Desde hace años se han llevado a cabo diversos estudios clínicos y epidemiológicos para averiguar las relaciones entre la disfunción tiroidea y diferentes tipos de enfermedades neoplásicas1–4, si bien los resultados obtenidos no han sido concluyentes, especialmente en lo que se refiere a los grupos tumorales de mayor prevalencia en la población. Una reciente revisión sistemática de ensayos clínicos controlados y estudios observacionales no encontró una relación entre el hipotiroidismo subclínico y los cánceres de mama y de próstata, aunque sí con el cáncer colorrectal5. Se encontró, además, un incremento del riesgo de cáncer de tiroides en pacientes con elevación de la concentración sérica de tirotropina (TSH) por encima de 1,64mU/l. Otra revisión sistemática y metaanálisis de 15 estudios observacionales sobre la asociación entre la disfunción tiroidea y diferentes tipos de cáncer6 mostró que, en comparación con sujetos eutiroideos, el hipotiroidismo se asociaba con un mayor riesgo de cáncer de tiroides en los 10 primeros años tras el diagnóstico de la deficiencia hormonal tiroidea.

Recientemente está creciendo en el sector sanitario, y especialmente entre los clínicos, la necesidad de emplear herramientas de inteligencia artificial (IA) para extraer información de valor de la enorme cantidad de datos que se generan en los centros sanitarios7,8. Gran parte del tiempo de consulta se dedica a completar la historia clínica electrónica (HCE) del paciente9, y la mayor parte de la información generada se encuentra en forma de texto libre. Por su tamaño y formato esta información no estructurada es poco accesible en una revisión manual tradicional.

En este contexto los recientes avances en los campos de procesamiento de lenguaje natural (PLN), big data e IA cobran especial relevancia. Ello se debe a varios motivos. Primero, estas herramientas permiten la extracción de información real, contrastable y directa de la práctica clínica; segundo, el acceso a la información es rápido, sencillo y menos engorroso que con las formas tradicionales de revisión de datos clínicos; y, tercero, permiten obtener datos de cantidades ingentes de sujetos que, de otra forma, sería imposible abarcar. Mediante técnicas de PLN se genera, a partir de datos no estructurados y difícilmente explotables, una base de datos estructurada en su totalidad al reconocer las entidades clínicas de interés gracias a modelos de IA formados por algoritmos matemáticos. Dicha base de datos se puede utilizar con fines de investigación a través de Savana Manager, un visor de base de datos estructurada que permite analizar el texto libre, interpretar el contenido de las HCE con independencia del sistema de gestión utilizado en los hospitales y evaluar los principales indicadores de un determinado proceso clínico, evitando los sesgos de selección más allá de la propia existencia del registro y sin requerir conocimiento de lenguaje de programación10. Además, la extracción de esta información clínica sigue una metodología de validación externa que permite confirmar la calidad del proceso10,11. La literatura reciente muestra que esta tecnología de PLN para extraer información automáticamente de las HCE se ha empleado ya con éxito en especialidades como neumología7,8,12, cardiología13, nutrición clínica14 o gastroenterología15,16.

Dado que el número de estudios que han examinado la asociación del hipotiroidismo con la prevalencia de diferentes tumores es limitado y con resultados muy dispares, nos pareció oportuno analizar estas posibles relaciones mediante métodos de IA. Por ello, el objetivo principal del presente estudio ha sido la descripción, utilizando herramientas de big data, de las frecuencias de diferentes tipos de cáncer en pacientes con hipotiroidismo en la base de datos extraída de las HCE del Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda (HUPHM). Como objetivo secundario nos propusimos analizar si las relaciones encontradas variaban con la edad y el sexo de los sujetos, así como con el tratamiento sustitutivo del hipotiroidismo.

En nuestro conocimiento este es el primer estudio realizado en España que utiliza datos de vida real con herramientas de big data para analizar las relaciones entre el hipotiroidismo y el cáncer. Los resultados muestran que la frecuencia global de cáncer es significativamente superior en pacientes con el diagnóstico de hipotiroidismo con respecto a sujetos no hipotiroideos. Esta relación persiste tanto en varones como en mujeres, pero no se mantiene en sujetos de edad superior a 60 años. El análisis de cánceres individuales muestra que todas las neoplasias (con excepción de la prostática) se presentan con mayor frecuencia en hipotiroideos y, dentro de ellos en los que siguen tratamiento sustitutivo con levotiroxina. Otro hallazgo de interés es que en los pacientes mayores de 60 años hubo 4 neoplasias (próstata, pulmón, colorrectal y hepática), cuya frecuencia se encontró significativamente reducida en el hipotiroidismo y otras 2 (vesical y leucemia) con frecuencia similar a la de sujetos sin esta patología.

La relación entre la disfunción tiroidea y el cáncer es compleja. Aunque algunos estudios han puesto de manifiesto que tanto el hipertiroidismo18 como el hipotiroidismo19,20 se asocian a un incremento de la mortalidad por cáncer, los datos sobre la incidencia de los diferentes tumores han sido muy dispares. No es de extrañar, por tanto, que los resultados obtenidos en nuestros pacientes contrasten con algunos de los publicados en los estudios recientes en algunas de las neoplasias.

Varios estudios han mostrado que la elevación de TSH3,4 o el diagnóstico de hipotiroidismo5,21 se asocian con un riesgo de cáncer de mama, mientras que otros investigadores no han encontrado tal asociación1,2,22. Un análisis de datos del estudio Women's Health Initiative, llevado a cabo en 134.122 mujeres posmenopáusicas, mostró la existencia de una asociación inversa significativa entre el cáncer de mama invasivo y la historia de hipotiroidismo23. Un estudio británico24, que incluyó datos de más de 200.000 mujeres, de las que el 8,7% eran hipotiroideas, no encontró asociación entre el hipotiroidismo y el cáncer de mama; sin embargo, registró una reducción del riesgo después de más de 10 años del diagnóstico de hipotiroidismo. Por el contrario, y en consonancia con nuestros resultados, 2 estudios de bases de datos nacionales, uno en Taiwán25 y otro en Holanda26, mostraron que las mujeres con hipotiroidismo presentaban un mayor riesgo de cáncer de mama que las no hipotiroideas. Además, pudo demostrarse que los niveles bajos de hormona tiroidea eran un factor de riesgo independiente para el desarrollo de cáncer de mama en mujeres peri y posmenopáusicas26.

En un estudio que incluyó 402 casos de cáncer de próstata, Mondul et al.27 hallaron que los hombres con mayores valores de TSH sérica presentaban un riesgo disminuido de cáncer de próstata en comparación con los hombres con concentraciones más reducidas de esta hormona. Los hombres con el diagnóstico de hipotiroidismo tuvieron un riesgo menor de cáncer de próstata en comparación con los eutiroideos. Estos datos parecen ser concordantes con los hallados en nuestra cohorte de sujetos mayores de 60 años.

Un estudio prospectivo noruego, que incluyó una cohorte de más de 29.000 sujetos, encontró una reducción no significativa del riesgo de cáncer de pulmón en pacientes con hipotiroidismo1. Otros 2 estudios no encontraron relación entre el hipotiroidismo y el cáncer de pulmón28.

Mu et al.29 mostraron que la prevalencia de hipotiroidismo subclínico fue significativamente superior en el grupo de sujetos con cáncer colorrectal en comparación con los controles. Además, los pacientes con hipotiroidismo subclínico presentaron con mayor frecuencia cáncer de colon avanzado en comparación con los sujetos eutiroideos. Otro estudio30, realizado en una base de datos poblacional con más de 20.000 pacientes con cáncer colorrectal, encontró un leve aumento del riesgo de este tumor en pacientes con hipotiroidismo no tratado en comparación con sujetos eutiroideos. En contraste con nuestros resultados, en este estudio se encontró una asociación negativa entre el cáncer colorrectal y la sustitución con levotiroxina.

El estudio de Reddy et al.31 mostró que el hipotiroidismo era más prevalente en pacientes con carcinoma hepatocelular. Un estudio posterior de casos y controles32 mostró que la historia de hipotiroidismo se asociaba con un riesgo elevado de cáncer hepatocelular en las mujeres. Nuestros datos muestran una mayor prevalencia de cáncer hepático en pacientes hipotiroideos. Aunque no detectamos diferencias entre ambos sexos, sí encontramos que el riesgo de este tumor desaparecía en los sujetos mayores de 60 años.

La disfunción tiroidea se ha considerado también como un factor de riesgo de cáncer de tiroides en diversos estudios6,33,34. Un reciente metaanálisis de 12 estudios prospectivos35 puso de manifiesto que en los pacientes con hipotiroidismo el riesgo relativo de cáncer de tiroides fue de 2,72. En consonancia con estos resultados nuestros datos muestran que la frecuencia de cáncer de tiroides está elevada en los sujetos hipotiroideos, así como en todos los subgrupos de edad y sexo estudiados.

La información sobre otros tumores es más escasa. En una cohorte de 57.326 sujetos dados de alta de un hospital danés se encontró un riesgo elevado de cáncer renal en mujeres con el diagnóstico de mixedema y tirotoxicosis, así como un aumento del riesgo de cáncer vesical en mujeres con mixedema y bocio no funcionante. La incidencia de cánceres hematopoyéticos también se encontró elevada en mujeres con mixedema36.

La disparidad de los resultados hallados en los distintos estudios podría explicarse por los diferentes criterios empleados en la definición de hipotiroidismo (determinaciones analíticas, revisión de historias clínicas o de registros, entrevistas con los pacientes), métodos de laboratorio para cuantificar TSH y hormonas tiroideas o intervalos de referencia para estos parámetros. El origen de los pacientes también da lugar a heterogeneidad de resultados, ya que los estudios realizados en hospitales obtienen riesgos más elevados que los de base poblacional o los que utilizan determinaciones analíticas6. Las diferentes estimaciones de riesgo entre los estudios también pueden reflejar diferentes grados de gravedad de la disfunción tiroidea o comorbilidades. Por otra parte, la interpretación de los resultados se ve dificultada por la falta de estudios longitudinales, de datos sobre tratamientos para la disfunción tiroidea, sobre factores de confusión o por la inclusión de casos de cáncer prevalentes y la posibilidad de una causalidad inversa, es decir, casos en los que la disfunción tiroidea puede ser consiguiente al cáncer o sus tratamientos. De los comentarios anteriores se deduce la plausibilidad biológica de la relación entre el hipotiroidismo y el cáncer, si bien con los matices de la disparidad de resultados hallados en la literatura. Del mismo modo, cabe interpretar la utilidad de los estudios que, como el presente, utilizan herramientas de big data para el análisis de una enorme cantidad de información que es difícil o imposible obtener con estudios tradicionales retrospectivos o de casos y controles.

Aunque los mecanismos que relacionan el hipotiroidismo con el cáncer no se conocen bien, se han sugerido algunas hipótesis que implican la participación de los receptores de hormonas tiroideas como inhibidores de la oncogénesis37, o los efectos de las hormonas tiroideas sobre el sistema inmune38. Es conocido que la TSH estimula el crecimiento y la diferenciación de las células foliculares tiroideas39. Por otra parte, el hipotiroidismo se asocia a situaciones clínicas como la obesidad, la diabetes40 y la enfermedad cardiovascular18 que, a su vez, se han relacionado con un incremento del riesgo de cáncer.

Uno de los hallazgos más sorprendentes del presente estudio es la mayor prevalencia de cáncer en los pacientes con hipotiroidismo y tratamiento sustitutivo. Esto podría deberse a una mayor frecuencia de hipotiroidismo franco y, por tanto, mayor carga de enfermedad en el grupo de sujetos con medicación sustitutiva que podrían representar el subgrupo de pacientes en los que la asociación de cáncer con la deficiencia hormonal tiroidea es más manifiesta y, por tanto, estadísticamente significativa. Otra potencial explicación vendría dada por un posible efecto proliferativo inducido por las hormonas tiroideas. En efecto, algunos estudios experimentales han mostrado que la tiroxina y la triyodotironina podrían ser antiapoptóticos y tener un efecto proliferativo en las líneas celulares de cáncer de tiroides, mama y próstata regulando la expresión génica41,42, provocando fosforilación a través de la vía MAPK43,44 y estimulando efectos similares a los estrógenos45. La herramienta informática utilizada en este estudio, no obstante, no permite contrastar estos potenciales mecanismos, pero nuestro hallazgo puede abrir puertas a futuras investigaciones.

La principal fortaleza de nuestro estudio viene dada por la extracción de datos de la vida real y el gran tamaño muestral, que nos ha permitido estudiar las frecuencias de las diferentes neoplasias sin perder potencia estadística. El uso de técnicas de big data y la tecnología EHRead desarrolladas por Savana nos ha permitido evaluar una ingente cantidad de información, así como leer, procesar y ordenar el texto libre de las HCE y convertirlo en datos estructurados. En los datos analizados se incluyeron todos los diagnósticos de más de medio millón de pacientes durante el periodo de estudio, de forma verificable y sin sesgo, por lo que pueden extraerse conclusiones derivadas de la práctica clínica real.

Las limitaciones principales son las inherentes al uso de herramientas de inteligencia artificial en grandes bases de datos, en las que no es posible el análisis individual pormenorizado de los sujetos estudiados. Por ello, no hemos podido diferenciar entre hipotiroidismo franco y subclínico. No podemos, por tanto, conocer el porcentaje de pacientes con hipotiroidismo subclínico, aunque podríamos especular, pero no demostrar, que es superior al de pacientes con hipotiroidismo franco, dado que hemos encontrado una mayor proporción de pacientes sin tratamiento sustitutivo. Tampoco fue posible valorar las diferentes etiologías del hipotiroidismo, ni evaluar la cronología del desarrollo de los diferentes tumores en referencia a la fecha del diagnóstico de hipotiroidismo. En consecuencia, solo podemos inferir una coincidencia diagnóstica, pero no especular sobre la relación temporal entre la disfunción tiroidea y el cáncer. Aunque la información se obtuvo de forma verificable y sin sesgo, no podemos descartar el sesgo generado por errores u omisiones de diagnósticos en las HCE.

La cohorte estudiada procede de los pacientes atendidos en nuestro hospital, por lo que puede no ser representativa de la población general. Además, las frecuencias de los distintos tumores pueden estar sobrevaloradas por el hecho de que el HUPHM es un hospital de tercer nivel que recibe pacientes de alta complejidad de fuera de su área de influencia. La doble asignación de sexo en algunos pacientes es otra limitación, aunque el estudio de este subgrupo no mostró diferencias significativas en la frecuencia de la mayoría de los tumores, por lo que es posible que su repercusión en los resultados finales sea mínima. Aunque la mayoría de las variables presentó un F score elevado, algunas de ellas mostraron un valor inferior a 0,75.

A pesar de sus limitaciones creemos que nuestro análisis puede considerarse un estudio piloto con interés clínico, dado que incluye un considerable número de pacientes con los problemas clínicos estudiados y que el hipotiroidismo es un trastorno hormonal de alta prevalencia en nuestro medio. Nuestros resultados podrían servir de base para estudios prospectivos que analicen de forma dirigida la incidencia de diferentes tipos de cáncer en pacientes hipotiroideos.

En conclusión, en la cohorte de pacientes hospitalarios estudiados mediante herramientas de inteligencia artificial hemos encontrado una asociación significativa entre los diagnósticos de hipotiroidismo y cáncer total, así como entre hipotiroidismo y diversas neoplasias estudiadas individualmente. Estas asociaciones se mantienen en pacientes clasificados por sexo, pero no en los diferentes grupos etarios, ya que en los pacientes de más de 60 años nuestros datos muestran una ausencia de relación entre hipotiroidismo y cáncer en general, y una disminución de la frecuencia de cáncer de próstata, pulmón, colorrectal y hepático. Dado que la fiabilidad de los resultados obtenidos con herramientas de big data está condicionada por la adecuada codificación de los diagnósticos y el adecuado juicio clínico registrado en las HCE, es deseable realizar estudios específicos para confirmar los resultados obtenidos.

Este artículo no ha recibido financiación de ninguna entidad pública ni privada.

María Benavent, Guillermo Argüello, Guillermo López y Alejandro Parraljo son empleados de Savana y declaran no tener ningún conflicto de intereses adicional. Juan J. Díez, Luis Cabrera, Pedro Iglesias y Javier Leal declaran no tener ningún conflicto de intereses en relación con este estudio.