los que cambiaron a TDF/FTC discontinuaron el tratamiento por efectos adversos. No se objetivaron diferencias estadísticamente significativas de eficacia virológica entre las 2ramas (85% de los pacientes que continuaron el tratamiento frente al 88% de los que lo cambiaron tenían una CVP<50copias/ml en el análisis por ITT). En un subestudio de 100pacientes a los que se realizó DEXA del tejido graso se observó que la cuantía de grasa se mantuvo o aumentó en los pacientes que cambiaron a TDF/FTC, pero disminuyó en el grupo que continuó con ZDV/3TC (diferencia media de 448g; IC95%: 57-839g; p=0,025). No se observaron diferencias entre los 2grupos en cuanto a toxicidad renal. Los investigadores concluyeron que el cambio de ZDV/3TC por TDF/FTC en pacientes en tratamiento con EFV y respuesta virológica mantenida es seguro desde el punto de vista virológico y se asocia con un incremento de la cifra de hemoglobina y una mejoría de los parámetros lipídicos y de la distribución de la grasa corporal.

Los beneficios del cambio de ZDV/3TC a TDF/FTC fueron confirmados en un estudio español, el ensayo RECOMB. En este ensayo abierto se incluyó a 80pacientes con CVP<50copias/ml en tratamiento con ZDV/3TC (+un IP o un ITINN), a los que se aleatorizó a seguir con ZDV/3TC o cambiar a TDF/FTC. En la semana 24, el 85% de los pacientes en tratamiento con TDF/FTC presentaba una CVP<50copias/ml frente al 80% de los que recibían ZDV/3TC (p=0,77)385. Se observó además un incremento significativo de grasa en las extremidades en los pacientes cuya masa grasa basal era inferior a 7,2kg. Por último mejoraron las cifras de colesterolLDL en los pacientes de la rama de TDF/FTC. A las 72 semanas el 90% de los pacientes que recibieron TDF/FTC frente al 83% de los tratados con AZT/3TC presentaban una CVP<50copias/ml (p=0,52); la mediana de incremento de la cifra de linfocitos CD4+ fue similar. Además, en el grupo de TDF/FTC se observó un incremento progresivo de grasa en las extremidades, sobre todo si el índice de masa corporal basal era superior a 25kg/m2 y llevaban más de 5años con AZT/3TC. Otro ensayo similar es el TOTEM, en el que se incluyó a 91pacientes con CVP<400copias/ml y dislipidemia, a los que se aleatorizó a seguir con los mismos ITIAN (más del 50% de ellos con ZDV/3TC) o cambiar a TDF/FTC. En los pacientes que cambiaron se observó una mejoría significativa en el perfil lipídico (triglicéridos y colesterolLDL) a las 12semanas385.

En el estudio BICOMBO se analizaron la eficacia y la seguridad de la simplificación con ABC/3TC frente a TDF/FTC. Se trataba de un estudio aleatorizado y abierto que incluyó a 335pacientes que recibían tratamiento con un régimen que incluía 3TC, con supresión virológica durante al menos 6meses y que fueron aleatorizados a sustituir los ITIAN por las combinaciones coformuladas de ABC/3TC (n=167) o TDF/FTC (n=168)386. El estudio se diseñó para evaluar la no-inferioridad de ambas combinaciones respecto a fracaso terapéutico o virológico. En el grupo de TDF+FTC, la proporción de fracaso terapéutico fue del 13,3%, frente al 19,2% en el de ABC+3TC, no demostrándose la no-inferioridad de ABC/3TC frente a TDF/FTC (IC95%: −2-14%). Sin embargo, ABC/3TC demostró la no-inferioridad frente a TDF/FTC en el objetivo de fracaso virológico (2,4% frente al 0%; IC95%: 0,05-6%). Las suspensiones por efectos adversos fueron del 10% en el grupo de ABC/3TC frente al 5% en el grupo de TDF+FTC (p=0,004). En cuanto al perfil lipídico, las reducciones en las cifras de colesterol total, colesterolHDL, colesterolLDL y triglicéridos fueron mayores en la rama de TDF/FTC, y en un subestudio metabólico los pacientes que recibieron ABC/3TC presentaron un perfil lipídico más aterogénico387. No se hallaron diferencias significativas entre las 2ramas en lo que respecta a las concentraciones de los biomarcadores de riesgo cardiovascular388.

El incremento en la cantidad de grasa periférica y las alteraciones en la función renal o la densidad mineral ósea fueron similares. La toxicidad hepática fue muy baja en ambos grupos. La determinación previa del HLA-B*5701 podría haber modificado estos resultados.

El diseño del estudio STEAL fue similar al del BICOMBO, pero se determinó previamente el HLA-B*5701. En este estudio abierto, programado para 96 semanas, se incluyeron 357pacientes HLA-B*5701 negativos con CVP<50copias/ml, a los que se aleatorizó a sustituir la pareja de ITIAN por los combos ABC/3TC o TDF/FTC. El objetivo primario fue el fallo virológico (2determinaciones consecutivas >400copias/ml en ITT). Los objetivos secundarios incluían sida, muerte, efectos adversos, episodios graves no relacionados con sida, alteraciones metabólicas y composición corporal. El fallo virológico fue muy poco frecuente (5,6% en pacientes con ABC/3TC y 3,9% en los que tomaban TDF/FTC; IC95%: −2,8-6,1%; p=0,62). La combinación TDF/FTC se asoció con menos episodios no-sida que la formada por ABC/3TC (1,2 frente a 4,8 episodios por 100pacientes-año; HR: 0,24; IC95%: 0,08-0,73; p=0,012), debido sobre todo a una menor incidencia de episodios cardiovasculares. En el grupo de TDF/FTC se produjo un descenso significativo en la densidad mineral ósea (media de la diferencia en la puntuación t de la cadera: 0,16; IC95%: 0,08-0,23; p<0,001), aunque no hubo una mayor incidencia de fracturas389. De forma similar al estudio BICOMBO, se realizó también un estudio exhaustivo de biomarcadores de riesgo cardiovascular y no se encontraron diferencias entre los 2grupos comparativos390.

La simplificación a una pauta QD con TDF/FTC/EFV coformulados fue evaluada en un ensayo clínico abierto, aleatorizado, en pacientes con diferentes pautas de TAR virológicamente controlados391. Se incluyeron en él pacientes que presentaban una CVP<200copias/ml durante al menos 3meses. Se estratificaron en función de que estuvieran tomando ITINN o IP y se aleatorizaron 2:1 a simplificar el tratamiento a TDF/FTC/EFV coformulados (una tableta única diaria) o a seguir con el mismo tratamiento. Se evaluaron la eficacia y la seguridad en el momento basal y a las semanas 4, 12, 24, 36 y 48. Además, se valoró la calidad de vida y las preferencias de los pacientes en cuanto a los FAR. De los 300pacientes incluidos, 97 continuaron con el mismo tratamiento. A las 48 semanas, el 89% de los pacientes con TDF/FTC/EFV frente al 88% de los que continuaron con el mismo tratamiento presentaban una CVP<200copias/ml (análisis TLOVR; IC95%: −6,7-8,8%), indicando no-inferioridad de la rama de TDF/FTC/EFV. El 87% de los pacientes que cambiaron a TDF/FTC/EFV frente al 85% de los que no cambiaron el tratamiento presentaban una CVP<50copias/ml (IC95%: −5,9-11,1%). Las tasas de discontinuación fueron similares, aunque la suspensión por efectos adversos fue más frecuente en la rama de TDF/FTC/EFV (5% frente al 1%), sobre todo por sintomatología relacionada con el SNC. No se objetivaron diferencias en la tasa de filtrado glomerular, ni en la adherencia, pero sí una mejoría en la cifra de triglicéridos en la rama de TDF/FTC/EFV (−20 frente a −3 mg/dl; p=0,035). En cuanto a los datos de calidad de vida392, los pacientes en los que se simplificó el TAR referían una mejoría de muchos de los síntomas relacionados con el VIH, encontraban el nuevo tratamiento más fácil de tomar y de seguir, y lo preferían frente a los regímenes de TAR previos.

En el estudio NODY393 se evaluaron la eficacia y la seguridad de la simplificación de NVP desde una pauta convencional de 2veces al día a la de una vez al día. Se trataba de un estudio de 48 semanas, abierto, en el que se incluyeron 298pacientes estables que estaban tomando NVP 2veces al día durante al menos 12-18 semanas y presentaban una CVP<50copias/ml. Estos pacientes se aleatorizaron a continuar con el mismo tratamiento o a tomar nevirapina QD. El objetivo primario fue la seguridad hepática del tratamiento QD, para lo cual se analizó la proporción de pacientes con ALT/AST de grado 3-4, y los objetivos secundarios fueron el desarrollo de hepatitis clínica y la eficacia inmuno-virológica y clínica. Se definió la no-inferioridad con un delta del 10% para el desarrollo de hepatotoxicidad. El estudio demostró no-inferioridad por protocolo de NVP QD frente a la pauta inicial de 2veces al día.

La simplificación a una pauta QD con una coformulación a dosis fijas de RPV/TDF/FTC ha sido evaluada en el estudio SPIRIT, un ensayo clínico abierto, aleatorizado, en pacientes con supresión de la replicación viral (CVP<50copias/ml) durante al menos 6meses con un régimen de un IP/r+2ITIAN394. No se incluyeron en él pacientes que hubiesen recibido previamente ITINN o tuviesen resistencia genotípica conocida frente a estos fármacos, ni que hubiesen sido tratados previamente con más de 2pautas distintas de TAR. Los 476pacientes incluidos fueron aleatorizados a razón 2:1 a recibir RPV/TDF/FTC o a continuar con la pauta previa. El 37% de los pacientes estaban recibiendo ATV/r; el 33%, LPV/r, y el 20%, DRV/r. El objetivo principal del estudio fue demostrar la no-inferioridad (delta: 12%) de la simplificación a RPV/TDF/FTC, y su variable primaria la proporción de pacientes con CVP<50copias/ml en la semana 24 (análisis Snapshot de la FDA). En el análisis a las 24 semanas presentaban CVP indetectable el 93,7% de los pacientes del grupo tratado con RPV/TDF/FTC frente al 89,9% de los que continuaron con el régimen del IP/r (diferencia: 3,8%; IC95%: −1,6-9,1%), cumpliendo así la pauta QD de RPV/TDF/FTC el criterio de no-inferioridad predefinido. En el grupo de RPV/TDF/FTC se registraron menos acontecimientos adversos gastrointestinales y el perfil lipídico fue más favorable que en los que continuaron con IP/r, observándose diferencias estadísticamente significativas (p<0,001) a favor de RPV/TDF/FTC en todos los parámetros, incluyendo el cociente colesterol total/colesterolHDL394.

Con el desarrollo de fármacos de nuevas familias, en estos últimos años se han realizado ensayos de simplificación en pacientes multitratados, en los que se han evaluado la eficacia y la seguridad de la sustitución de ENF (parenteral) por otros FAR de administración oral. En la mayoría de los estudios se ha sustituido ENF por RAL, manteniéndose la eficacia del tratamiento395–399. Aunque la mayoría de ellos fueron estudios observacionales, se han comunicado los resultados de un ensayo clínico400 en el que se incluyó a 170pacientes con VIH-1 resistente a las 3familias clásicas de FAR, que tenían una CVP<400copias/ml durante al menos 3meses bajo tratamiento con ENF. Se les aleatorizó a razón 1:1 a seguir con ENF o a cambiar a RAL. El objetivo primario fue la proporción acumulada de pacientes con fallo virológico definido como CVP≥400 copias/ml hasta la semana 24. Se observó fallo virológico en un paciente por rama. La conclusión de los autores fue que el cambio a RAL es eficaz y bien tolerado a las 24semanas y ofrece la ventaja de la simplicidad y la tolerabilidad en relación a ENF. También se ha explorado con éxito la sustitución de ENF por otros fármacos, como ETR401.

La simplificación de pautas con IP/r a RAL fue evaluada en los estudios SWITCHMRK1 y 2402 y en el SPIRAL403. En los estudios SWITCHMRK, 2ensayos clínicos paralelos, multicéntricos, aleatorizados a doble ciego, se incluyó a pacientes virológicamente controlados y estables con 2ITIAN y LPV/r. No se excluyó a los pacientes que habían fracasado con otros regímenes terapéuticos, siempre que en el momento de la inclusión en el estudio presentaran una CVP<50copias/ml desde al menos 3meses antes. Los pacientes se aleatorizaron 1:1 a mantener LPV/r o cambiar a RAL, con la misma base de ITIAN. Los objetivos primarios fueron: porcentaje de cambio en las cifras de lípidos en la semana 12, proporción de pacientes con CVP<50copias/ml en la semana 24 (margen prefijado de no-inferioridad: −12%) y frecuencia de acontecimientos adversos a las 24semanas. Se aleatorizaron 707pacientes y se trató a 702 (350 con RAL y 352 con LPV/r). El cambio a RAL fue bien tolerado y se asoció con una mejoría significativa de los parámetros lipídicos, pero no demostró la no-inferioridad desde el punto de vista virológico en la semana 24, pues 293 de 347pacientes (84,4%) frente a 319 de 352 (90,6%) tuvieron una CVP<50copias/ml en los grupos de RAL y LPV/r, respectivamente; la diferencia observada entre los 2tratamientos en el análisis por ITT fue de −6,2% (IC95%: −11,2 a −1,3). Probablemente estos resultados fueron debidos a los criterios de inclusión de los pacientes, y más en concreto al hecho de permitir la entrada en el estudio de pacientes con fracaso virológico previo cuando se plantea sustituir LPV/r por RAL, que tienen distinta barrera genética. La enseñanza de este estudio es que se debe elegir muy bien a los pacientes cuyo tratamiento se simplifica y la estrategia de simplificación a seguir.

En el estudio SPIRAL403 los resultados fueron muy distintos. En este caso se trataba de un ensayo clínico abierto, multicéntrico, de no-inferioridad (con un límite inferior del IC95% de −12,5%), de 48 semanas de seguimiento, en el que se incluyó a 273pacientes en tratamiento con un régimen basado en IP/r, con CVP<50copias/ml durante al menos 6meses, a los que se aleatorizó 1:1 a seguir con el mismo tratamiento o cambiar el IP/r a RAL. El objetivo primario fue la proporción de pacientes sin fallo virológico a las 48 semanas. En este caso sí que se cumplió el criterio de no-inferioridad, pues a las 48 semanas el 89,2% de pacientes con RAL y el 86,6% de pacientes con IP/r no habían experimentado fracaso virológico (diferencia: 2,6%; IC95%: −5,2-10,6). Además, el cambio a RAL se asoció con una mejoría significativa del perfil lipídico y de diferentes biomarcadores asociados con arteriosclerosis (inflamación, resistencia insulínica e hipercoagulabilidad)404–406. La diferencia entre los resultados de ambos estudios se ha explicado por el diseño y especialmente por la duración de la supresión virológica previa al cambio de tratamiento, que fue mayor en el SPIRAL.

También se ha explorado la posibilidad de utilizar RAL una vez al día como simplificación. Esta estrategia se ha evaluado en el estudio ODIS407, un ensayo clínico en el que se incluyó a 222pacientes en tratamiento con un IP/r+TDF/FTC o ABC/3TC y una CVP<50copias/ml durante al menos las 24semanas precedentes, a los que se aleatorizó 1:2 a sustituir el IP/r por RAL 400mg BID (n=73) o por RAL 800mg QD (n=149). Además, a la semana 12, si no existían diferencias entre las 2ramas en cuanto a eficacia, los pacientes incluidos en la rama BID podían ser de nuevo aleatorizados a seguir BID (n=35) o a pasar a QD (n=38). Los datos publicados corresponden a las 24 semanas. Un total de 13 pacientes (5,9%) desarrollaron fracaso virológico, 12 (6,4%) en el grupo QD y uno (2,9%) en BID. La frecuencia de fracaso virológico en pacientes con resistencia a los ITIAN previos fue del 16,2% (12/74), mientras que fue inferior al 1% (1/148) en el resto (p<0,001). La frecuencia de fracaso virológico fue particularmente elevada en pacientes con mutaciones de resistencia a los ITIAN. Estos resultados ponen de nuevo de manifiesto la importancia de elegir adecuadamente los pacientes a los que se va a simplificar. Este mismo análisis es discutido en un editorial que acompaña la publicación del estudio SWITCHMRK408.

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  Es importante seleccionar muy bien los pacientes a los que se desea simplificar el TAR y la estrategia a seguir. La simplificación no se puede realizar a costa de la pérdida de eficacia virológica. Solo se puede plantear una simplificación si no ha existido fracaso previo y si se utilizan fármacos plenamente activos para mantener el éxito virológico. (A-I)

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  Los pacientes con supresión vírica prolongada (≥6meses) y buena adherencia (>90%) son los mejores candidatos a simplificación. (B-II)

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  No se recomienda simplificar de un IP/r a ABC si el paciente ha recibido previamente tratamientos subóptimos con ITIAN. (A-I)

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  Está contraindicada la simplificación a ABC asociado a TDF y 3TC o a TDF y ddI. (A-II)

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  En pacientes con riesgo cardiovascular elevado la simplificación a NVP o RAL puede añadir ventajas metabólicas. (B-I)

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  En pacientes en su primera pauta terapéutica con IP/r y con CVP indetectable se puede sustituir el IP/r por EFV, RPV, NVP o ATV (A-I) y simplificar a pautas QD como EFV+TDF+3TC (o FTC), RPV+TDF+FTC, EFV+ddI+3TC (o FTC), ATV/r+TDF/FTC o ATV+ABC/3TC. (A-I)

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  El cambio a un régimen de un único comprimido añade ventajas adicionales de adherencia. (A-I)

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  La sustitución de ENF por RAL en pacientes suprimidos virológicamente se ha demostrado eficaz y segura. (A-I)

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  Las monoterapias con DRV/r (QD) o LPV/r (BID) deben usarse de forma excepcional y siempre y cuando el paciente presente toxicidad o intolerancia a los ITIAN. Además, esta estrategia debe restringirse a pacientes que cumplan todas las siguientes condiciones: a)ausencia de fracaso previo con IP; b)CVP<50copias/ml durante al menos 6meses, y c)haber demostrado una excelente adherencia (C-I). Los pacientes con una cifra nadir de linfocitos CD4+<100células/μl pueden tener un mayor riesgo de fracaso con esta pauta terapéutica, por lo que su indicación en este contexto debe valorarse con especial cuidado.

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  Otras posibles simplificaciones deben realizarse en el seno de ensayos clínicos, no en la práctica clínica. (A-III)

Estos factores pueden clasificarse en 3grupos, según dependan del paciente, de los fármacos o del virus.

Entre los primeros, el más importante es la adherencia al tratamiento, que es el mejor predictor de respuesta virológica. Cuando se detecta un fracaso virológico sin mutaciones de resistencia debe valorarse la falta de adherencia como la causa más probable. La ausencia de mutaciones mayoritarias en el genotipo poblacional estándar (genotipo Sanger) en este escenario no excluye que puedan existir en poblaciones virales minoritarias, no detectables por las pruebas de resistencia genotípicas convencionales, especialmente frente a FAR de baja barrera genética (3TC, FTC, ITINN de primera generación e inhibidores de la integrasa). Asimismo, la aparición súbita de una CVP elevada (con valores similares a los del setpoint previo al inicio del TAR) en un sujeto tratado sugiere el abandono del tratamiento por parte del paciente.

Entre los factores que dependen del fármaco se considera en primer lugar la potencia del régimen terapéutico, la falta de concentraciones adecuadas en sangre, por malabsorción o interacciones medicamentosas, y los errores de dosificación.

Entre los factores que dependen del VIH-1, el más importante es la resistencia a los FAR, que resulta de la interacción de la capacidad replicativa y diversidad del virus y la presión farmacológica. La resistencia a los FAR puede ser transmitida a otras personas y es variable según sea el área o colectivo de pacientes estudiados y el método empleado. Las cifras de infección reciente por virus resistentes varían entre el 7,7 y el 19,2%. Se estima que en nuestro medio el 9-12% las infecciones recientes por VIH-1 tienen mutaciones de resistencia415. De hecho, la monitorización de las mutaciones M184V, K65R y K103N, que se asocian a 3TC/FTC, TDF y EFV, han demostrado una reducción significativa en años recientes, a pesar del incremento en el uso de estos fármacos416, la cual puede deberse a la administración de los mismos en forma de comprimido único, como sugiere la mayor prevalencia de tales mutaciones en pacientes que los toman por separado que en los que los toman coformulados417.

Las mutaciones que confieren resistencia a ITINN, algunas de las que confieren resistencia a los inhibidores de la integrasa (muy infrecuentes en la actualidad) o determinadas mutaciones frente a ITIAN comprometen la eficacia de los tratamientos en sujetos que no han recibido TAR previo. El uso de técnicas ultrasensibles que permiten detectar mutaciones de resistencia en variantes virales minoritarias no detectables con las técnicas convencionales (véase más adelante) ha demostrado asociarse a una mayor tasa de fracaso virológico solo en los sujetos con mutaciones minoritarias frente a ITINN que inician pautas basadas en ITINN de primera generación (NVP o EFV [OR: 3,0])100, aunque probablemente se trate de un efecto de familia.

Dos estudios de cohortes han coincidido al describir que si se logra una CVP<50copias/ml en el primer TAR, el rebrote de la CVP suele asociarse a mal cumplimiento o toxicidad y solo en muy escasas ocasiones puede atribuirse a falta de potencia, interacciones medicamentosas o problemas de absorción.

El fenómeno de la inmigración obliga a valorar asimismo el origen de los pacientes con infección por VIH-1 en situación de fracaso virológico. El uso de NVP en dosis única como profilaxis de transmisión maternoinfantil, el TAR poco potente, la escasa monitorización o problemas de distribución y almacenaje de los FAR, etc., explican el aumento de incidencia de fracaso virológico en determinados países con escasos recursos económicos. Una elevada proporción de estos pacientes son portadores de VIH-1 de subtipos no-B y, por tanto, con patrones de mutaciones de resistencia potencialmente distintos. Existe una mayor predisposición a seleccionar las mutaciones K65R, K70E, K103N, V106M, y Y181C en el subtipo C, y en general hay menos experiencia con FAR en subtipos no-B418. La prevalencia de subtipos no-B se está incrementando en España, alcanzando el 15% entre los seroconversores recientes (a partir de 2005)415. La introducción de subtipos no-B en España se ha asociado claramente con la inmigración87. Por otra parte, algunos pacientes de origen subsahariano padecen infección por VIH-2 o infección dual por VIH-1 y VIH-2. El VIH-2 desarrolla patrones diferentes de mutaciones tras la exposición a ITIAN y es intrínsecamente resistente a ITINN y ENF.

Ante un fracaso virológico es recomendable repetir la CVP para confirmarlo y cambiar el TAR lo antes posible para evitar la acumulación de mutaciones y la elevación de la CVP, facilitando de este modo la respuesta al nuevo tratamiento.

Los blips son valores aislados de CVP cerca del umbral de detección (50copias/ml, y especialmente 20copias/ml) en pacientes en TAR y con CVP suprimida, que vuelve a reportarse como suprimido en el control posterior sin cambio del TAR. Habitualmente son valores <200copias/ml. En la mayoría de los estudios los blips aislados no se asocian con un mayor riesgo de fracaso, pero sí con una mayor frecuencia posterior de blips. Sin embargo, si se presentan en más de una ocasión sí se relacionan con un incremento en el riesgo de fracaso virológico, e incluso se ha observado evolución genética y selección de resistencias durante los blips frecuentes. En un paciente con blips frecuentes debe evaluarse la potencia del TAR, y especialmente la adherencia al mismo, así como asegurarse de que el régimen de TAR administrado tenga una elevada barrera genética frente al desarrollo de resistencia.

El objetivo terapéutico es conseguir de nuevo la supresión viral mantenida (<50copias/ml). Para ello se debe instaurar un nuevo régimen con 3FAR plenamente activos siempre que esto sea posible, o sus equivalentes en caso de FAR con actividad intermedia3. No hay ningún dato respecto a pautas de solo 2FAR activos en TAR de rescate, a pesar de que potencialmente podrían ser suficientes en algunos escenarios de rescate precoz con escasa resistencia, baja CVP y cifra elevada de linfocitos CD4+, y siempre que incluyan un IP/r activo419. Cuando no pueda disponerse de 3FAR activos, se contará con otros que conserven la mayor actividad residual (estudio de resistencias) y tengan la mejor tolerabilidad posible.

No se debe retrasar el cambio de TAR. A partir de datos de los estudios TORO ya se establecieron 4factores asociados a la eficacia virológica del TAR de rescate: a)recuento de linfocitos CD4≥100células/μl (OR: 2,1; IC95%: 1,5-3,1); b)CVP basal <5log10 (OR: 1,8; IC95%: 1,2-2,6); c)haber recibido ≤10FAR los individuos multitratados (OR: 2,4; IC95%: 1,6-3,4), y d)disponer de 2 o más FAR activos en el nuevo TAR (OR: 2,3; IC95%: 1,6-3,3). En todos los estudios de rescate se han identificado como factores de mala respuesta una CVP elevada (habitualmente definida como >100.000copias/ml) y cifras bajas de linfocitos CD4+420. Estos sujetos, debido a su mayor riesgo de fracaso virológico, deben tratarse con pautas especialmente validadas y con la mayor potencia antirretroviral posible.

Para conseguir el objetivo de CVP indetectable pueden ser útiles algunas estrategias, tales como:

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  Facilitar la adherencia al TAR. La mala adherencia suele ser la causa de la mayoría de los fracasos virológicos. Antes de iniciar el TAR de rescate hay que identificar las causas de mala adherencia y se deben tomar medidas para corregirlas, pues en caso contrario se reproducirán tras el nuevo TAR de rescate. El nuevo régimen de TAR debe ser lo más cómodo de tomar y lo mejor tolerado posible. En algunos grupos de pacientes con mala adherencia al TAR se debe procurar que el tratamiento sea directamente observado, o al menos supervisado con frecuencia. No hay datos que confirmen que la adherencia sea mejor con pautas de rescate QD que con pautas BID, por lo que nunca debe escogerse una pauta QD solo para facilitar la adherencia, si no tiene la eficacia óptima para esa situación de rescate.

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  Pruebas de resistencia. La realización de una prueba de resistencia genotípica o fenotípica en cada fracaso optimiza el nuevo tratamiento, aumenta su eficacia y mejora el pronóstico de los pacientes421,422. Los resultados más útiles se obtienen si esta prueba se realiza mientras el paciente está tomando el régimen de TAR que ha fracasado. En España se usa habitualmente el genotipo. En su interpretación debe tenerse en cuenta que las mutaciones detectadas están presentes con seguridad. Sin embargo, las no detectadas pueden encontrarse en poblaciones minoritarias (menores al 15-20% de la población viral total) y pueden no detectarse en el genotipo poblacional. Cuanto más tiempo transcurra entre la suspensión del TAR y la realización del genotipo, más fácil es que desaparezcan las mutaciones, especialmente las que causan mayor deterioro en la fitness o capacidad replicativa viral, que desaparecen con mayor rapidez al ceder la presión farmacológica que las mantenía. En los casos en que se disponga de estudios genotípicos previos es muy importante valorar la suma de todos los genotipos (genotipo acumulado), pues ello ha demostrado que mejora la eficacia en la elección del nuevo régimen antirretroviral respecto a la valoración aislada del genotipo del último fracaso87,423. Existen ciertas discordancias menores, según sea el sistema con el que se realiza la interpretación de las resistencias. La concordancia mayor se observa en los ITINN (93%) y en los IP (84%); en cambio, para los ITIAN solo es del 76%. Aunque es preferible disponer de una muestra con una CVP>1.000copias/ml para realizar el genotipado de VIH-1, la rentabilidad de su realización por debajo de este valor sigue siendo elevada, por lo que en ningún caso debe dejar de realizarse el estudio de resistencias solo por este motivo, debido a su mayor riesgo de fracaso virológico424.

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  Tropismo. Debe determinarse sistemáticamente el tropismo del VIH-1 en cada fracaso virológico, exceptuando los casos en que previamente ya se haya documentado la existencia de tropismo no-R5. La determinación debe realizarse simultáneamente con el genotipo estándar, y su resultado debe ser evaluado conjuntamente con el del genotipo de la transcriptasa inversa, la proteasa y la integrasa, si procede.

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  Revisar el historial de tratamiento del paciente. Identificar FAR que no fueron tolerados en el pasado, así como identificar fracasos virológicos previos durante el tratamiento con pautas de baja barrera genética. Especialmente en aquellos episodios en que no se realizara estudio genotípico de resistencias próximo a la fecha de fracaso, debe sospecharse la presencia de mutaciones que confieran resistencia frente a 3TC/FTC o ITINN de primera generación, que en genotipos posteriores (años) pueden haber desaparecido.

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  Índice ponderado de resistencia genotípica para cada fármaco. La interpretación de las pruebas de resistencia genotípicas depende del número, del tipo y del patrón de mutaciones seleccionadas. En la actualidad se han desarrollado índices ponderados (scores) que definen la sensibilidad a determinados FAR (ATV/r, SQV/r, LPV/r, TPV/r, y ETR) basados en datos extraídos de estudios realizados en la vida real. Algunos algoritmos de interpretación, como el español de la RIS (véase más adelante) o el de Stanford (disponible en http://hivdb.stanford.edu/), ponderan el peso de las mutaciones para todos los FAR, incluidos los inhibidores de la integrasa. Estos scores marcan el «peso» o valor de cada una de las mutaciones según el grado de resistencia (valores negativos) o de hipersusceptibilidad (valores positivos), siendo de gran utilidad en la valoración de la actividad de los FAR que se plantean incluir en el TAR de rescate425. Los scores puntúan cada una de las mutaciones y finalmente se obtiene un resultado de mayor o menor susceptibilidad al fármaco.

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  Cociente inhibitorio genotípico. El cociente inhibitorio genotípico es la razón entre las concentraciones plasmáticas del fármaco y el número de mutaciones relevantes en el gen de la proteasa. Se considera un marcador predictivo de respuesta a un IP, a pesar de que en él todas las mutaciones cuentan por igual. Otra aproximación es el cociente inhibitorio normalizado, que calcula la relación entre las concentraciones mínimas plasmáticas del fármaco y el número de veces por encima de la IC50 obtenido en el fenotipo viral. A pesar de su interesante valor teórico, no se ha establecido su uso en la práctica clínica.

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  Pruebas de resistencia genotípicas con mayor sensibilidad. La PCR alelo específica y diferentes plataformas de ultradeep sequencing —454 Roche, myseq Illumina— se encuentran en un grado avanzado de desarrollo y son metodologías que permiten encontrar variantes virales minoritarias (o en baja cantidad, en porcentajes de la población viral del 0,1-15%) con mutaciones de resistencia, que no son detectadas mediante el genotipo estándar o poblacional100. Las técnicas basadas en PCR tienen la mayor sensibilidad teórica para detectar variantes minoritarias puntuales, pero presentan bastantes limitaciones técnicas. Las técnicas ultrasensibles basadas en la ultrasecuenciación (tecnología 454) aumentan la sensibilidad de detección de mutaciones minoritarias y, al disponer de secuencias completas independientes, permiten establecer nítidamente su asociación, realizar estudios filogenéticos más completos y estudiar la evolución en el tiempo de las diferentes poblaciones. Está bien establecido actualmente que la existencia de mutaciones minoritarias condiciona la respuesta a un TAR basado en ITINN de primera generación (NVP o EFV). Esto es debido a que la presencia de una sola mutación produce resistencia de alto nivel al fármaco. Es la única situación en que hasta ahora se ha podido demostrar el impacto clínico de las mutaciones minoritarias94,95. La presencia de variantes con K103N en un nivel >2.000copias/ml o >2% de la población viral se ha correlacionado con mayores tasas (OR: 47,4) de fracaso virológico a EFV426. Es de esperar que acabe confirmándose asimismo el impacto de las mutaciones minoritarias frente a otros FAR de baja barrera genética, especialmente los inhibidores de la integrasa (RAL) y 3TC o FTC. Asimismo, es posible que sean determinantes respecto a FAR con mayor barrera genética, pero en las situaciones en que, existiendo ya mutaciones que comporten una resistencia de nivel bajo/intermedio, la detección de otras mutaciones (aunque por debajo del 15-20%) pueda comportar un incremento significativo de la resistencia, por ejemplo frente a ETR. Contrariamente, la presencia de mutaciones minoritarias no tiene impacto en la respuesta a pautas triples basadas en IP/r en pacientes sin tratamiento previo427,428.

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  Monitorización plasmática de las concentraciones de fármacos. Es poco útil en la actualidad en la optimización de un TAR de rescate debido a la existencia de datos clínicos muy sólidos con las pautas actuales de rescate y a la variabilidad interindividual de los niveles plasmáticos de los FAR. En casos seleccionados, puede ayudar a optimizar el TAR, mejorando así su eficacia429 (véase el apartado de farmacocinética).

Los ensayos clínicos aleatorizados que han evaluado la eficacia de diferentes combinaciones de FAR en tratamientos de segunda línea son escasos. El objetivo terapéutico es la resupresión de la CVP (<50copias/ml). Los cambios precoces evitan la acumulación de mutaciones y permiten secuenciar FAR, incluso dentro de cada familia. Con los FAR actualmente disponibles resulta sencillo diseñar un TAR de rescate precoz, aunque siempre se debe contar con una prueba de resistencias y tropismo del VIH-1.

En el caso de pacientes que iniciaran el tratamiento con 3ITIAN, las mutaciones más frecuentes son: la M184V/I con TAM, si el esquema incluía ITIAN timidínicos, o con la K65R (TDF) o L74V y Y115F (ABC), si el TAR incluía ITIAN no timidínicos.

Si el fracaso es con una pauta con 2ITIAN y un ITINN, una única mutación (por ejemplo: K103N, L100I, Y181C) es capaz de generar resistencia de alto nivel a EFV y NVP. El patrón de mutaciones es ligeramente distinto según que la pauta incluya NVP (Y181C, K103N, G190A, K101E, A98G) o EFV (K103N, L100I, Y188L, G190A, K101E). El fracaso virológico se acompaña habitualmente de otras mutaciones a ITIAN (M184V, L74V o K65R) con una incidencia superior a lo que ocurre cuando el primer régimen está compuesto por 2ITIAN y un IP/r, que protege mejor la actividad de los ITIAN. Un cambio precoz evita la acumulación de mutaciones de resistencia que comprometería la eficacia de los ITINN de nueva generación. En este escenario la utilización de ETR puede estar comprometida según sea el patrón de mutaciones seleccionado (véase más adelante). Aunque ha existido debate acerca de si los fracasos a NVP seleccionan mayor resistencia frente a ETR que los fracasos a EFV, debido a que el patrón de mutaciones que finalmente se selecciona es complejo, en el análisis con mayor poder estadístico realizado sobre un estudio aleatorizado (estudios DUET, con 599pacientes tratados) los fracasos previos a NVP no se asociaron con una peor respuesta a ETR que los fracasos a EFV, aunque su impacto pudo quedar diluido por la actividad de DRV/r420.

El uso de IP/r en el primer TAR ha reducido significativamente el número de fracasos virológicos y la selección de mutaciones frente a los IP y a los FAR acompañantes. Todos los IP/r tienen una elevada barrera genética y, de hecho, solo excepcionalmente aparecen mutaciones primarias o secundarias frente al IP en un primer fracaso virológico, aunque nunca condicionan resistencia fenotípica al IP. El desarrollo de resistencias en los IP es un proceso gradual que requiere la acumulación de varias mutaciones en el gen de la proteasa. Existen mutaciones seleccionadas específicamente por un IP (no potenciado) que no presentan resistencia cruzada con otros IP. Se consideran mutaciones específicas o signature mutations: D30N (NFV), I47A y L76V (LPV), G48V (SQV), I50L (ATV) o I50V (FPV y DRV), y alguna de ellas puede, por el contrario, producir hipersusceptibilidad a otros IP: la I47A confiere elevada resistencia fenotípica a LPV (>100veces), resistencia cruzada con FPV e hipersusceptibilidad a SQV; la I50L causa hipersusceptibilidad a todos los IP excepto a ATV, y la I50V causa resistencia a LPV, FPV y DRV e hipersusceptibilidad a TPV. Otras mutaciones, en cambio, causan resistencia cruzada a la mayoría de IP (I54L, I84V). La continua aparición de nuevas mutaciones obliga a consultar las bases de datos específicas con información actualizada sobre patrones de resistencia y su significado clínico (Los Álamos, Universidad de Stanford, o la Plataforma de Resistencias de la RIS). El rescate de un tratamiento a 2ITIAN más un IP/r debe realizarse con 3FAR activos, que pueden incluir ITINN, ITIAN, IP/r y otros de las nuevas familias.

Con frecuencia, el fracaso virológico del primer TAR puede seleccionar mutaciones de resistencia (M184V, K65R, L74V, etc.) que comprometen la actividad de ABC y parcialmente también la de TDF. Ello obligaba utilizar ITIAN timidínicos (AZT especialmente, o d4T) en los tratamientos de segunda línea, que se han asociado con toxicidad crónica y a menudo irreparable (toxicidad mitocondrial, lipoatrofia, resistencia insulínica y otras alteraciones metabólicas). Actualmente se puede evitar el uso de estos análogos timidínicos gracias a su sustitución por FAR de las nuevas familias.

Si se pretende utilizar un IP/r, DRV/r ha demostrado ser más eficaz que LPV/r en determinadas situaciones en este entorno de rescate «precoz» o con fracaso limitado a pautas previas (estudio TITAN).

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  El cambio del TAR por fracaso virológico debe efectuarse de modo precoz para evitar la acumulación de mutaciones y facilitar la respuesta al nuevo tratamiento. (A-II)

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  El TAR nuevo debe contener 3fármacos totalmente activos según los estudios de resistencia, o su equivalente si se incluyen fármacos parcialmente activos. (A-I)

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  Se debe conseguir CVP indetectable (<50copias/ml) en cualquier tratamiento de rescate. (A-I)

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  Se debe realizar un estudio de resistencias y una prueba de tropismo para confeccionar el mejor régimen alternativo (A-II). La prueba de resistencias debe realizarse mientras el paciente está recibiendo el tratamiento fallido o lo más precozmente posible tras la suspensión. Si se dispone de pruebas genotípicas previas, debe tenerse siempre en cuenta el conjunto total de mutaciones detectadas (genotipo acumulado). (A-II)

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  En la elección del nuevo TAR se deben analizar las causas que motivaron el fracaso (adherencia o interacciones medicamentosas), la historia farmacológica, las toxicidades que haya presentado y las mutaciones de resistencia previas. (B-II)

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  En fracasos a una primera línea de TAR triple basada en ITINN de primera generación, el TAR de rescate basado en ETR es inferior al basado en un IP/r, por lo que ETR no constituye una elección preferente en este contexto. (A-I)

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  DRV/r (600/100mg BID) ha demostrado superioridad frente a LPV/r BID como IP/r de elección en tratamiento de rescate precoz, siendo el fármaco de elección. Los estudios tienen suficiente poder estadístico para confirmar esta superioridad si existe al menos una mutación primaria en la proteasa, pero no si no existe ninguna (A-I). Puede utilizarse la dosificación 800/100mg QD en sujetos que no hayan recibido previamente IP, y/o que habiéndolos recibido no presenten mutaciones para DRV ni mutaciones primarias en la proteasa. (A-I)

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  Deben evitarse los análogos de timidina en el tratamiento de rescate si existen otras alternativas. (A-I)

El tratamiento tras el fracaso virológico de al menos 2líneas de TAR se ha denominado terapia de rescate avanzado. En esta situación la mayoría de los enfermos han experimentado fracaso con las 3familias de FAR más utilizadas: ITIAN, ITINN e IP. Sin embargo, en los estudios genotípicos todavía existen algunos FAR que conservan actividad moderada o elevada frente al VIH-1.

Existen numerosos ensayos clínicos que han comparado diferentes tratamientos de rescate. En todos ellos se han utilizado un IP/r, una pareja de ITIAN y el fármaco nuevo en evaluación. Son estudios difícilmente comparables entre sí por la heterogeneidad de la población, de los tratamientos previos, de los criterios de eficacia, del tiempo de seguimiento y del tipo de terapia optimizada utilizada dependiendo de los fármacos disponibles comercialmente en la época de realización del estudio.

Tanto ENF como TPV/r, DRV/r, ETR, MVC y RAL han demostrado superioridad frente a placebo en todos los parámetros de eficacia en sus respectivos estudios principales, siempre en combinación con el mejor tratamiento optimizado disponible en el momento de realización del estudio432–438.No existen estudios comparativos entre ellos en TAR de rescate.

Se han identificado 19mutaciones en 14posiciones de aminoácidos (L10V, L24I, M36I, K43T, M46L, I47V, I50L/V, I54A/L/M/V, I54L, Q58E, T74P, L76V, V82L/T, N83D y I84V) asociadas con resistencia a TPV. Según el «peso» que tengan en la respuesta al tratamiento con TPV (favorezcan la respuesta, tengan un impacto reducido o un gran impacto en la resistencia) se les ha dado un valor en el score actualizado (L10V: 1; L24I: −2; M36I: 2; K43T: 2; M46L: 1; I47V: 6; I50L/V: −4; I54A/M/V: 3; I54L: −7; Q58E: 5; T74P: 6; L76V: −2; V82L/T: 5; N83D: 4, y I84V: 2). En la elaboración de este score se ha tenido en cuenta la eficacia de la medicación que acompañaba a TPV. Cuando el score era ≤3 la respuesta en las semanas 8 y 48 es máxima y mínima si el score es >10. La proporción de pacientes que respondían aumentaba cuanto mayor era la eficacia del régimen acompañante439. Su perfil de mutaciones que le confieren resistencia difiere ligeramente del de DRV, por lo que puede plantearse su uso en el rescate de determinados fracasos a DRV. No obstante, ambos comparten las mutaciones L33F, I47V, I54M, T74P y I84V, por lo que es realmente infrecuente encontrarse con cepas en las que la diferencia de actividad estimada entre ambos sea clínicamente significativa.

Debido a que requiere una dosis mayor de RTV (200mg BID), tiene un peor perfil de interacciones farmacocinéticas, posee una incidencia de trastornos lipídicos y digestivos menos favorable que DRV (a pesar de que no se han comparado directamente), y a que no hay experiencia de su utilización con MVC, ETR o RAL, su uso ha quedado restringido a aquellos casos en que su actividad residual estimada sea claramente superior a la de DRV/r BID, y no se requiera el uso de ETR (contraindicada con TPV/r).

Presenta una alta afinidad por la proteasa y es muy potente in vitro e in vivo frente a la cepa salvaje y las mutantes con resistencias a múltiples FAR, incluyendo IP/r. Tiene un patrón relativamente específico de mutaciones en la proteasa, diferenciado en gran parte respecto al resto de IP, lo que le permite mantener actividad frente a gran parte de las mutaciones habitualmente seleccionadas por el resto de IP.

Es el IP/r de elección en un TAR de rescate avanzado, a dosis BID (600/100mg BID), y debe incluirse siempre en el régimen de rescate, exceptuando casos de toxicidad intratable o resistencia adquirida de alto nivel al fármaco (muy infrecuente).

Se han identificado 11mutaciones en el gen de la proteasa (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L/M, T74P, L76V, I84V, L89V) relacionadas con pérdida de sensibilidad a DRV. La respuesta virológica a DRV/r en TAR de rescate se va reduciendo paralelamente al número de estas mutaciones, al igual que sucede con todos los IP/r y ETR. Los porcentajes de respuesta (CVP<50copias/ml a 48 semanas) con 0, 1, 2 y 3 mutaciones fue del 72, del 53, del 37 y del 29%, respectivamente, en los estudios POWER (7% con ≥4mutaciones).

Este dato debe ser muy tenido en cuenta para valorar el número de FAR acompañantes en el régimen de rescate según la actividad residual de DRV cuando esta esté comprometida.

Se han identificado 17mutaciones en su score ponderado que disminuyen la tasa de respuesta a ETR en los estudios DUET: V90I, A98G, L100I, K101E/H/P, V106I, E138A, V179D/F/T, Y181C/I/V, G190A/S y M230L440. Entre estas mutaciones, Y181I/V/C, seguida de L100I, K101P y M230L son las que generan una mayor resistencia a ETR. Estas mutaciones pueden seleccionarse tras el fracaso virológico a ITINN de primera generación, y siempre que vaya a usarse ETR debe evaluarse su actividad si existen mutaciones para ITINN. La puntuación obtenida con la suma de cada mutación se ha correlacionado con respuesta virológica observada en los estudios DUET.

Por otra parte, la compañía Monogram ha desarrollado un score que asigna a cada mutación un valor en función de su peso (valor 4: L100I, K101P, Y181C/I/V; valor 3: E138A/G, V179E, G190Q, M230L, K238N; valor 2: K101E, V106A/I, E138K, V179L, Y188L, G190S; valor 1: V90I, A98G, K101H, K103R, V106M, E138Q, V179D/F/I/M/T, Y181F, Y189I, G190A/E/T, H221Y, P225H, K238T). En este score la puntuación obtenida con la suma de los puntos de cada mutación se correlaciona con el fenotipo. Si el resultado es <4, ETR tiene un 90% de probabilidades de ser eficaz (fold change<2,9). La plataforma de resistencias de la Red de Investigación en Sida (RIS) adjudica 2puntos a las mutaciones Y181C/I/V, L100I, K101P, V179F, G190E, M230L y un punto al resto, considerando resistencia un score ≥3.

Los pacientes que han seleccionado K103N como única mutación en su genotipo poblacional tras fracaso a EFV o NVP contienen frecuentemente poblaciones minoritarias con otras mutaciones frente a ITINN. Hasta en el 45% de los casos se encuentran mutaciones específicas frente a ETR441. No se ha confirmado aún el impacto en la respuesta a una pauta de rescate con ETR de este fenómeno. Sin embargo, en aquellos casos en que tras un fracaso a ITINN de primera generación se aísle alguna mutación frente a ITINN en el genotipo convencional debería confirmarse siempre que sea posible la presencia de otras mutaciones minoritarias, con el fin de seleccionar la mejor pauta de rescate para cada paciente.

La eficacia de MVC exige la presencia de tropismo viral R5 y no es activo cuando las poblaciones virales presentan tropismo viral X4 o dual (R5/X4). Algunos casos de fracaso virológico durante el tratamiento con MVC corresponden a un sobrecrecimiento de poblaciones virales con tropismo X4 prexistentes y no detectadas por la baja sensibilidad de la prueba basal (Trofile® inicial detectaba virus X4 con una certeza del 100% solo cuando la proporción era ≥10% de la población viral y la CVP>1.000copias/ml). La técnica de Trofile® ES detecta poblaciones minoritarias con tropismo X4 hasta en una proporción del 0,1%. Asimismo, el tropismo puede detectarse por métodos genotípicos. Recientemente se ha comunicado una predicción del tropismo y de respuesta a MVC similar con el genotipo tanto en pacientes sin tratamiento previo como en rescate. Recientemente se han actualizado las guías españolas para la determinación del tropismo, las cuales recomiendan la realización de pruebas genotípicas444. Esta evaluación debe realizarse en todos los episodios de fracaso virológico (exceptuando aquellos en los que ya conste un tropismo previo no R5) simultáneamente al genotipo poblacional estándar de la transcriptasa inversa y proteasa.

Además, se han identificado mutaciones en la molécula gp120 que permiten al virus unirse al receptor R5 en presencia de MVC sin cambiar de tropismo durante el tratamiento442. El perfil de mutaciones seleccionadas por MVC en los casos en que se mantiene el tropismo R5 es complejo y todavía no se conoce con exactitud su patrón.

MVC es un sustrato de la glucoproteína-P y su metabolismo se realiza a través del CYP3A4, por lo que presenta un potencial importante de interacciones con fármacos que utilizan la misma vía metabólica (véase el apartado de interacciones).

En estudios in vitro se han identificado hasta 41mutaciones del gen de la integrasa asociadas a resistencia a RAL. Un total de 105pacientes de 462 que recibieron RAL en los estudios BENCHMRK desarrollaron fracaso virológico en la semana 48, aunque solo en 94 de ellos se pudo realizar un estudio de resistencias. En 64/94 (68%) se detectaron mutaciones de resistencia a RAL con 3patrones de resistencia: 1)N155H+L74M, E92Q, T97A, V151I, G163R; 2)Q148K/R/H+G140S/A, E138K, y 3)Y143R/C+L74A/I, T97A, I203M, S230R. RAL es un fármaco de barrera genética baja, siendo necesarias solo 2mutaciones para la resistencia completa. Sin embargo, alguna mutación (Q148K/H e incluso N155H) confiere ya un nivel de resistencia elevado a RAL por sí sola.

Las resistencias cruzadas con otros fármacos de la familia de los InInt son muy frecuentes con elvitegravir, por lo que probablemente su uso secuencial no será posible. Elvitegravir ha demostrado una eficacia no inferior a RAL en rescate en estudios en faseiii446. Con otros InInt en desarrollo (dolutegravir) el grado de resistencia cruzada es mucho menor, permitiendo su uso en rescates a fracasos con RAL447.

Con los FAR actualmente disponibles puede conseguirse la supresión virológica completa y duradera (<50copias/ml) en la gran mayoría de pacientes con fracaso virológico, por avanzado que sea. El fracaso virológico en el paciente multitratado no siempre conduce de forma rápida al fracaso inmunológico y a la progresión clínica. De hecho, muchos pacientes continúan con recuentos de CD4 relativamente estables y aproximadamente solo un tercio experimenta un descenso. Este último hecho se observa más frecuentemente cuando la CVP es elevada, habitualmente >10.000-20.000copias/ml.

En un paciente en el que resulte imposible formar un TAR potencialmente eficaz con al menos 2FAR activos por problemas de resistencia, toxicidad, comorbilidad grave, adherencia o tolerabilidad, pueden plantearse otras opciones diferentes al TAR de rescate si la situación inmunitaria del paciente lo permite.

Diversos estudios han demostrado los efectos beneficiosos de mantener un TAR no supresor (frente a su interrupción completa) en caso de infección avanzada multirresistente sin opciones de iniciar una pauta supresora. En pacientes con un recuento de linfocitos CD4+<50/μl, el riesgo de desarrollar una enfermedad oportunista diagnóstica de sida era un 22% inferior si el paciente continuaba con el TAR a pesar de presentar fracaso virológico respecto a los que lo suspendieron. Esto se relaciona con la persistencia de una población viral de VIH-1 menor y con baja capacidad replicativa y, por tanto, probablemente menos lesiva.

Estos TAR no supresores deben ser regímenes cómodos de tomar, poco tóxicos, que disminuyan la capacidad replicativa viral y que no acumulen mutaciones que puedan comprometer futuros TAR de rescate. No se recomienda continuar con pautas no supresoras que contengan IP, ITINN o InInt, ya que la acumulación de resistencias frente a estos fármacos dificultaría la eficacia de futuros fármacos de estas familias. Pautas con 2 o 3 ITIAN, que incluyan 3TC o FTC, y simultáneamente AZT y TDF (por su antagonismo sobre la RT), podrían resultar parcialmente eficaces en algunos pacientes si su recuento de linfocitos CD4+ no es bajo. Pueden mantener transitoriamente (meses) una población viral con baja fitness y deben remplazarse por un régimen de rescate supresor con 3FAR activos en cuanto sea posible.

La mutación M184V compromete la capacidad replicativa del VIH-1. Un ensayo que incluía pacientes multirresistentes con esta mutación, aleatorizados a continuar solo con 3TC o a suspender el tratamiento, mostró, en la semana 48, que el 69% (IC95%: 51-83%) del grupo que interrumpió frente al 41% (IC95%: 26-59%) de los que continuaron con 3TC presentaron un evento clínico o fracaso inmunológico. En los que recibían 3TC el fracaso fue más tardío (p=0,01) y el descenso de CD4, el rebrote de CVP y el aumento de capacidad replicativa fueron menores. En función de estos estudios, se propone que el tratamiento de pacientes con múltiples fracasos contenga 3TC o FTC para mantener en la población viral la mutación M184V y reducir su capacidad replicativa. Sin embargo, este dato no se ha confirmado cuando se usan pautas de rescate supresoras que consiguen CVP indetectables.

Dos determinaciones sucesivas de CVP>50copias/ml 6meses después de haber iniciado el TAR o tras haber conseguido previamente una CVP<50copias/ml se considera fracaso virológico. Con frecuencia, los pacientes con replicación viral baja y persistente del VIH-1, que podemos definir como una CVP entre 50-200copias/ml, mantienen estable el número de linfocitos CD4+. El tratamiento de elección es un régimen que consiga nuevamente la supresión mantenida por debajo de 50copias/ml. Sin embargo, la ausencia o la complejidad de otras alternativas terapéuticas, la conservación de la inmunidad y la dificultad de obtener resultados válidos con pruebas de resistencia genotípicas o determinación del tropismo viral por la baja viremia plasmática dificultan el manejo de estos pacientes.

En este escenario se han propuesto diferentes estrategias terapéuticas, aunque ninguna de ellas ha sido evaluada en estudios prospectivos longitudinales y comparativos. Si la pauta de TAR presenta una baja barrera genética y se confirma que la baja viremia no responde a un error de técnica de laboratorio, es prudente sustituirla bajo criterio clínico por otra con barrera genética elevada basada en un IP/r, independientemente de que no se consiga demostrar la presencia de mutaciones. No está bien establecida cuál es la mejor actitud en pacientes con replicación viral baja, aunque se conoce que estos pacientes pueden seleccionar nuevas mutaciones de resistencia, desarrollar fracasos y contribuir a la diseminación de la infección a otras personas. La posibilidad de obtener resultados en las pruebas de resistencia o tropismo viral, las alternativas disponibles y sobre todo la posibilidad de cambiar el TAR a un régimen que incluya al menos 2FAR plenamente activos condicionan la actitud del clínico en este escenario. Si el régimen de TAR presenta una barrera genética elevada y el riesgo de selección de resistencias es muy bajo, puede en determinados casos mantenerse al paciente con el mismo tratamiento.

La interrupción del TAR en pacientes multirresistentes se planteó ante la hipótesis de que la reaparición de la cepa silvestre permitiría una mejor respuesta tras la reintroducción del tratamiento. Los ensayos clínicos realizados para evaluar esta estrategia han evidenciado un descenso importante del número de linfocitos CD4+ durante la interrupción frente a los que continúan con TAR. No se recomienda la suspensión del TAR como opción electiva en ninguna situación en sujetos con resistencia múltiple.

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  El cambio del TAR por fracaso virológico debe efectuarse de modo precoz para evitar la acumulación de mutaciones y facilitar la respuesta al nuevo tratamiento. (B-II)

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  El TAR nuevo debe contener 3FAR totalmente activos (A-I). Si no es posible diseñar un TAR de rescate con 3fármacos activos, la combinación de 2 plenamente activos y otros que conserven cierta actividad puede resultar eficaz en una elevada proporción de pacientes.

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  Se debe realizar un estudio de resistencias y una prueba de tropismo para confeccionar el mejor régimen alternativo. (A-I)

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  La prueba de resistencias debe realizarse mientras el paciente está recibiendo el tratamiento fallido o lo más precoz tras la suspensión. (A-II)

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  Si se dispone de pruebas genotípicas previas, siempre se debe tener en cuenta el conjunto de mutaciones detectadas (genotipo acumulado). (B-II)

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  Se debe conseguir CVP indetectable (<50copias/ml) en cualquier tratamiento de rescate. (A-I)

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  En la elección del nuevo TAR se deben analizar las causas que motivaron el fracaso (adherencia o interacciones medicamentosas), la historia farmacológica, las toxicidades que haya presentado y las mutaciones de resistencia previas. (C-II)

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  El nuevo TAR debe ser cómodo, bien tolerado por el paciente y lo menos tóxico posible. (C-II)

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  DRV/r (600/100mg BID) ha demostrado superioridad frente a LPV/r BID como IP/r en el tratamiento de rescate, siendo el fármaco de elección en este contexto. Los estudios tienen suficiente poder estadístico para confirmar esta superioridad si existen al menos una mutación primaria en la proteasa, pero no si no existe ninguna (A-I). La dosis habitual debe ser 600/100mg BID, aunque en los casos sin mutaciones para DRV ni mutaciones primarias en la proteasa puede utilizarse la dosificación 800/100mg QD. (A-I)

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  El uso de TPV/r queda restringido a los casos en que su actividad residual estimada sea claramente superior a la de DRV/r BID, y no se requiera el uso de etravirina (contraindicada con TPV/r). (A-II)

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  Deben evitarse los análogos de timidina, especialmente d4T, si existen otras alternativas en cualquiera de las líneas del tratamiento de rescate. (C-I)

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  No se deben realizar interrupciones estructuradas del TAR en situaciones de fracaso virológico con el objetivo de aumentar la eficacia del TAR de rescate. (A-I)

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  No se recomienda suspender definitivamente el TAR en pacientes con fracaso virológico avanzado y sin opciones terapéuticas de rescate, incluso aunque reciban pautas con resistencia demostrada (B-II). En esta situación debe buscarse un tratamiento basado en fármacos que disminuyan la capacidad replicativa viral y no añadan más resistencia a la ya existente (por ejemplo, 3TC o FTC o TDF) y deben vigilarse estrechamente las cifras de linfocitos CD4 y la CVP. (B-II)

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  El manejo de los pacientes con fracaso virológico avanzado es complejo. Es recomendable consultar con un clínico o virólogo con experiencia en resistencias y TAR de rescate que tenga acceso a fármacos de uso restringido a través de programas de acceso expandido si estos pueden tener interés en el caso para conseguir un TAR con las máximas posibilidades de éxito. (C-III)