Existe un debate sobre la frecuencia del cribado de ITS entre los usuarios de profilaxis pre-exposición (PrEP). El objetivo de este estudio fue conocer la incidencia de ITS entre usuarios de PrEP y evaluar distintos modelos de cribado para optimizarlo.
MetodologíaEstudio descriptivo prospectivo de una cohorte de usuarios de PrEP en seguimiento desde 2017-2023 en una clínica de ITS. Se incluyeron 138 participantes, a quienes se realizó un cribado de ITS trimestralmente y visitas no programadas ante sospecha clínica o epidemiológica de ITS. Se realizó un análisis de supervivencia para eventos repetidos, calculando la incidencia acumulada (IA) y la tasa de incidencia (TI).
ResultadosLa IA global mediante el cribado trimestral fue de 8,3 (IC 95%: 7,6-9,1) infecciones por persona en 6 años, con una tendencia descendente. El patógeno más frecuentemente diagnosticado fue la Neisseria gonorrhoeae, TI de 0,76 (IC 95%: 0,68-0,84). En caso de reducir la frecuencia de cribado semestralmente, la TI de ITS se reduce en 0,58 (IC 95%: 0,5-0,66) infecciones por usuario y año, y a 12 meses en 0,82 (IC 95%: 0,73-0,89). En caso de no realizar cribado en localización faríngea ni uretral la TI se reduce en 0,37 (IC 95%: 0,32-0,42) infecciones por persona y año y en aquellos usuarios con más de 35 años en 0,33 (IC 95%: 0,25-0,4). Eliminando las visitas no programadas la reducción en la TI es de 0,33 (IC 95%: 0,24-0,42).
ConclusionesLa incidencia de ITS entre los usuarios de PrEP es elevada, especialmente en el recto, pero no se incrementa con el paso del tiempo. Se podría optimizar el cribado de ITS reduciendo la frecuencia de búsqueda en localización faríngea y uretral, especialmente en mayores de 35 años. Es fundamental disponer de recursos para las visitas no programadas, que han demostrado ser un cribado con mayor rentabilidad diagnóstica.
There is discussion about the frequency of STI screening among pre-exposure prophylaxis (PrEP) users. The aim of this study was to analyze the incidence of STIs and to evaluate different screening models in order to optimize the follow-up.
MethodologyA prospective study was conducted between 2017 and 2023, including 138 PrEP users in a STI clinic. Participants were tested for STIs every three months. Unscheduled visits were performed for those with STI-related symptoms or for people who were notified for an STI by a sexual partner. We performed a survival analysis of repeated events, estimating the cumulative incidence (CI) and incidence rate (IR).
ResultsThe overall CI by quarterly screening was 8.3 (95% CI: 7.6–9.1) infections per person over six years, with a decreasing trend. The most frequently diagnosed pathogen was Neisseria gonorrhoeae, with a IR of 0.76 (95% CI: 0.68–0.84). If the frequency of screening is reduced to every six months, the IR of STIs is reduced by (95% CI: 0.5–0.66) infections per user per year, and at 12 months by 0.82 (95% CI: 0.73–0.89). In the case of no pharyngeal or urethral screening, IR is reduced by 0.37 (95% CI: 0.32–0.42) infections per person per year and in those over 35 years of age by 0.33 (95% CI: 0.25–0.4). Eliminating unscheduled visits, the reduction in IR is 0.33 (95% CI: 0.24–0.42).
ConclusionsThe incidence of STIs among PrEP users is high, especially in the rectum, but it does not increase over time. STI screening could be optimized reducing the frequency of pharyngeal and urethral testing, particularly in those over 35 years of age. It is essential to redistribute health resources for unscheduled visits, which have been shown to be the most cost-effective screening.
Para evitar la transmisión del VIH se han utilizado varias medidas preventivas, como la promoción del uso sistemático del preservativo, los programas de intercambio de jeringuillas, el cribado de VIH para el diagnóstico precoz, el tratamiento antirretroviral inmediato, la profilaxis postexposición, la educación sexual y la reducción de daños sobre el consumo de drogas recreativas1. En 2012 la FDA aprobó el uso de TDF/FTC como otra medida preventiva bajo el nombre de profilaxis preexposición (PrEP)2. Consiste en el uso de fármacos antirretrovirales dirigidos a personas seronegativas con prácticas de alto riesgo con el objetivo de evitar la adquisición del VIH3,4. Ha demostrado una gran eficacia preventiva y está recomendada por distintas agencias de salud y sociedades científicas como CDC, OMS o GESIDA5–7. La FDA también ha aprobado otros fármacos como TAF/FTC o cabotegravir con la indicación de PrEP8,9.
En noviembre de 2019 el Ministerio de Sanidad anunció la financiación TDF/FTC con la indicación de PrEP en España dentro del Sistema Nacional de Salud, como una medida de prevención adicional frente al VIH10. Tal y como ha sucedido en otros países desarrollados, el número de usuarios de PrEP ha aumentado de forma progresiva. Sin embargo, según datos de ONUSIDA aún no se han alcanzado las expectativas en cuanto al número de candidatos que se podrían beneficiar de ella11. Los programas de PrEP deben ser accesibles y facilitar una correcta adherencia para obtener el mayor beneficio.
Por otro lado, la implementación de este programa se ha relacionado con un menor uso del preservativo en las relaciones sexuales y un elevado diagnóstico de otras infecciones de transmisión sexual (ITS)12. Teniendo en cuenta que la PrEP se indica a personas con prácticas de alto riesgo ante el VIH, también se exponen a otras ITS. El cribado de ITS es una parte fundamental en un programa de PrEP10. Tiene como objetivo diagnosticar las ITS de forma precoz, administrar un tratamiento dirigido e interrumpir las cadenas de transmisión. Sin embargo, existe un debate sobre la frecuencia del cribado, teniendo en cuenta la necesidad de optimización de los recursos sanitarios y la preocupación sobre el incremento de resistencias antibióticas13. Un estudio describió que el cribado de ITS trimestral diagnosticaría 18.250 ITS más que el cribado semestral en 10 años de seguimiento a más de 36.000 hombres que tienen sexo con hombres (HSH), aunque este esfuerzo no sería coste-eficaz14. Así mismo, un número muy elevado de visitas puede dificultar la adherencia del usuario al programa. La actualización de las guías de PrEP se ha mostrado más flexible en las recomendaciones para el cribado de ITS7.
El objetivo de este estudio fue conocer la incidencia de ITS entre los usuarios de PrEP, con un subanálisis teniendo en cuenta la edad y la metodología de la toma de muestra, y evaluar distintos modelos de cribado con el fin de optimizarlo.
MetodologíaDiseño del estudioSe trata de un estudio descriptivo retrospectivo de una cohorte de usuarios de PrEP desde 2017 a 2023, llevado a cabo en una clínica de ITS de referencia nacional. Se incluyeron en el estudio a los primeros 138 usuarios que tuvieron un acceso temprano a la PrEP, a quienes se les realizó un cribado de ITS de forma trimestral. En cada una de estas visitas programadas se realizó una serología de VIH y lúes, recogida de exudado faríngeo y rectal, y muestra de orina para la búsqueda de Neisseria gonorrhoeae (NG) y Chlamydia trachomatis (CT), mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Todas las CT detectadas en la faringe y el recto se analizaron nuevamente para detección de linfogranuloma venéreo (LGV). También se realizó una serología de VHC cada 6 meses. Además de las visitas trimestrales se incluyeron todas aquellas visitas no programadas con sospecha clínica o epidemiológica de ITS. En estas visitas el cribado de ITS se realizó según criterio clínico. Asimismo, se realizaron estudios de úlcera, en busca de CT y Treponema pallidum (TP) y exudados uretrales para la detección de NG, CT y LGV. En casos de lúes primaria se completaba con estudio serológico. Las muestras para el cribado de ITS fueron recogidas por profesionales sanitarios tanto en las visitas programadas como en las no programadas. Desde el 1 de julio de 2022 se implementó la recogida de muestras faríngeas y rectales mediante autotoma en las visitas programadas.
Técnicas diagnósticasPara la detección de NG, CT y LGV se utilizaron 2 PCR a tiempo real (Allplex STI Essential Assay y Allplex Genital Ulcer Assay, Seegene). El diagnóstico serológico de sífilis se realizó empleando un inmunoanálisis de micropartículas quimioluminiscentes (Alinity S Syphilis TP, Abbott Laboratories) y una técnica de RPR (Macro-Vue RPR Card Test, Becton Dickinson) y de TPPA (Serodia TPPA, Fujirebio INC). La serología del VHC se determinó mediante inmunoanálisis de micropartículas quimioluminiscentes (Alinity S anti-HCV, Abbott Laboratories).
Análisis estadísticoLas variables cualitativas se resumen mediante la distribución de frecuencias absolutas y relativas. Las variables cuantitativas se resumen con la media y desviación estándar (DE) o con la mediana y el rango intercuartílico (RIC) si no se ajustan a una distribución normal. Para la estimación de la incidencia acumulada (IA) se empleó una metodología de modelado de eventos recurrentes. Se consideró como T=0 el momento del cribado y para cada muestra se calculó el tiempo en días hasta el cribado. Se consideró evento negativo cuando la muestra fue negativa, evento positivo cuando la muestra fue positiva y censurado en el caso de pérdida de seguimiento. En los casos en los que el último registro fuera positivo se añadió un registro negativo un día después del último registro. Para la estimación de la IA de eventos recurrentes se empleó el estimador de función acumulada media (mean cumulative function) de Nelson-Aalen, de acuerdo con la metodología propuesta por Lawless. Brevemente, la función acumulada media permite estimar el número medio de eventos recurrentes por sujeto en el tiempo «t», teniendo en cuenta los datos censurados. Las incidencias acumuladas se muestran mediante la estimación puntual y el intervalo de confianza del 95% cada 3 meses hasta el final del seguimiento total. Las IA se expresan en infecciones por paciente, no considerando infecciones diferentes en el caso de aislamiento de un mismo microorganismo en diferentes nichos anatómicos. Se consideraron estadísticamente significativos valores de alfa inferiores a 0,05. En la simulación de los diferentes escenarios se calculó la IA según la metodología previamente presentada, eliminando en cada caso las visitas correspondientes. Las IA se expresan todas para el periodo completo de seguimiento (número de infecciones nuevas por personas en 6 años), y las tasas de incidencias (TI) se muestran de forma anual (número de infecciones nuevas por persona y año). El análisis estadístico se efectuó en el paquete estadístico R (R versión 4.3.1) y RStudio (versión 2023.06.0+421). Se emplearon los paquetes reda y reReg para el análisis de eventos recurrentes. Para la representación gráfica y el ordenamiento de los datos se emplearon los paquetes ggplot2, gridExtra, dplyr, reshape y tidyr.
Aspectos éticosTodos los datos se recogieron a través de las historias clínicas de la práctica clínica habitual. Toda la información analizada fue previamente anonimizada. El protocolo del estudio obtuvo la aprobación del Comité de Ética del Hospital Clínico San Carlos: 20/214-E.
ResultadosSe incluyeron en el estudio a 138 usuarios de PrEP en pauta diaria. El 98,6% (136) eran HSH y el 1,4% (2) mujeres transgénero. La mediana de edad fue de 33 años (RIQ 30-38). El 79,7% (110) eran españoles, el 10,1% (14) latinoamericanos y el resto procedían de distintas nacionalidades. La mediana de tiempo de seguimiento fue de 5,98 años (RIQ 3,84-6,03), siendo el mínimo de seguimiento 41 días y el máximo 6,23 años. Durante estos 6 años, en total, se realizaron 3.313 muestras de exudados faríngeos (219 positivas; 6,6%), 3.310 exudados rectales (753 positivas; 22,7%), 3.292 muestras de orina (90 positivas; 2,7%), 3.353 serología de lúes (139 positivas; 4,1%), 1.603 serologías de VHC (4 positivas, 0,17%), 90 exudados uretrales (61 positivas, 67,8%) y 44 muestras de úlcera (16 positivas; 36,4%). En total, se dispone de 15.005 muestras, de ellas 14.588 correspondían a visitas programadas y 417 no programadas (tabla 1). El 82,7% de las infecciones se diagnosticaron en visitas programadas, aunque las visitas no programadas tuvieron una mayor rentabilidad diagnóstica.
Muestras recogidas para el cribado de ITS en visita programada y no programada y detección de resultado positivo desde 2017 a 2023
| Muestra | Visitas programadas | Visitas no programadas | Total | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Positividad | Muestras/visita | Positividad | Muestras/visita | Positividad | Muestras/visita | |
| Faringe | 213/3.276 (6,5%) | 3.276/3.287 (0,99) | 6/37 (16,2%) | 37/316 (0,11) | 219/3.313 (6,6%) | 3.313/3.603 (0,91) |
| Recto | 636/3.145 (20,2%) | 3.145/3.287 (0,95) | 116/165 (70,3%) | 165/316 (0,52) | 753/3.310 (22,7%) | 3.310/3.603 (0,91) |
| Orina | 87/3.276 (2,6%) | 3.276/3.287 (0,99) | 3/16 (18,7%) | 16/316 (0,05) | 90/3.292 (2,7%) | 3.292/3.603 (0,91) |
| Lúes | 119/3.278 (3,6%) | 3.278/3.287 (0,99) | 20/75 (26,6%) | 75/316 (0,23) | 139/3.353 (4,1%) | 3.353/3.603 (0,93) |
| VHC | 4/1.603 (0,2%) | 1.603/3.287 (0,44) | - | - | 4/1.603 (0,2%) | 1.603/3.603 (0,44) |
| Uretra | 3/6 (50%) | 6/3.287 (0,001) | 58/84 (69,0%) | 84/316 (0,26) | 61/90 (67,8%) | 90/3.603 (0,03) |
| Úlcera | 2/4 (50%) | 4/3.287 (0,001) | 14/40 (35,0%) | 40/316 (0,12) | 16/44 (36,4%) | 44/3.603 (0,01) |
| Total | 1.064/14.588 (7,3%) | 14.588/3.287 (4,44) | 217/417 (52,1%) | 417/316 (1,32) | 1.281/15.005 (8,5%) | 15.005/3.603 (4,16) |
En la figura 1 se observa la IA de NG, CT, sífilis y VHC durante los 6 años de seguimiento. La IA global fue de 8,3 (IC 95%: 7,6-9,1) infecciones por persona desde el inicio del seguimiento al sexto año (tasa de incidencia global 1,38 [IC 95%: 1,27-1,51] infecciones por persona y año). Las IA semestrales según el microorganismo se detallan en la tabla 1 del material suplementario. El patógeno más frecuentemente diagnosticado fue la NG, con una TI de 0,76 (IC 95%: 0,68-0,84), seguido de CT 0,56 (IC 95%: 0,49-0,63) y sífilis 0,21 (IC 95%: 0,17-0,26).
Se realizaron 9.222 determinaciones de CT, de las cuales 474 (5,1%) fueron positivas. Entre ellas se realizó el subtipado para LGV en 361 muestras y fue positivo en 79 casos, 21,8%. De ellos, el 87,3% (69) procedían de muestras rectales, el 11,4% (9) de úlceras y un caso de uretra.
La TI, teniendo en cuenta todas las ITS, fue reduciéndose con el paso de los años (fig. 2). La diferencia más significativa se encontró entre el tercer y cuarto año, coincidiendo con la pandemia de la COVID-19. La TI de los 0-3 años fue de 1,87 (IC 95%: 1,7-2,03) infecciones por persona y año, y de los 3-6 años 0,91 (IC 95%: 0,76-1,03), compatible con una reducción de 0,97 (IC 95%: 0,73-1,16) infecciones por persona y año (reducción del 51,2% [IC 95%: 42,9-57,1]). En la figura 2 se observa una reducción significativa de la TI de NG y CT, mientras que la sífilis se mantiene estable durante el seguimiento.
Hubo diferencias significativas en la IA de ITS en función de la edad. Entre los usuarios mayores de 35 años la IA de ITS fue significativamente menor (1,7 [IC 95%: 1,53-1,86] en menores de 35 vs. 1,28 [IC 95%: 1,06-1,51] infecciones por persona y año en mayores de 35, reducción del 24,7% [IC 95%: 18,8-30,7] [p<0,001]). Por otro lado, se realizó un análisis que comparaba la IA de ITS entre el periodo posterior al 1 de julio de 2022, coincidiendo con la implementación de la autotoma de muestras, y el periodo entre el 1 de julio de 2021 y 1 de julio de 2022, toma de muestras realizada por profesional sanitario. No se apreciaron diferencias significativas entre ambos periodos: 1,32 (IC 95%: 1,01-1,61) y 1,77 (IC 95%: 0,98-2,57) infecciones por persona y año respectivamente (p=0,91).
En la figura 3 se analizó la IA según cada patógeno y localización, teniendo en cuenta todas las visitas, programadas y no programadas. La mayoría de los NG y CT se detectaron en localización rectal. La mayoría de las ITS detectadas en la faringe correspondían a NG, y fue minoritaria para CT. El número de diagnósticos de NG o CT detectados en la uretra fueron mínimos. La sífilis se diagnosticó por PCR y mediante serología, con unas tasas de incidencia de 0,05 (IC 95%: 0,03-0,07) y 0,17 (IC 95%: 0,13-0,21) infecciones por persona y año respectivamente.
Se hizo un análisis sobre la TI de ITS generando distintos modelos de cribado, comparándolo con el régimen trimestral establecido en el estudio (fig. 4 y tabla 2 del material suplementario). La diferencia entre el cribado completo trimestral y la reducción de cada uno de los métodos indica el número de pérdida de diagnósticos. En caso de reducir la frecuencia de cribado a 6 meses la TI de ITS se reduce en 0,58 (IC 95%: 0,5-0,66) infecciones por usuario y año, y a 12 meses en 0,82 (IC 95%: 0,73-0,89) (reducción del 42,0% [IC 95%: 39,4-43,7], 58,7% [RIQ: 57,4-58,9] en la TI). En el caso de la sífilis la incidencia se mantiene similar en el cribado semestral, con una diferencia de 0,07 (IC 95%: 0,04-0,09) infecciones por usuario y año (5,1% [IC 95%: 3,1-5,9]).
También se analizaron las diferencias en la TI de cualquier ITS en función de las técnicas realizadas en los cribados en las visitas programadas. En caso de no realizar el cribado en localización uretral y faríngea se reducen en 0,11 (IC 95%: 0,08-0,14) (7,9% [IC 95% 6,3-9,3]) y 0,27 (IC 95%: 0,23-0,32) (19,6% [18,1; 21,2]) infecciones por usuario y año. En caso de no realizar cribado de ITS ni en localización faríngea ni uretral la TI se reduce en 0,37 (IC 95%: 0,32-0,42) (26,8% [IC 95%: 25,2-27,8]) infecciones por persona y año y en aquellos usuarios con más de 35 años en 0,33 (IC 95%: 0,25-0,4) (23,9% [IC 95%: 19,7-26,5]). En el caso de eliminar las visitas no programadas, la reducción en la TI es de 0,33 (IC 95%: 0,24-0,42). En la figura 1 del material suplementario se muestra la evolución de las incidencias acumuladas según cada estrategia de cribado.
DiscusiónLa incidencia de ITS entre los usuarios de PrEP fue elevada, tal y como se ha descrito en otras publicaciones15. Sin embargo, a pesar de que existe un debate sobre el aumento incesante de las ITS entre los usuarios de PrEP, en este estudio la TI de estas infecciones fue reduciéndose con el paso de los años16,17. Pueden existir varios factores que justifiquen esta disminución. Por un lado, el aumento de edad entre los usuarios de la cohorte se podría asociar con una menor tasa de ITS18. Por otro lado, el inicio de la pandemia de la COVID-19 coincide con el descenso más significativo de ITS durante el estudio. En la población general de España, según el registro de vigilancia, el año siguiente a la pandemia de la COVID-19 la incidencia de ITS aumentó, e incluso superó los datos previos a 202019. Sin embargo, estos resultados no coinciden con los encontrados entre los participantes de nuestro estudio. Al igual que en la publicación de Schmidt et al., la incidencia de ITS entre los usuarios de PrEP se mantuvo por debajo a la era prepandemia20.
La mayoría de las ITS detectadas en nuestro estudio correspondían a NG seguido de CT y, al igual que en otras publicaciones, la localización más frecuente fue la rectal17. Las infecciones por NG disminuyeron significativamente, y las tasas de incidencia en los últimos años se aproximaron a los de CT, tal y como sucede en otras cohortes de PrEP21. A pesar del cribado semestral, la incidencia acumulada de VHC se mantuvo próxima a cero. Según el metaanálisis de Traeger et al. los casos de hepatitis C son muy escasos entre los usuarios de PrEP y están asociados a características epidemiológicas concretas22. A pesar de que algunos estudios analicen el MG entre los usuarios de PrEP23, los CDC no recomiendan realizar el cribado sistemático de este patógeno emergente en usuarios de PrEP asintomáticos, por lo que no se han incluido datos en este estudio24.
En una cohorte de usuarios de PrEP en Francia, el 18,7% de las CT rectales correspondían a LGV25. En nuestro estudio el 21,8% de todas las CT eran LGV, en su gran mayoría en localización rectal. La detección de LGV parece fundamental en localización rectal, pero no en la faringe y ni en la uretra, al menos sin tener alta sospecha.
La implementación de la PrEP, cada vez más demandada, plantea otros retos adicionales como la continuidad del programa para adaptarse a los recursos y al usuario. La recogida de la muestra por autotoma podría ser un método eficaz y ágil para el cribado de ITS entre los usuarios asintomáticos. No se encontraron diferencias significativas en la incidencia de ITS al implementarse la recogida de muestras mediante autotoma, al igual que en otros estudios previos26. En este trabajo se analizaron alternativas al cribado de ITS trimestral modificando la frecuencia y pruebas a realizar. En caso de realizar el cribado de ITS semestralmente, el 45% de ellas quedarían sin diagnosticarse. Estos datos son superponibles a los descritos en la cohorte AmPrEP, en la que se hubiera producido el retraso diagnóstico del 52% y del 30%, en caso de incluir las visitas no programadas21. Por tanto, en nuestro estudio reducir la frecuencia no parece ser la mejor opción si se quiere conseguir un diagnóstico precoz y evitar las cadenas de transmisión. Sin embargo, en el caso de la sífilis, realizar el cribado cada 6 meses no disminuyó la incidencia de ITS de forma significativa. Tampoco se observó una reducción significativa de la incidencia en caso de no recoger muestras faríngeas o uretrales, especialmente entre los mayores de 35 años. Estos resultados apoyan la posibilidad de optimizar la frecuencia del cribado teniendo en cuenta las pruebas a realizar en cada visita.
Además, se debe tener en cuenta que no todas las personas obtendrán el mismo beneficio de un determinado cribado de ITS. En una cohorte de PrEP en Australia se describió que el 76% de las ITS recaían en el mismo 25% de los usuarios27. Esto demuestra la gran heterogeneidad que existe entre los usuarios de la PrEP. Se consideran factores de riesgo para la presencia de ITS entre usuarios de PrEP tener menos de 35 años, tener múltiples parejas sexuales y practicar chemsex28. Este estudio aporta datos que permiten optimizar el cribado de ITS entre los usuarios de PrEP, no obstante, debería individualizarse en función de las prácticas de cada usuario, por lo que es fundamental realizar y actualizar una anamnesis sexual detallada. Además, optimizar el cribado de ITS en las visitas programadas permitiría distribuir los recursos y dirigirlos a atender también aquellas visitas imprevistas asociadas a sospecha clínica o epidemiológica, donde se ha observado una mayor rentabilidad diagnóstica21.
Este trabajo tuvo algunas limitaciones: la información recogida sobre las prácticas sexuales y manifestaciones clínicas no se tuvieron en cuenta en el análisis, una información relevante a tener en cuenta en futuros análisis. Por otro lado, puesto que se trata de una cohorte de usuarios de PrEP con un largo seguimiento y estrecha vigilancia, permite una amplia recogida de información.
ConclusionesLa incidencia de ITS entre los usuarios de PrEP es elevada, especialmente en localización rectal, pero no se incrementa con el paso de los años. Se podría optimizar el cribado de ITS programado mediante autotoma, serología de lúes semestral y reduciendo la frecuencia de búsqueda de ITS en localización faríngea y uretral, especialmente en asintomáticos mayores de 35 años. Es fundamental disponer de recursos para las visitas no programadas, que han demostrado ser un cribado con mayor rentabilidad diagnóstica.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
