El cáncer de tiroides es un tumor con una incidencia baja pero creciente en todo el mundo (10,2 casos por 100.000 habitantes/año), especialmente debido a la detección de carcinomas papilares de tiroides (CPT) de pequeño tamaño (menor de 2 cm)1,2. El CPT constituye más del 70% de las neoplasias malignas derivadas de células foliculares3.

Aunque el pronóstico del CPT es generalmente bueno, un subgrupo de estos pacientes presenta un pronóstico peor, con un 12% de fallecimientos, y una proporción mayor presenta morbilidad debida a recidiva tumoral4.

El riesgo de recidiva o fallecimiento se relaciona con varios parámetros, entre los que se encuentran principalmente edad, sexo, tamaño tumoral, metástasis, multifocalidad, invasión extratiroidea, capsular y vascular5. El reconocimiento y la evaluación de estos factores pronósticos, combinado con datos de factores moleculares que evalúen el riesgo de recidiva, podrían servir para estratificar a los pacientes y seleccionar modalidades de tratamiento específicas.

Los CPT con frecuencia presentan mutaciones en genes que codifican proteínas implicadas en la ruta de señalización MAPK (Mitogen-activated protein [MAP] kinases)6. BRAF es uno de los tres miembros de la conservada familia de serina treonina cinasas RAF (ARAF, BRAF y CRAF), que son efectores clave de la ruta canónica MAPK (RAF-MEK-ERK). Las mutaciones puntuales del gen braf son en su mayoría (alrededor del 90%) de un solo tipo, las que implican la transversión de la timina situada en la posición 1799 de la secuencia del gen a una adenina (T1799A), lo cual resulta en la sustitución del aminoácido valina, localizado en la posición 600 de la proteína, por un glutamato (V600E)7,8. La mutación BRAFT1799A constituye la principal alteración genética del CPT, con una frecuencia aproximada del 45%, aunque el porcentaje varía según las series entre el 20 y el 83%7.

Algunos estudios han descrito una asociación entre la mutación BRAFT1799A y características tumorales de más agresividad, como son una mayor edad al diagnóstico, sexo masculino, extensión extratiroidea, metástasis, estadio tumoral avanzado en el momento del diagnóstico, así como recidiva tumoral9,10. Se la ha descrito como un predictor independiente de recidiva tumoral, incluso en pacientes con estadio I-II9. También se ha asociado a la disminución de la capacidad de captación de I131 y fracaso del tratamiento de las recurrencias9,11. Aun así, no todos los estudios coinciden en aceptar que la mutación BRAFT1799A sea un marcador de más agresividad y peor pronóstico9,10,12.

El objetivo del presente estudio fue analizar la asociación de la presencia de la mutación BRAFT1799A en el tumor primario de pacientes con CPT con las características clinicopatológicas de riesgo alto relevantes para el pronóstico del CPT, así como con la recidiva tumoral y la persistencia de enfermedad.

Aunque en general los pacientes con CPT presentan un buen pronóstico, aproximadamente el 10-15% de los casos no son curados con el tratamiento inicial, que consiste en tiroidectomía total y ablación posquirúrgica de restos tiroideos con I131. Muchos desarrollan recidiva y algunos incluso mueren de esta enfermedad4.

Teniendo en cuenta que la incidencia de CPT se encuentra en aumento, sería de gran ayuda complementar los sistemas actuales de estratificación del riesgo con marcadores moleculares, como se ha indicado respecto a la mutación BRAFT1799A, en particular para la toma de decisiones quirúrgicas y de manejo clínico9.

Muchos autores han investigado la relación de la mutación BRAFT1799A con las características clinicopatológicas del CPT10. Aunque los resultados no son concluyentes, la mayoría de los estudios de varios orígenes étnicos y geográficos demuestran una asociación significativa de la mutación BRAFT1799A con una o más características clinicopatológicas de riesgo alto del CPT9,10,12, entre las que destacan la invasión extratiroidea, las metástasis ganglionares y los estadios clinicopatológicos III/IV por predecir de forma más fiable la progresión, la recidiva, la agresividad y, en último lugar, la mayor morbilidad y la mortalidad del CPT9. Muchos estudios han mostrado que la mutación BRAFT1799A se encuentra más frecuentemente asociada a estos 3 predictores de riesgo9,15–17, encontrando una OR de 2,50 para invasión extratiroidea, 1,83 para metástasis ganglionares y 2,14 para estadios avanzados (III/IV)9.

En el presente estudio, no se ha encontrado asociación de la presencia de la mutación BRAFT1799A en el tumor primario de los pacientes con CPT con ninguno de estos 3 factores pronósticos, aunque sí se ha constatado una asociación entre BRAFT1799A con mayor edad y tamaño tumoral, tal como han descrito otros autores10,17, considerándose factores de mal pronóstico en pacientes con CPT5.

Se ha indicado que las discrepancias en el valor pronóstico de BRAFT1799A entre los diferentes estudios podrían deberse a la inclusión de diferentes subtipos histológicos de cáncer de tiroides, en las cuales la mutación BRAFT1799A se encontraría con mayor frecuencia en CPT que muestran arquitectura papilar (CPT-clásico, CPT-células altas, CPT-Warthin, microCPT), especialmente elevada en la variante más agresiva del CPT, la de células altas (55-100%)18,19, y sería relativamente baja (7-25%) en la variante folicular8,11,16–18,20,21. Para comprobar que los resultados obtenidos no estaban influidos por el subtipo histológico, en este estudio el análisis de la relación entre la presencia de la mutación BRAFT1799A y las características clinicopatológicas más importantes (metástasis linfáticas y a distancia, extensión peritiroidea, multifocalidad, tamaño tumoral, recidiva, persistencia) se planteó estratificando por variante histológica, lo que no generó diferencias significativas en cuanto a la distribución de la presencia de la mutación BRAFT1799A en ninguna de las variables analizadas. Esto puede deberse a que estos pacientes presentaron prácticamente la misma prevalencia de la mutación BRAFT1799A en los subtipos clásico y folicular (que en conjunto constituyen el 60% de los pacientes del estudio).

También se ha indicado que la ausencia de asociación estadística en algunos estudios puede deberse a la selección de una muestra demasiado pequeña, o heterogénea en cuestiones de tratamiento, diagnóstico o insuficiente tiempo de seguimiento de los pacientes. En nuestra serie se han analizado 97 pacientes con CPT. Al recoger todos los pacientes disponibles en el período de estudio, se representan fielmente las características clínicas e histopatológicas de los pacientes diagnosticados de CPT en nuestro hospital. La frecuencia de distribución de hallazgos patológicos (tamaño tumoral, metástasis nodulares, estadio, multifocalidad, etc.) se encuentra en consonancia con otros estudios publicados3,22. De hecho, la edad media en el momento del diagnóstico, la relación varón/mujer, el tamaño tumoral medio, multifocalidad, prevalencia de metástasis ganglionares durante el seguimiento y la metástasis a distancia en el momento del diagnóstico o durante el seguimiento, la recidiva y la estadificación tumoral, se encuentran dentro de los límites registrados en las mayores series de CPT3,22,23. El número de muestras procesadas por tumor, el manejo clínico uniforme de los pacientes (tratados por el mismo equipo) y el prolongado seguimiento (mediana de seguimiento de 64 meses) son un argumento en contra de desviación asimétrica de la recogida de datos clinicopatológicos.

No encontramos asociación entre la mutación BRAFT1799A y la aparición de metástasis ganglionares en el momento del diagnóstico, descrita por muchos autores10,17, incluido un metaanálisis15. Esta falta de uniformidad probablemente refleja el hecho de que la disección de cuello puede ser variable en los diferentes pacientes y estudios.

Ya que las metástasis a distancia del CPT son infrecuentes, particularmente en pacientes adultos, pocos estudios han presentado suficiente número de casos para poder encontrar una asociación significativa10,16. En nuestro caso, con solamente 3 pacientes con metástasis a distancia en el momento del diagnóstico, y sólo uno positivo para la mutación BRAFT1799A, esta relación tampoco aparece (tabla 2).

En el presente estudio no se encontró asociación de la presencia de la mutación BRAFT1799A con características histológicas (invasión extratiroidea, multifocalidad, invasión capsular, invasión vascular, necrosis tumoral o actividad mitótica). Otros investigadores han encontrado asociación entre la invasión extratiroidea y la mutación BRAFT1799A10,11,15,17,19,20,24, aunque el análisis multivariante estratificado por subtipo histológico hizo perder la asociación para algunos18,24. Otros autores no encuentran ninguna asociación10,16,25,26. La asociación de la mutación BRAFT1799A con multifocalidad del tumor e invasión vascular se ha descrito en pocos estudios17,18,25.

No pudimos obtener información acerca de multifocalidad, invasión vascular y capsular, necrosis tumoral y actividad mitótica en todos nuestros pacientes, ya que estos datos no se encontraban disponibles. Debido a este hecho, no se puede descartar la posibilidad de haber perdido significación estadística en las asociaciones de la mutación BRAFT1799A con esos parámetros.

Aunque la mayoría de los estudios discutidos anteriormente apoyan la existencia de una asociación entre la mutación BRAFT1799A y los factores clinicopatológicos clásicos de riesgo alto, algunos estudios no han conseguido obtener una asociación significativa10. De nuevo, no hay una explicación definitiva para esta inconsistencia de resultados, aunque algunos de los factores que pueden haber contribuido son el relativamente pequeño número de casos en algunos estudios «negativos» (en algunos de los cuales se observa una tendencia de la asociación sin alcanzar relevancia estadística), así como variaciones en la extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico inicial (por ejemplo, un CPT en un estadio temprano con pequeño tamaño tumoral tiene menos probabilidad de estar asociado a características patológicas agresivas), en el nivel de detalle de la descripción patológica y en los criterios diagnósticos, particularmente para definir los diversos subtipos de CPT, usados por diferentes patólogos9.

El valor predictivo de la mutación BRAFT1799A para recidiva de CPT se ha investigado en pacientes de diversos orígenes étnicos y geográficos de todo el mundo10, y muestra una clara asociación en algunos de ellos16,19–21,24-26, con una OR para persistencia y recidiva de CPT que oscila entre 1,91 y 5,4027. Para poder observar la recidiva de tumores con velocidad de crecimiento lenta, es fundamental el tiempo de seguimiento. En este estudio, los 97 pacientes contaban con un mínimo de 15 meses de seguimiento, y la mediana de seguimiento (64,1 meses) es relativamente larga, encontrándose entre los cuatro estudios con un período de seguimiento más largo de la bibliografía16,25,26,28. La aparición de recidiva tumoral en nuestros pacientes no se encontró estadísticamente asociada con la presencia de la mutación BRAFT1799A en el tumor primario. De hecho, se produjo una tendencia a presentar menos recidiva en los pacientes BRAFT1799A positivos (9/45; 20,0%) que en los negativos (13/52; 25,0%) (tabla 3). La estratificación por subtipo histológico no generó ninguna diferencia significativa en cuanto a la distribución de la presencia de la mutación BRAFT1799A en pacientes con o sin recidiva.

La presencia de la mutación BRAFT1799A en el tumor primario de estos pacientes tampoco se encontró asociada a la necesidad de nuevos tratamientos ablativos con I131 o de otras intervenciones quirúrgicas debidas a la aparición de metástasis (tabla 3).

En resumen, atendiendo a los hallazgos obtenidos en nuestra investigación, la presencia de la mutación BRAFT1799A no constituye un factor predictivo de recidiva de CPT.

En cuanto al valor pronóstico de la mutación BRAFT1799A para persistencia de la enfermedad, hay pocos estudios con un tiempo de seguimiento relativamente largo que hayan analizado la activación del oncogén braf y el desenlace de los pacientes de CPT: 6 años16,28, 7,3 años26, 11,7 años21 y 15 años25, con resultados discrepantes, encontrando asociación en 3 de ellos16,25,26. En la serie de Elisei et al25, con un seguimiento medio de 15 años, el más largo hasta el momento, la mutación BRAFT1799A actúa como un factor independiente de mal pronóstico para persistencia de CPT y menor supervivencia. En el presente estudio, con una mediana de seguimiento de 5,3 años, no se ha observado una relación entre la mutación BRAFT1799A y el desenlace del paciente. Ninguno de los pacientes falleció a causa del CPT. El 14,5% de los 76 pacientes que seguimos más de 27 meses (11/76) mostraba enfermedad tiroidea al final del período de estudio (tabla 3). Aunque este porcentaje es equiparable al descrito en el estudio de Elisei et al25, donde la persistencia de enfermedad es mucho mayor en pacientes braf positivos (braf positivo del 21,1% frente a braf negativo del 7,8%)25, en nuestros pacientes la distribución de la mutación BRAFT1799A en el grupo de enfermos se encuentra más equilibrada (braf positivo del 17,6% frente a braf negativo del 11,9%). En nuestro studio, se consideraron libres de enfermedad los pacientes sometidos a tiroidectomía total o casi total y ablación tiroidea de los restos remanentes, cuando no mostraban evidencia clínica ni iconográfica del tumor (detectable principalmente en ecografía del cuello o RCT corporal total durante el seguimiento), y los niveles de Tg eran indetectables en supresión y estimulación de TSH sin niveles de anticuerpos anti-Tg que interfirieran en su valoración. Así, 8 de los pacientes considerados en remisión presentaban concentraciones positivas de anticuerpos anti-Tg asociados a ecografías negativas, por lo que finalmente se consideraron libres de enfermedad. Como limitación de este estudio, la definición de ausencia de enfermedad se encuentra ligada a la propia sensibilidad de las técnicas bioquímicas y de imagen establecidas para el manejo del paciente con cáncer diferenciado de tiroides. Otra limitación del estudio, inherente a su propio diseño, donde los pacientes se han incluido secuencialmente en la cohorte, es que no se detectara persistencia o recidiva en los pacientes de menor tiempo de seguimiento, porque ésta puede aparecer después del período de estudio.

La terapia ablativa de tejido remanente con I131 se recomienda en pacientes con metástasis a distancia, extensión extratiroidea, o tamaño mayor de 4cm, así como en pacientes seleccionados con tumores de menor tamaño que presenten características de mayor riesgo29. Su uso está establecido por facilitar la detección temprana de recurrencia, facilitar la estadificación inicial, al identificar enfermedad previamente no diagnosticada, y por poder ser considerada una terapia adyuvante tras la cirugía en pacientes con riesgo de recurrencia o mortalidad. Sin embargo, el cáncer de tiroides puede perder la avidez por I131, una causa principal del fracaso del tratamiento con I131 y de la morbilidad y mortalidad asociadas30. La asociación entre la presencia de la mutación BRAFT1799A en el tumor primario y la pérdida de avidez por I131 en el tumor recurrente se ha descrito en varios estudios8,11, en los que se refieren tratamientos más agresivos para la recidiva de CPT, mayor persistencia de enfermedad y fracaso del tratamiento para la recidiva tumoral en los pacientes con tumores primarios positivos para la mutación BRAFT1799A.

En el presente estudio, no se encontró asociación entre el estado de BRAFT1799A y la recidiva tumoral, ni tampoco con la necesidad de nuevos tratamientos ablativos con I131 o de dosis mayores de I131. El porcentaje de pacientes positivos para la mutación BRAFT1799A que necesitó más de una dosis de tratamiento con I131 fue inferior a la de los negativos (el 15,6 frente al 21,2%; tabla 4), aunque esta diferencia no resultó estadísticamente significativa. Tampoco se encontraron diferencias en las dosis iniciales o totales de I131 recibidas por los pacientes incluidos en el estudio, en función de la presencia de la mutación BRAFT1799A en el tumor primario.

Al igual que en la serie de Riesco-Eizaguirre et al11, en la que el 66,7% (6/9) de los pacientes positivos para BRAFT1799A presentaba rastreos negativos en el momento de la recidiva, el 75% de nuestros pacientes BRAFT1799A positivos (3/4; tabla 6) presentaba un rastreo corporal total negativo, aunque esta tendencia no alcanzó significación estadística, presumiblemente debido al pequeño número de casos.

Ya que en este estudio se ha analizado la presencia de la mutación BRAFT1799A solamente en el tumor primario, no podemos conocer si los pacientes con rastreos positivos o negativos correspondían a metástasis positivas o negativas para el estado de la mutación BRAFT1799A. Habría sido interesante estudiar el estado de la mutación BRAFT1799A en el tejido de las metástasis que no captaron I131 en el rastreo corporal total, de haberse procedido a su exéresis.

Los autores del estudio declaran no tener conflicto de interés.