En la actualidad, el aumento en la prevalencia de obesidad se ha convertido en un problema de salud pública a nivel mundial. La obesidad se define como la acumulación anormal o excesiva de tejido adiposo en el organismo, que cuando se concentra en la parte troncal del cuerpo durante la adolescencia se asocia de manera positiva e independiente con múltiples enfermedades metabólicas crónicas en la edad adulta1. En los menores de 19años puede diagnosticarse cuando su índice de masa corporal (IMC) se encuentra por encima del percentil 95, según las tablas por edad y género de la Organización Mundial de la Salud (OMS)2. En México, la prevalencia de obesidad en adolescentes se ha incrementado en 1,4 puntos porcentuales de 2012 a 2016, alcanzando un 36,3% de prevalencia combinada de sobrepeso/obesidad3.

Existen diversos estudios que confirman que la etiología de la obesidad es multifactorial, determinada por factores ambientales y genéticos, con lo que su abordaje también debe encaminarse en este sentido. Dentro de las causas ambientales están los hábitos alimentarios, el sedentarismo, los factores económicos, el ambiente obesogénico, los factores sociales, la genética, la microbiota y/o las alteraciones endocrinas. La genética ha sido la menos estudiada en México4, con lo que es de suma importancia realizar investigaciones que diseccionen los factores genético-ambientales, su interacción, su resultado en forma de fenotipo clínico y sus comorbilidades asociadas. En este tópico, una de las vertientes más estudiadas es la caracterización de la obesidad monogénica, ocasionada por mutaciones en un solo gen; en este rubro se encuentran los genes que codifican proteínas encargadas de la regulación del apetito, tal es el caso de la leptina (LEP), el receptor de leptina (LEPR), la pro-opiomelanocortina (POMC), la pro-convertasa tipo1 (PC1) y el receptor tipo4 de melanocortina (MC4R)5,6. En un estudio reciente realizado en la región central de México (3.938 adultos y 636 escolares) se buscó una influencia de la interacción entre los polimorfismos rs9939609 de FTO y rs9282541 de ABCA1 (miembro1 de la subfamiliaA de los casetes de las ATPasa) sobre los valores del IMC y del índice cintura-cadera (ICC), hallando una asociación significativa entre la variante de FTO en estado heterocigoto con un mayor IMC (p=0,043) y ligeramente con un mayor ICC (p=0,067)7. Sin embargo, hacen falta más estudios de este tipo debido a la diversidad étnica que caracteriza la población mexicana, la cual se relaciona directamente con las diferencias metabólicas en los individuos.

En la actualidad existen dos genes cuya relación con el estado nutricional y la obesidad ha sido poco estudiada.

El primer gen es el que codifica para la proteína de unión estrecha tipo1 (Tight Junction Protein1 [TJP1]), que se localiza en el cromosoma15 y es el encargado de codificar para las proteínas de la zona occludens tipo1 (Zonula Occludens type1 [ZO-1]) que forman parte de las uniones estrechas, regulando el transporte lateral y basolateral en las membranas de nutrientes incluyendo las de las células epiteliales intestinales8.

El segundo gen es el que codifica para la ataxina-2 (Spinocerebellar Ataxia Type2 Protein [ATXN2]), tiene su locus en el cromosoma12, banda q24.1, y codifica para la ataxina-2, una proteína de unión al ARN que tiene interacción con la proteína de unión citoplasmática poly[A] (PABPC1) y que pertenece a un grupo de genes que está asociado con las enfermedades de expansión de microsatélites (trastornos neurológicos y neuromusculares causados por la expansión de tramos cortos de ADN repetitivo)8-10. La ataxina-2 también es un regulador del estrés celular en el aparato de Golgi, de la vía de señalización de la insulina (vía GRB2), regula la expresión de enzimas del ciclo de Krebs, de la oxidación de los ácidos grasos, de transportadores en la membrana celular para ácidos grasos, aminoácidos, minerales, entre otros nutrientes, por lo cual influencia el estado nutricional, y cuando está deficiente se produce obesidad y resistencia a la insulina10.

Así, la presente investigación tiene por objetivo estimar la correlación entre los índices de calidad dietética (DQI), de sensibilidad (QUICKI) y de resistencia a la insulina (HOMA-IR), el ICC y el IMC con los alelos y genotipos del SNP rs2291166 de TJP1 y el VNTR de ATXN2 en pacientes adolescentes

En la tabla 1 se muestra una descripción comparativa del promedio, la desviación estándar y el error estándar de las características antropométricas, bioquímicas y dietéticas de la población estudiada, siendo relevante que la población adolescente estudiada muestra niveles de glucosa dentro del rango normal y presenta hiperinsulinemia, resistencia a la insulina así como alteración en la sensibilidad de la insulina; sin embargo, ninguno era diabético al momento de ser incluido en el estudio, lo que se refleja en los valores de hemoglobina glucosilada A1C (HbA1C) menores del 6,5% (tabla 1). Además, ninguno de los casos índice presentó hipertensión arterial o alguna dislipidemia, ya que mostraron valores de colesterol total, triglicéridos totales, colesterol LDL y colesterol HDL dentro de los rangos normales (tabla 1).

No se encontraron diferencias significativas por género y edad para el IMC, el ICC, los niveles de glucosa, de insulina, el HOMA-IR, el QUICKI, el DQI, la HbA1C, la presión arterial, el colesterol total, los triglicéridos totales y el colesterol HDL y LDL (p>0,05).

El presente trabajo es el primer estudio que muestra la interactómica entre el rs2291166 del gen TJP1 y el VNTR (CAG)n del ATXN2, así como el DQI, con los parámetros de riesgo relacionados con la obesidad en población adolescentes, como lo son los índices IMC, ICC y HOMA-IR. El SNP rs2291166 de TJP1 es el que tiene mayor efecto en la resistencia a la insulina, lo cual se ve reflejado en los altos valores del índice HOMA-IR, mientras que el VNTR (CAG)n de ATXN2 tiene un mayor efecto en la sensibilidad a la insulina, lo cual se ve reflejado en los valores del índice QUICKI, mientras el DQI tiene mayor influencia en los índices relacionados directamente con la obesidad, como lo son el IMC y el ICC. Los efectos patogénico y fisiológico del SNP rs2291166 TJP1 ya se han demostrado previamente17,19, lo cual se debe a que conduce un cambio conformacional de ZO-1, debido a la sustitución de alanina por aspartato en el residuo 1334 de ZO-1, el cual se traduce en una modificación de la permeabilidad celular apico-lateral o basal-lateral, que puede afectar el flujo de nutrientes a los intestinos y en los tejidos, así como a los depósitos en el tejido adiposo20.

Por otra parte, el gen ATXN2 es un sensor de estrés celular y nutricional, es regulador de la sensibilidad a la insulina en los tejidos y sensor de nutrientes a través TORC-1 y de la activación de genes transportadores de nutrientes para diferentes moléculas en las membranas celulares, como SLC5A6, SLC16A1, BTD, SGLT4, a través de la vía GRB2 que regula al sustrato del receptor de insulina (SUR-1), lo cual se relaciona con el desarrollo de diabetes mellitus tipo2 y con obesidad, actividad vinculada con la actividad transcripcional de alelos largos y cortos del repetido (CAG)n10. A nivel mundial existen muy pocos estudios en humanos sobre el rol de ATXN2 en el metabolismo de hidratos de carbono y lípidos; sin embargo, Lv et al.21 y Meierhofer et al.22 coinciden en que las mutaciones que involucren pérdida de funciones o desactivación del ATXN2 (que se relacionan con mayores o menores repeticiones CAG) pueden provocar susceptibilidad a padecer obesidad, resistencia a la insulina y dislipidemias. Por otro lado, Figueroa et al.23, Ma et al.24 y Gardiner et al.25 coinciden con el presente estudio en que mientras más repeticiones del polimorfismo CAG de ATXN2 existan, habrá un mayor riesgo genético de adiposidad y obesidad. Esto, sumado a la alta frecuencia del alelo ancestral del SNP rs2291166 de TJP1, el cual es muy frecuente en la población mexicana10, incrementa más dicho riesgo26-27.

Recientemente la metagenómica ha tomado auge para entender el papel que juegan en las enfermedades metabólicas la microbiota comensal; en el caso de la obesidad es una frontera de la investigación entre las variantes genéticas y ña expresión genética con los factores genéticos del huésped y el medio ambiente en el que están inmersos ambos. En este sentido se ha reportado que los pacientes obesos tienen una microbiota intestinal distinta a la de los individuos con normopeso28, lo cual tiene repercusiones en la extracción energética de los alimentos, en el metabolismo de ácidos grasos, en la regulación de la síntesis de hormonas intestinales (incretinas) involucradas en la homeostasis energética y en la regulación de los depósitos corporales de tejido adiposo, ya que las bacterias participan directamente en el catabolismo de nutrientes para facilitar su absorción28. Esta simbiosis fue adquirida durante el tiempo de la cuarta glaciación, cuando los humanos debían cazar sus alimentos, correr rápido para no ser predados y pasaban días de ayuno prolongado; así, el hecho de presentar una microbiota intestinal que permitiera extraer al máximo la energía de los alimentos —cuando los había— favorecía el almacenamiento de grasa corporal; esto era una ventaja selectiva en aquel entonces, y es un factor del genotipo ahorrador, que proponía Neel en 196229-31. El humano probablemente ha sido seleccionando a lo largo de la evolución microorganismos con estas propiedades. Sin embargo, en las sociedades poscoloniales actuales con alto contenido energético el genotipo ahorrador y el fenotipo ahorrador de la microbiota favorecen la adipogénesis y la obesidad, ya que tanto los hábitos nutricionales como los tipos de alimentos no son los mismos, por lo que el fenotipo ahorrador de la microbiota intestinal se convierte en una desventaja, contribuyendo a la acumulación de grasa y al desarrollo de patologías relacionadas con la resistencia a la insulina28.

Partiendo de las observaciones anteriores en las que se puede ver francamente interacción entre factores nutricionales y genéticos, es importante considerar la interactómica entre la microbiota, los genes ahorradores de los microorganismos y del humano, con la alteración de la permeabilidad de las células de la mucosa intestinal por disrupción de las uniones estrechas, particularmente ZO-1 (codificada por TJP1), el cambio en la permeabilidad celular relacionado con el SNP rs2291166 de TJP1 que conduce a un cambio conformacional, como se ha visto en modelos experimentales de uveítis autoinmune o por toxicidad celular en el caso de la uremia20,32,33. Sumado a esto se ha descrito incremento en la permeabilidad endotelial mediada por ZO-1 en los niveles circulantes de la proteína de unión a lipopolisacárido (LBP) o en la endotoxemia metabólica causada por el LPS proveniente de la microbiota, parámetros de origen intestinal asociados al desarrollo de la obesidad28. Sin duda los ensayos en humanos, así como experimentales in vitro y en vivo para entender estas interacciones de la relación TJP1-homeostasis-microbiota, son la vía para relacionar a TJP1 como un mecanismo patogénico en la obesidad, lo cual escapa a los alcances del presente estudio por cuestiones legales (edad de los sujetos: son pediátricos), de ética y de usos así como costumbres de la comunidad donde se incluyeron, ya que no son muy permisivos para investigaciones.

A nivel de demografía genética y poblacional, el presente trabajo es el primero en aportar a nivel de Oaxaca, México, y a la diversidad poblacional nacional, las frecuencias de alelos y genotipos del SNP rs2291166 del gen TJP1 y el VNTR (CAG)n del ATXN2 en población con ancestria Chinanteca de Tuxtepec, así como su relación con parámetros de la obesidad, lo cual es muy importante desde la salud pública, ya que los sujetos de estudio son usuarios atendidos por los Servicios de Salud del Estado de Oaxaca a través del sistema de vigilancia epidemiológica, por lo cual los polimorfismos estudiados podrían ser utilizados como marcadores predictivos y preventivos de la obesidad. Ciertamente, como en otros estudios, los dos polimorfismos se encuentran en equilibrio de Hardy Weinberg y las frecuencias alélicas y genotípicas son muy similares, lo cual es congruente con la teoría de que los dos loci donde se hallan estos polimorfismos son loci muy conservados durante la evolución y entre los grupos étnicos amerindios9,15-18.

El presente estudio ofrece una ventaja sobre otros estudios realizados con obesidad y/o sobrepeso, porque se puede ver el efecto directo que tienen los polimorfismos analizados y el DQI sobre la obesidad y la resistencia a la insulina, cuyo fenotipo, en este trabajo, por lo menos no está traslapado con el síndrome metabólico o con los factores de riesgo cardiovascular, por lo cual son altamente sugestivos los efectos de los polimorfismos analizados en TJP1, ATXN2 y el DQI sobre el HOMA-IR y el QUICKI, lo cual se puede corroborar al ver los promedios de las variables bioquímicas de los sujetos incluidos (tabla 1), las cuales reflejan valores dentro del rango normal para glucosa, colesterol, triglicéridos, colesterol HDL y colesterol LDL, y por lo tanto se descartó un sesgo de información por el efecto o la relación que pudieran tener con la dislipidemia, la diabetes mellitus o la hipertensión arterial. Estos resultados deben replicarse en un estudio epidemiológico con más casos índices de la región, incluyendo población adulta, para validarlos como biomarcadores a nivel estatal o regional. Esto representa un reto, porque la zona de Tuxtepec y otros pueblos del Estado de Oaxaca tienen factores ambientales —como la alimentación regional altamente calórica— y culturales que conducen a la obesidad34.

A nivel de nutrición son limitados los estudios entre el DQI de la FAO y su relación directa con el IMC y el ICC, lo cual corrobora los resultados similares en población adulta de Valles Centrales, Oaxaca, México, con el síndrome metabólico35.

Cabe señalar que el presente estudio presenta limitantes; la principal es que no es un estudio de causalidad, el cual demuestre directamente la relación entre los polimorfismos y el DQI sobre parámetros de riesgo nutricional relacionados con la obesidad. Solo es un estudio de asociación que requiere ser corroborado por estudios posteriores experimentales moleculares in vivo e in vitro que demuestren el efecto a nivel fisiológico de los polimorfismos y del DQI, entre ellos analizar parámetros de inflamación relacionados con la permeabilidad intestinal, como los niveles de LBP o de LPS20. En este sentido sería útil la biopsia a través de la endoscopia para analizar la expresión a nivel de ARNm de los genes de la barrera intestinal, como son el caso de TJP1 y ATXN2, entre otros, así como cuantificar por inmunohistoquímica las proteínas y medir el efecto de la permeabilidad celular, lo cual es muy difícil en nuestro medio comunitario, ya que las prácticas y las investigaciones invasivas son muy restringidas, sobre todo si se trata de pacientes pediátricos o adolescentes.

La segunda limitante es que el número de sujetos incluidos en comparación con otros estudios con polimorfismos es muy pequeño5-7, pero tiene más de 50 cromosomas, lo mínimo requerido de muestra para análisis genético36, lo que obliga a hacer estudios posteriores de réplica epidemiológicos en otras poblaciones; sin embargo, el pequeño grupo Chinanteco de Tuxtepec que fue analizado es un grupo bien controlado, en el cual se ha logrado eliminar el sesgo que pudiera tener si se incluyeran obesos con parámetros de riesgo cardiovascular o síndrome metabólico. Además, la población analizada es un grupo vulnerable que no había sido metabólicamente estudiado, lo cual es una aportación de la presente investigación. Sin embargo, se sugiere aumentar el número de individuos en estudios similares futuros.

En conclusión, el presente estudio mediante pruebas de asociación y correlación muestra una relación directa entre los polimorfismos y el DQI con parámetros de riesgo de la obesidad: SNP rs2291166 del gen TJP1 influye más sobre la resistencia a la insulina (HOMA-IR), mientras que VNTR (CAG)n de ATXN2 influye sobre la sensibilidad a la insulina (QUICKI), y el DQI, sobre el IMC y el ICC.

Al CONACYT por la beca de posgrado no. 2018 a favor del Lic. Arturo Caballero Avendaño. Por el financiamiento al Cuerpo Académico CA-UDG-701 Inmuno-metabolismo y envejecimiento de la Universidad de Guadalajara, con el número de financiamiento 01-34-2019 y a la Jurisdicción Sanitaria número 3, Servicios de Salud del Estado de Oaxaca, número financiamiento J3/EP/106/2019.

Ninguno.